基于列線圖模型預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與臨床特征及預(yù)后的關(guān)系△

謝雅，閆文鋒，夏曉博

河南省人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科，鄭州 4500000

近年來(lái)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，但預(yù)后仍未明顯改善，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移成為影響患者術(shù)后長(zhǎng)期生存的重要因素[1]。國(guó)內(nèi)外研究表明，腫瘤臨床分期以及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者重要的預(yù)后評(píng)估因素，一般以轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的解剖學(xué)定位和數(shù)量為標(biāo)準(zhǔn)判定N 分期[2]。乳腺癌、胃癌和肺癌等多種腫瘤TNM 分期中淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)已被用來(lái)判定N 分期并且顯示與預(yù)后有重要關(guān)系[3-4]。然而，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目受到手術(shù)切除和病理診斷等多種因素的影響，如果清掃的淋巴結(jié)數(shù)目不足，就不能準(zhǔn)確地進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的計(jì)算和腫瘤分期的判定，直接影響對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估[5]。目前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（metastatic lymph node ratio，LNR）在預(yù)測(cè)多種實(shí)體瘤預(yù)后中的作用已得到證實(shí)[6]，但與結(jié)直腸癌患者預(yù)后關(guān)系的研究甚少。因此，本研究基于列線圖模型預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌LNR 與臨床特征和預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010 年1 月至2015 年1 月河南省人民醫(yī)院胃腸外科收治的260 例結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次接受系統(tǒng)性結(jié)直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理確診為結(jié)直腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前接受過(guò)靶向治療、新輔助放療等；既往有惡性腫瘤病史或多原發(fā)腫瘤。260 例結(jié)直腸癌患者中，男性147 例，女性113例；平均年齡（60.96±12.77）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 LNR 計(jì)算及列線圖預(yù)測(cè)模型的建立

根據(jù)患者術(shù)后組織病理學(xué)資料，并依據(jù)淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)/總淋巴結(jié)個(gè)數(shù)計(jì)算LNR。收集患者年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、TNM 分期、浸潤(rùn)程度（pT 分期）、淋巴結(jié)分期（pN 分期）及輔助化療情況等臨床資料?；诙嘁蛩谻ox 回歸分析結(jié)果，采用R 軟件構(gòu)建列線圖模型進(jìn)行可視化分析，直接計(jì)算個(gè)體的預(yù)后評(píng)分和生存概率。通過(guò)一致性指數(shù)（Harrell’s concordance index，C-index）以及對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)曲線中列線圖預(yù)測(cè)的生存概率與Kaplan-Meier估計(jì)的實(shí)際生存概率的一致程度評(píng)估和量化列線圖預(yù)測(cè)生存結(jié)局的準(zhǔn)確性。同時(shí)采用Bootstrap 自抽樣法進(jìn)行1000 次有放回的抽樣，對(duì)列線圖的C-index進(jìn)行校正以評(píng)估和驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)能力的穩(wěn)定性。

1.3 預(yù)后隨訪

本研究的主要終點(diǎn)事件：①無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）定義為手術(shù)之日至第一次出現(xiàn)局部/區(qū)域復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間或隨訪截止時(shí)間；②總生存期（overall survival，OS）定義為手術(shù)之日至出現(xiàn)任何原因引起死亡的時(shí)間或隨訪截止時(shí)間。隨訪由專門的隨訪小組通過(guò)電話、信函及門診的方式完成，了解患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡時(shí)間，截至2021年1月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件及R 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計(jì)算LNR 的最佳截?cái)嘀?，并進(jìn)行分組；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；影響因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型；基于Cox 回歸分析結(jié)果，采用R 軟件構(gòu)建列線圖模型并行一致性C-index 驗(yàn)證；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROC 曲線計(jì)算最佳截?cái)嘀导胺纸M

ROC 曲線顯示，以5 年OS 為終點(diǎn)確定LNR 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的最佳截?cái)嘀禐?.12，曲線下面積為0.730（95%CI：0.666～0.793），具有較高的診斷價(jià)值（圖1）。根據(jù)最佳截?cái)嘀祵?60 例結(jié)直腸癌患者分為L(zhǎng)NR 低值組（n=172，LNR﹤0.12）及LNR高值組（n=88，LNR≥0.12）。

圖1 LNR預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者OS的ROC曲線

2.2 LNR 低值組與LNR 高值組結(jié)直腸癌患者臨床特征的比較

LNR低值組與LNR高值組結(jié)直腸癌患者TNM分期、分化程度、pT分期、pN分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；LNR 低值組與LNR 高值組結(jié)直腸癌患者性別、年齡、腫瘤位置及輔助化療情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 LNR低值組與LNR高值組結(jié)直腸癌患者臨床特征的比較

2.3 預(yù)后分析

隨訪時(shí)間10～82 個(gè)月，中位58 個(gè)月，失訪21 例（包括非腫瘤相關(guān)死亡病例）。LNR 高值組患者中位DFS 和中位OS 均明顯短于LNR 低值組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.17、9.29，P﹤0.01）。（圖2、圖3）

圖2 LNR低值組（n=172）與LNR高值組（n=88）結(jié)直腸癌患者的DFS曲線

圖3 LNR低值組（n=172）與LNR高值組（n=88）結(jié)直腸癌患者的OS曲線

2.4 結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響因素的Cox 單因素及多因素分析

Cox 回歸分析結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期和LNR 高值均為結(jié)直腸癌患者DFS、OS 的危險(xiǎn)因素（P﹤0.01）。（表2、表3）

表2 結(jié)直腸癌患者DFS 影響因素的Cox 單因素及多因素分析

表3 結(jié)直腸癌患者OS 影響因素的Cox 單因素及多因素分析

2.5 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的列線圖模型分析

基于Cox 模型分析結(jié)果，應(yīng)用R 軟件構(gòu)建得到預(yù)測(cè)預(yù)后的列線圖模型。隨著TNM 分期與LNR增加，列線圖模型相應(yīng)評(píng)分增高，相對(duì)應(yīng)的3 年及5年復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)上升。通過(guò)衡量C-index 以及對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)曲線中列線圖預(yù)測(cè)的生存時(shí)間與實(shí)際生存時(shí)間的擬合程度，DFS 列線圖模型的預(yù)測(cè)能力C-index 為0.689（95%CI：0.642～0.736），OS 列線圖模型的預(yù)測(cè)能力C-index 為0.666（95%CI：0.607～0.725），表明該預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果較好。

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤重要的轉(zhuǎn)移途徑，且轉(zhuǎn)移數(shù)目及位置與生存預(yù)后最為密切，準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期是選擇輔助治療方案、判斷患者預(yù)后的重要依據(jù)。目前結(jié)直腸癌TNM 分期已經(jīng)不能滿足對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估，尤其N 分期，僅考慮淋巴結(jié)的解剖位置和組別，而沒考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（metastatic lymph node，MLN）個(gè)數(shù)，出現(xiàn)雖然N 分期相同，但是預(yù)后差異很大的情況[7]。Zhang 等[8]基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology,and End Result，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)分析了218 314 例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)MLN 個(gè)數(shù)是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，MLN 個(gè)數(shù)越多，預(yù)后越差。同時(shí)，該研究還闡明了當(dāng)區(qū)域淋巴結(jié)病理標(biāo)本中陰性淋巴結(jié)檢出數(shù)越多，則患者預(yù)后越好。因此，探討LNR 對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值具有重要意義。

文獻(xiàn)報(bào)道，在肝癌、膽囊癌、乳腺癌等多種腫瘤中，LNR 的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值較高[9-10]。本研究通過(guò)Kaplan-Meier 曲線及Cox 回歸模型分析出LNR 為結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，LNR 高值患者的預(yù)后差于LNR 低值患者。一項(xiàng)基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的研究分析了1998—2013 年17 632 例Ⅲ期直腸癌患者LNR 與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)LNR 對(duì)5 年OS及腫瘤特異性生存期具有預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。Zhang 等[12]納入33 項(xiàng)此類研究75 838 例結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，LNR 對(duì)OS（HR=1.91，95%CI：1.71～2.14，P=0.0000）及DFS（HR=2.75，95%CI：2.14～3.53，P=0.0000）均具有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究基于Cox 回歸模型亦發(fā)現(xiàn)LNR 高值為結(jié)直腸癌患者DFS、OS 的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果一致。研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者LNR 越高，預(yù)后越差。因此，進(jìn)一步采用列線圖預(yù)測(cè)模型整合多個(gè)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行量化分析，進(jìn)而計(jì)算生存概率，結(jié)果顯示，隨著TNM 分期與LNR 增加，列線圖模型相應(yīng)評(píng)分增高，相對(duì)應(yīng)的3 年及5 年復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)上升。通過(guò)衡量C-index 以及對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)曲線中列線圖預(yù)測(cè)的生存時(shí)間與實(shí)際生存時(shí)間的擬合程度，DFS 列線圖模型的預(yù)測(cè)能力C-index 為0.689（95%CI：0.642～0.736），OS列線圖模型的預(yù)測(cè)能力C-index 為0.666（95%CI：0.607～0.725），表明該預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果較好。臨床醫(yī)師借助列線圖模型可清晰地計(jì)算患者的生存概率并統(tǒng)計(jì)結(jié)果解釋給患者，從而提高患者治療依從性，改善患者預(yù)后。

目前，關(guān)于LNR 的分組界值尚未達(dá)成共識(shí)。Jakob 等[13]分析166 例結(jié)直腸癌患者的臨床資料及預(yù)后信息，得出LNR 分組界值為0.125，且為預(yù)后的獨(dú)立影響因素。同樣，Huang 等[11]基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)選取17 632 例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，采用5 年OS 最大變異為目標(biāo)，分析出LNR 截?cái)嘀禐?.25，亦是預(yù)后預(yù)測(cè)因素，尤其是對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌患者。本研究參照既往發(fā)表的多篇研究，采用ROC 曲線分析最佳截?cái)嘀禐?.12，該界值就目前的研究進(jìn)展來(lái)看有意義，但是否能應(yīng)用于不同中心、不同條件的其他病例，還有待更大樣本的研究來(lái)證實(shí)。國(guó)內(nèi)有研究以中位數(shù)或平均值作為分界值，以淋巴結(jié)清掃總數(shù)及陽(yáng)性總數(shù)計(jì)算LNR，分析出其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。相比而言，根據(jù)最佳截?cái)嘀荡_定分界值，可兼顧靈敏度和特異度。

綜上所述，相對(duì)于pN 分期，LNR 能更好地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的DFS 和OS。如何將LNR 作為重要的參考指標(biāo)納入手術(shù)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以更好地指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后評(píng)估，降低復(fù)發(fā)率，提高生存率，是目前廣大臨床工作者迫切需要解決的問題。