微波消融治療肺癌的療效及安全性△

李帥，韓哲洙，金秀穎，樸正日，張松男#

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院1腫瘤科，2放射腫瘤科，吉林 延邊 1330000

據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率和病死率均居全部惡性腫瘤前列，無論是男性還是女性，肺癌均是第二大常見的腫瘤[1]。肺部具有獨(dú)特的血液供應(yīng)特點(diǎn)，因此轉(zhuǎn)移灶在肺部出現(xiàn)的可能性高于身體其他任何部位，各種組織的腫瘤都有可能轉(zhuǎn)移到肺部，甚至轉(zhuǎn)移灶早于原發(fā)灶被發(fā)現(xiàn)[2]，在肺轉(zhuǎn)移癌中約75%為直腸癌、腎癌和乳腺癌[3]。對于早期肺癌，手術(shù)仍是首選的一線治療方案，但因身體狀況差或腫瘤分期晚等原因，80%以上的患者無法進(jìn)行手術(shù)治療，而非手術(shù)治療如放化療、生物治療、介入治療等則成為了這部分患者的主要治療方法[4-6]。對于肺轉(zhuǎn)移癌患者，主要以治療原發(fā)病和改善癥狀為主。近年來，微創(chuàng)介入治療特別是微波消融（microwave ablation，MWA）越來越受歡迎，與射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）相比，MWA 具有消融時(shí)間短、消融區(qū)域大、熱沉效應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，還具有調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的功能，為非手術(shù)治療肺癌提供了新的方案。MWA 在肝臟腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用，但較少有研究系統(tǒng)闡述MWA 治療肺部腫瘤的療效、并發(fā)癥及其危險(xiǎn)因素。本研究探討MWA 治療肺癌的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年3 月至2021 年7 月于延邊大學(xué)附屬醫(yī)院接受CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA 治療的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)或病理檢查確診為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肺癌；②不能或不愿意接受手術(shù)治療；③單發(fā)病灶最大直徑≤5 cm，雙側(cè)多發(fā)病灶≤3 個(gè)；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肺纖維化或肺動脈高壓；②合并凝血功能障礙（凝血酶原時(shí)間﹥18 s 或凝血酶原活動度﹤40%），血小板計(jì)數(shù)﹤50×109/L；③合并嚴(yán)重心、肺等器官功能障礙；④生存期﹤6 個(gè)月；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≥3 分；⑥失訪。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入38 例患者，其中，男性20 例，女性18 例；年齡38～83 歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 儀器及治療方法

儀器：Aquilion ONE 16 排螺旋CT 購自日本TOSHIBA 公司，MTC-3C 微波消融治療儀購自南京維京九洲醫(yī)療器械研發(fā)中心，MWA 工作頻率為（2450±50）MHz，輸出功率為5～120 W，配有內(nèi)循環(huán)水冷系統(tǒng)。

MWA 治療：術(shù)前6 h 禁食禁水，完善血液學(xué)檢查（血常規(guī)、生化、肝腎功能、凝血功能）和影像學(xué)檢查（胸部CT 平掃及增強(qiáng)掃描），留置靜脈輸液針，手術(shù)全程在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果選擇穿刺體位，重新進(jìn)行術(shù)前CT 平掃，進(jìn)一步明確病灶大小、部位、穿刺路徑及穿刺點(diǎn)，并做好體表標(biāo)記。應(yīng)用2%利多卡因由體表依次逐層進(jìn)行局部浸潤麻醉后，進(jìn)行MWA。本研究中的患者均使用1 根消融針，微波頻率為（2450±50）MHz，功率為30～70 W，時(shí)間為4～18 min。沿麻醉路徑逐層穿入消融針，盡量減少消融針在胸膜層的停留時(shí)間。再次進(jìn)行CT 掃描，確定針尖與消融腫瘤的位置關(guān)系，并根據(jù)腫瘤大小、鄰近組織、消融針的消融半徑等調(diào)整穿刺深度。對于病灶直徑≤3 cm 的腫瘤，采用單針單點(diǎn)消融；對于病灶直徑﹥3 cm 或形態(tài)不規(guī)則的腫瘤，可調(diào)整穿刺路徑進(jìn)行單針多點(diǎn)消融。要求消融范圍至少覆蓋腫瘤周圍5～10 mm，病灶消融結(jié)束后帶功率拔出消融針，防止針道出血和種植轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨即進(jìn)行CT 掃描，觀察有無出血、氣胸等并發(fā)癥。

1.3 術(shù)后隨訪

術(shù)后患者返回病房，給予心電監(jiān)護(hù)、吸氧及相關(guān)藥物治療。囑患者避免劇烈咳嗽，部分患者加用止咳、止痛、抗感染藥物。術(shù)后24～48 h 復(fù)查胸部平掃CT，觀察消融范圍和并發(fā)癥發(fā)生情況。術(shù)后第1、3、6 個(gè)月復(fù)查胸部CT，以后每隔6 個(gè)月復(fù)查1 次。將術(shù)后第1 個(gè)月首次復(fù)查的CT 結(jié)果作為判斷療效的依據(jù)。末次隨訪時(shí)間為2022 年12 月，隨訪10～52 個(gè)月，中位隨訪22 個(gè)月。

1.4 療效評價(jià)

根據(jù)文獻(xiàn)[7]評價(jià)療效，包括完全消融、不完全消融、局部進(jìn)展、無進(jìn)展生存和技術(shù)有效。完全消融（出現(xiàn)以下任何1項(xiàng)）：靶病灶縮小或消失；靶病灶為無強(qiáng)化空洞；瘤體及瘤周無腫瘤強(qiáng)化區(qū)；靶病灶瘢痕化或無實(shí)性強(qiáng)化結(jié)節(jié)。不完全消融（出現(xiàn)以下任何1 項(xiàng)）：瘤體增大﹤10 mm；靶病灶空洞形成不完全，病灶內(nèi)可見直徑﹤10 mm 強(qiáng)化區(qū)；靶病灶大小無變化但瘤周或瘤體出現(xiàn)強(qiáng)化區(qū)﹤10 mm；靶病灶內(nèi)實(shí)性強(qiáng)化結(jié)節(jié)，但大小不變或增大﹤10 mm。局部進(jìn)展：靶病灶完全消融后瘤周可見新發(fā)強(qiáng)化區(qū)≥10 mm；肺內(nèi)新發(fā)病灶。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）：首次消融后第1 天至發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展的時(shí)間。技術(shù)有效：MWA 后第6 個(gè)月復(fù)查，靶病灶無進(jìn)展。局部控制率=（完全消融+不完全消融）例數(shù)/（完全消融+不完全消融+局部進(jìn)展）例數(shù)×100%。

根據(jù)美國介入放射學(xué)會（Society of Interventional Radiology，SIR）制定的標(biāo)準(zhǔn)[7-8]評估并發(fā)癥。①副反應(yīng)：疼痛；消融后綜合征（低熱、乏力、全身不適、惡心、嘔吐等為主要癥狀）；無癥狀胸腔積液；無后果的鄰近結(jié)構(gòu)損傷。②輕微并發(fā)癥：無不良結(jié)果，不需要治療；無不良結(jié)果，僅需要對癥治療或過夜觀察。③嚴(yán)重并發(fā)癥：需要住院治療或住院時(shí)間延長≤48 h；需要住院進(jìn)行進(jìn)一步治療，提升護(hù)理級別；延長住院時(shí)間﹥48 h；導(dǎo)致永久不良后遺癥；死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線；采用二元Logistic 回歸模型分析并發(fā)癥發(fā)生的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究38 例患者中，男性20 例（52.6%），女性18 例（47.4%）；平均年齡（66.6±9.73）歲，﹥60 歲30例（78.9%），≤60 歲8 例（21.1%）。原發(fā)性肺癌26例（68.4%），其中腺癌21 例，鱗狀細(xì)胞癌5 例；轉(zhuǎn)移性肺癌12 例（31.6%），其中原發(fā)灶為結(jié)直腸癌8例，膽管癌2 例，乳腺癌1 例，子宮內(nèi)膜癌1 例。共有40 個(gè)靶病灶，靶病灶平均直徑（2.21±1.06）cm，≤3 cm 28 個(gè)（70%），最大直徑為4.4 cm，絕大多數(shù)病灶為圓形或橢圓形，形態(tài)不規(guī)則2 個(gè)。靶病灶和胸膜距離的中位數(shù)為6.8 cm。腫瘤位于左肺上葉12例，左肺下葉7 例，右肺上葉12 例，右肺中葉3 例，右肺下葉6 例。消融時(shí)間為90～1620 s，中位消融時(shí)間為510 s；消融功率為15.00～56.75 W，中位消融功率為37.45 W；消融能量為0.27～60.60 MJ，中位消融能量為19.89 MJ。2 例患者進(jìn)行2 個(gè)病灶的消融，其余患者均為單病灶消融，所有患者隨訪時(shí)間均超過10 個(gè)月。

2.2 MVA 治療療效

術(shù)后首次影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，38 例患者的40 個(gè)靶病灶中，39 個(gè)病灶完全消融，完全消融率為97.5%；1 例病灶在術(shù)后1 個(gè)月評估中發(fā)現(xiàn)殘留，再次接受MVA 后達(dá)到完全消融。隨訪第6 個(gè)月時(shí)，7例（18.4%）患者靶病灶進(jìn)展，技術(shù)有效率為81.6%。至隨訪結(jié)束，13 例（34.2%）患者靶病灶局部進(jìn)展，其中原發(fā)性肺癌8 例，繼發(fā)性肺癌5 例。術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、1 年，患者的局部控制率分別為94.7%（36/38）、81.6%（31/38）、78.9%（30/38）、73.7%（28/38）。其中1 例乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者，術(shù)前行增強(qiáng)CT 掃描示：左肺上葉尖后段見結(jié)節(jié)影，大小約1.8 cm，可見分葉，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化；術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查CT 示：病灶明顯縮小，完全消融呈瘢痕化（圖1）。至隨訪結(jié)束，該患者肺部病灶未見復(fù)發(fā)。

圖1 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者治療前后CT檢查圖片

2.3 無進(jìn)展生存情況

原發(fā)性肺癌患者的PFS 為1～52 個(gè)月，平均PFS為（37.54±4.24）個(gè)月，未達(dá)到中位PFS。轉(zhuǎn)移性肺癌患者的PFS 為4～52 個(gè)月，平均PFS 為（34.83±6.10）個(gè)月，中位PFS 為47 個(gè)月。（圖2）

圖2 原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺癌患者的PFS曲線

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素分析

38 例患者中，胸腔積液、氣胸、疼痛發(fā)生率均為23.7%，發(fā)熱發(fā)生率為15.8%，肺出血發(fā)生率為10.5%，均表現(xiàn)為咯血，肺炎發(fā)生率為13.2%（表1）。對各并發(fā)癥發(fā)生的影響因素分別進(jìn)行二元Logistic回歸分析，多因素分析結(jié)果顯示，靶病灶大小是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生氣胸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.017）；靶病灶和胸膜的距離是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生胸腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.048），是發(fā)生疼痛的獨(dú)立保護(hù)因素（P=0.031）；消融能量是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.034）。（表2）

表1 38 例肺癌患者的并發(fā)癥發(fā)生情況

表2 肺癌患者M(jìn)WA 治療后并發(fā)癥發(fā)生影響因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

肺癌是中國及全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，常規(guī)手術(shù)治療常因患者年齡、心肺功能、腫瘤分期等因素?zé)o法進(jìn)行，因此臨床上常采取局部熱消融、放療等方法進(jìn)行治療[4,9]。MWA 利用腫瘤中水分子、蛋白質(zhì)等極性分子和鈉、鉀等帶電粒子的高速轉(zhuǎn)動，產(chǎn)生每秒20～50 億次的震動，相互摩擦產(chǎn)生高達(dá)70～160 ℃的高溫，使腫瘤發(fā)生凝固性壞死，同時(shí)壞死的腫瘤組織能夠釋放腫瘤特異性抗原，激活機(jī)體產(chǎn)生特異性T 細(xì)胞免疫反應(yīng)[8,10]。MWA 不僅能夠消滅腫瘤細(xì)胞，還能夠改變腫瘤微環(huán)境，因此廣泛應(yīng)用于肝癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的治療。有研究表明，對于原發(fā)性肺癌和繼發(fā)性肺癌的局部治療，MWA 可以達(dá)到與外科手術(shù)相似的結(jié)果[11-12]。

在一項(xiàng)長達(dá)10 年的回顧性研究中，接受MWA治療的肺癌患者的平均PFS 為（19.1±16.2）個(gè)月，1、2 年無進(jìn)展生存率分別為44.5%和32.9%[13]。本研究中，原發(fā)性肺癌患者的平均PFS 為（37.54±4.24）個(gè)月，1 年無進(jìn)展生存率為80.77%，高于上述研究報(bào)道的結(jié)果，可能與本研究中患者完全消融率高、平均年齡小、基礎(chǔ)疾病少有關(guān)。Wei 等[14]報(bào)道了接受MWA 治療的79 例寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者，91.1%的患者取得技術(shù)成功，中位PFS 為14.0 個(gè)月（95%CI：10.3～17.8 個(gè)月）。在另一項(xiàng)回顧性研究中，32 例肺轉(zhuǎn)移癌患者的48 個(gè)病灶接受MWA 治療，完全消融率為87.5%，患者的中位PFS 為26 個(gè)月，1、2 年無進(jìn)展生存率分別為79.5%和63.8%[15]。與既往報(bào)道相比，本研究中轉(zhuǎn)移性肺癌患者的平均PFS 和中位PFS 均較長，可能與本研究中患者完全消融率高、大多數(shù)靶病灶﹤3 cm 等復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素少有關(guān)。

MWA 是一種相對安全的腫瘤局部治療方法，本研究中未發(fā)生與消融相關(guān)的死亡及嚴(yán)重并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，與MWA 相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為40%～60%，最常見的MWA 相關(guān)并發(fā)癥是氣胸，發(fā)生率為8.5%～63.0%，絕大多數(shù)無需額外處理，可自行吸收，約10%的患者因氣胸較大需要行胸腔閉式引流[15-18]。本研究中，靶病灶大小是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生氣胸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05），這是因?yàn)榘胁≡钤酱螅诜秶簿驮酱?，造成的肺損傷越大，氣胸發(fā)生率就越高。也有研究認(rèn)為，多個(gè)消融針是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生氣胸的危險(xiǎn)因素[18]，本研究所有患者均使用單針消融，避免了因多針消融造成的氣胸。有研究報(bào)道，在消融大氣道、大血管旁的病灶時(shí)，更容易引起出血、氣胸等并發(fā)癥[6]。MWA治療后疼痛發(fā)生率為2.0%～27.6%，一般來說多為輕度和中度疼痛，對鎮(zhèn)痛藥物的反應(yīng)良好[19]。本研究中，靶病灶和胸膜的距離、消融能量分別是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生疼痛的獨(dú)立保護(hù)因素和獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05），這是因?yàn)樾啬ず托乇谟兄S富的感覺神經(jīng)，對疼痛較為敏感，消融能量越大，對神經(jīng)產(chǎn)生的熱刺激越大，疼痛也就越明顯。有研究報(bào)道，在距胸膜1.5 cm 或更近距離的腫瘤MWA 期間疼痛更為顯著，人工誘導(dǎo)氣胸可預(yù)防氣胸和胸壁損傷，人工氣胸是在腫瘤與胸膜之間填充氣體，這樣既可以減輕對周圍正常肺組織的破壞，也可以減輕對胸壁的熱灼傷，從而達(dá)到預(yù)防氣胸和胸壁損傷的目的[20]。在本研究中，MWA 治療后肺出血的發(fā)生率為10.5%，這與消融損傷肺內(nèi)及肋間血管有關(guān)，因此消融時(shí)選擇的路徑應(yīng)避免靠近較大血管。MWA 治療后無癥狀胸腔積液的發(fā)生率為2.9%～21.7%，通常無需治療，本研究中靶病灶和胸膜的距離是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生胸腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.05）。Xu 等[21]研究認(rèn)為，消融最大功率、穿刺次數(shù)、針頭和胸膜的距離均是肺癌患者M(jìn)WA 治療后發(fā)生胸腔積液的影響因素。當(dāng)腫瘤和胸膜的距離﹤7 mm 時(shí)，更有可能發(fā)生與胸膜相關(guān)的重大并發(fā)癥[22]。本研究中均使用單針消融，避免了因多針消融造成的氣胸、出血、針道種植轉(zhuǎn)移、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。但單針消融大病灶、不規(guī)則病灶時(shí)，需要多點(diǎn)消融，容易造成氣胸、出血等并發(fā)癥。

綜上所述，MWA 治療肺癌具有較高的安全性和較好的療效，為肺癌患者的局部治療提供了一種可行性。靶病灶大小、靶病灶和胸膜的距離、消融能量均是肺癌患者M(jìn)WA 治療后并發(fā)癥發(fā)生的影響因素。術(shù)前嚴(yán)格評估靶病灶大小、靶病灶和胸膜的距離，選擇合適的穿刺路徑和消融能量是減少術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)鍵。