轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變心肌病及其合并癥的藥物治療進展Δ

李昀紓，羅素新，黃畢 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400042）

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變心肌?。╰ransthyretin cardiac amyloidosis myocardiopathy，ATTR-CM）是由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）四聚體解離成單體，錯誤折疊為淀粉樣物質(zhì)后沉積于心肌間質(zhì)，最終導(dǎo)致心室肥厚和心力衰竭（下文簡稱“心衰”）的一種罕見心臟病。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）有2種亞型，一種是遺傳突變型（variant ATTR，ATTRv），由TTR基因突變引起，患者發(fā)病較早，多為50～60歲發(fā)病；另一種為野生型（wild-type ATTR，ATTRwt），患病率隨患者年齡增長而升高，常發(fā)病于75歲以上男性[1]。ATTR-CM患者除了左室肥厚外，還常常伴有多種合并癥，如心衰、室性心律失常、心房顫動、血栓栓塞、房室傳導(dǎo)障礙、主動脈瓣狹窄和直立性低血壓等[2]。此外，ATTR-CM除使心臟受累外，還可累及多個系統(tǒng)/器官，如骨骼系統(tǒng)、周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、眼睛等[3]。2018年國家衛(wèi)生健康委等五部門聯(lián)合公布的第一批罕見病目錄中，ATTR-CM作為特發(fā)性心肌病的一種，被列為121種罕見病之一[4]。

既往對ATTR-CM這種“孤兒病”并無確切有效的治療藥物，臨床主要針對其合并癥如心衰、心律失常等進行治療，但這些均是對“癥”治療，并非對“因”治療。近幾年，隨著對ATTR-CM發(fā)病機制的深入研究，業(yè)界研發(fā)了多種藥物，包括穩(wěn)定TTR四聚體的藥物（如氯苯唑酸和acoramidis）和干擾TTR合成的藥物（如patisiran）等。臨床試驗表明，這些對“因”治療的藥物可顯著改善ATTR-CM患者的預(yù)后：延緩心功能下降、減少心血管死亡、提高生活質(zhì)量等[5—6]。這些藥物中，部分還處于臨床研究階段，暫無對應(yīng)的中文名稱；部分藥物已在國內(nèi)上市，可為國內(nèi)ATTR-CM患者提供更多的治療選擇。心衰是ATTR-CM常見的合并癥，但由于ATTR-CM患者心輸出量對心率的依賴以及ATTR-CM存在潛在自主神經(jīng)損害等方面的影響，對該類心衰的藥物治療也有別于傳統(tǒng)的由其他原因引起的心衰治療。房顫是ATTR-CM常見的心律失常合并癥，因為ATTR-CM合并房顫具有較高的卒中和全身性栓塞風(fēng)險，因此抗凝治療在ATTRCM患者預(yù)防血栓栓塞中具有重要地位。在上述背景下，本文對近年來ATTR-CM及其合并癥藥物治療方面的研究進展作一綜述，希望能夠為ATTR-CM患者提供更多藥物治療選擇和為醫(yī)生提供更多用藥參考，從而實現(xiàn)更好的治療效果。

1 ATTR-CM的治療藥物

1.1 穩(wěn)定TTR四聚體的藥物

1.1.1 氯苯唑酸

由于罕見病的發(fā)病機制較為特殊，患者總?cè)藬?shù)顯著少于常見病、多發(fā)病，因此其治療藥物的研發(fā)面臨諸多困境。首個治療ATTR-CM的藥物氯苯唑酸由美國輝瑞公司研發(fā)，其主要作用機制是穩(wěn)定TTR四聚體結(jié)構(gòu)，減緩TTR的解離，從而減緩淀粉樣物質(zhì)的形成和沉積。該藥于2019年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療ATTRCM，改變了既往ATTR-CM無藥可治的困境。同時，該藥也是目前唯一獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療ATTR-CM的藥物。氯苯唑酸最重要的臨床研究是ATTRC-ACT試驗[5]。該試驗是迄今為止使用氯苯唑酸治療ATTR-CM規(guī)模最大的臨床研究，入組患者有441例，主要研究終點為使用氯苯唑酸30周的全因死亡率和心血管事件住院率。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，氯苯唑酸顯著降低了ATTR-CM患者的全因死亡率（風(fēng)險比為0.70，95%置信區(qū)間為0.51～0.96，P＝0.025 9）和心血管事件住院率（相對危險度為0.68，95%置信區(qū)間為0.56～0.81，P＜0.000 1）[5]。同時，該藥在ATTRwt亞組和ATTRv亞組以及按紐約心臟病協(xié)會不同心功能分級亞組患者中的獲益是一致的。除此之外，氯苯唑酸治療組患者的生活質(zhì)量較安慰劑組也有顯著改善[5，7]。目前，氯苯唑酸已被多個國家的指南推薦作為ATTR-CM患者的一線治療藥物。該藥的局限性在于：雖然可減緩不溶性TTR在心臟或其他臟器的沉積，但對已形成的不溶性淀粉樣沉積物的作用有限[8]。

氯苯唑酸于2020年在我國獲批上市，用于治療成人ATTRv或ATTRwt患者，以降低ATTR-CM患者的心血管死亡率和心血管事件住院率。該藥起初費用較高，但于2021年進入我國國家醫(yī)保目錄后費用有所降低，這在很大程度上減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，讓更多的ATTRCM患者獲益。然而，目前國內(nèi)診斷出的ATTR-CM患者例數(shù)有限，且尚未見確切研究報道使用該藥的患者比例及療效，后續(xù)可通過全國ATTR-CM的注冊研究進一步明確。

除了研究氯苯唑酸對臨床終點事件的影響外，近年來也有評估該藥對患者心臟結(jié)構(gòu)和功能影響的報道。有研究使用超聲心動圖和心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）來評估氯苯唑酸對患者心肌功能的影響，發(fā)現(xiàn)該藥可改善左室整體縱向應(yīng)變和心肌做功指數(shù)[9]。Chamling等[10]通過CMR評估氯苯唑酸對ATTRwt患者左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）、左室壁厚度（left ventricular wall thickness，LVWT）及細(xì)胞外體積（extracellular volume，ECV）的影響，發(fā)現(xiàn)使用氯苯唑酸治療1年后上述指標(biāo)無明顯改變，而對照組患者的LVEF略有降低，LVMI、LVWT略有升高。這提示氯苯唑酸可能有助于延緩ATTRwt患者心臟損害的進展，其機制可能與該藥能減少TTR在心肌間質(zhì)的沉積有關(guān)，但需要更多的研究進一步明確具體的分子機制。

1.1.2 acoramidis

acoramidis是美國BridgeBio公司研發(fā)的一種口服小分子藥物，旨在有效穩(wěn)定TTR四聚體結(jié)構(gòu)，從源頭阻止導(dǎo)致不溶性TTR沉積所產(chǎn)生的一系列不良后果。ATTribute-CM試驗是一項評估acoramidis治療ATTRCM患者療效和安全性的臨床研究[11]。該研究共納入了632名ATTR-CM患者，主要終點是acoramidis對ATTRCM患者心功能的影響。研究結(jié)果顯示，在試驗第12個月時，acoramidis組和安慰劑組患者6分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）的平均值分別減少了9 m和7 m；但是在ATTRv亞組中，acoramidis組和安慰劑組患者的平均6MWD分別減少了2 m和40 m，這表明acoramidis有延緩ATTR-CM患者心功能下降的作用。在次要終點方面，與安慰劑相比，acoramidis顯著提高了ATTR-CM患者的堪薩斯城心肌病調(diào)查（KCCQ）問卷評分，降低了患者氮末端B型利鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度，提高了患者血清TTR水平。雖然acoramidis未能在治療12個月時達(dá)到主要終點，但基于該藥的作用機制和ATTribute-CM試驗前期數(shù)據(jù)，尤其是其對不同亞組的影響，ATTribute-CM項目委員會認(rèn)為acoramidis可能在第30個月時的終點事件（全因死亡率和心血管事件住院率）方面顯示出獲益，目前正在對其進行30個月終點事件的評估。

1.2 干擾TTR合成的藥物

1.2.1 patisiran

patisiran是全球首個利用RNA干擾減少轉(zhuǎn)甲狀腺素合成的藥物，也是全球首個通過RNA干擾機制治療ATTR-CM的藥物，由美國Alnylam公司研發(fā)，能夠阻斷突變和非突變型TTR的合成[12]。APOLLO試驗是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共有225例伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病的ATTR-CM患者參與，旨在評估patisiran對ATTR-CM患者神經(jīng)病變損害和生活質(zhì)量的影響[6]。該試驗結(jié)果表明，與安慰劑相比，patisiran改善了ATTR-CM患者的多發(fā)性神經(jīng)病變情況、生活質(zhì)量、步行能力、營養(yǎng)狀況、自主神經(jīng)癥狀[12]。此外，亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，對于基線LVWT為13 mm以上且無高血壓或主動脈瓣疾病史的ATTR-CM伴多發(fā)性神經(jīng)病患者，patisiran降低了其NT-proBNP水平，減少了平均LVWT和不良心臟結(jié)局，這表明該藥還可以阻止或逆轉(zhuǎn)ATTR-CM患者心臟損害的進展[13]。在APOLLO試驗的另一項分析中，patisiran治療18個月后顯著改善了伴多發(fā)性神經(jīng)病和心臟受累的ATTR-CM患者的左室整體縱向應(yīng)變[14]。Fontana等[15]也發(fā)現(xiàn)，patisiran可降低ATTR-CM患者的ECV和NT-proBNP水平，延緩6MWD下降的速度，減少放射性核素骨掃描的心臟攝取，特別是ECV的降低可視為patisiran治療后患者心臟淀粉樣蛋白水平降低的證據(jù)。

patisiran于2018年獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療TTR相關(guān)家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病。雖然該藥尚未獲得治療ATTR-CM的適應(yīng)證批準(zhǔn)，但是隨著越來越多臨床證據(jù)的出現(xiàn)，有望在未來幾年內(nèi)獲批?；贏POLLO試驗結(jié)果，patisiran有望成為第2個被美國FDA推薦用于治療ATTR-CM的藥物，這將是繼氯苯唑酸后的另一重要選擇。

1.2.2 其他藥物

vutrisiran是一種皮下給藥的小干擾RNA藥物，相比patisiran具有更好的效果和穩(wěn)定性，需要每3～6個月皮下注射1次[16]，但目前美國FDA僅批準(zhǔn)其用于治療ATTRv患者的周圍神經(jīng)病變；該藥尚未獲批用于治療ATTR-CM，目前正在進行相關(guān)臨床研究。inotersen是一種反義寡核苷酸藥物，可與編碼TTR蛋白的mRNA特異性結(jié)合，導(dǎo)致mRNA降解，從而抑制TTR蛋白生成。與vutrisiran類似，目前美國FDA僅批準(zhǔn)inotersen用于治療ATTRv患者的周圍神經(jīng)病變[17]，但該藥也正在ATTR-CM患者中進行臨床研究。

表1總結(jié)了目前針對ATTR-CM病因治療的藥物，其中除氯苯唑酸外，其他藥物暫無中文名稱，也未在國內(nèi)上市；除氯苯唑酸已獲批用于治療ATTR-CM以外，其他幾種藥物目前還在進行相關(guān)臨床研究，尚需更多用于ATTR-CM治療的臨床證據(jù)。

表1 ATTR-CM的相關(guān)治療藥物

2 ATTR-CM合并癥的藥物治療

2.1 合并心衰的藥物治療

ATTR-CM患者最常見的合并癥是心衰，尤其是右心衰竭所致的體循環(huán)淤血是ATTR-CM患者最突出的臨床表現(xiàn)[18]。因此，對于心衰患者，使用利尿劑進行容量管理是ATTR-CM治療的主要手段。常用的袢利尿劑（如呋塞米、托拉塞米等）可以有效緩解水鈉潴留。但患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪、氯噻酮等），因為該類藥物導(dǎo)致低鈉血癥、低鉀血癥和腎功能不全的風(fēng)險較袢利尿劑更大。而對于ATTR-CM患者，電解質(zhì)紊亂和腎功能不全可能會加重其預(yù)后不良[13]。除了利尿劑以外，傳統(tǒng)用于改善心衰患者預(yù)后的藥物還包括β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素受體拮抗劑和醛固酮受體拮抗劑。然而，由于ATTR-CM特殊的病因和病理生理狀態(tài)，上述后3類藥物在ATTR-CM患者中的療效受限，且部分藥物可能存在潛在的不良反應(yīng)，具體分析如下。

（1）β受體阻滯劑：β受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等）是心衰患者標(biāo)準(zhǔn)化治療的藥物之一。然而，在ATTR-CM患者中，心室被動充盈和壓力-容積關(guān)系的改變會導(dǎo)致每搏輸出量減少，使患者更加依賴心率來維持心輸出量。因此，ATTR-CM患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用β受體阻滯劑，因為即使是小劑量的β受體阻滯劑，患者也可能耐受性差[19—20]。

（2）腎素-血管緊張素受體拮抗劑：腎素-血管緊張素受體拮抗劑（如培哚普利、氯沙坦、沙庫巴曲纈沙坦等）是心衰患者的主要治療藥物之一。然而，ATTR-CM患者可能因血管舒張而耐受性差[21—22]，特別是在有潛在自主神經(jīng)損害的患者中，更容易出現(xiàn)直立性低血壓，因此需謹(jǐn)慎使用該類藥物。

（3）醛固酮受體拮抗劑：醛固酮受體拮抗劑包括螺內(nèi)酯、依普利酮等。雖然一些研究顯示該類藥物對ATTR-CM患者預(yù)后的影響是中性的[22]，但最近對TOPCAT試驗進行的一項回顧性分析表明，螺內(nèi)酯可以預(yù)防心血管死亡、心衰住院或心臟驟停的復(fù)合終點[23]。醛固酮受體拮抗劑還具有利尿作用，因此在ATTR-CM患者中的使用可能是相對安全的。

近年來新出現(xiàn)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑2（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT-2i）（如恩格列凈、達(dá)格列凈等）是一類可顯著改善心衰患者預(yù)后的藥物。然而，目前尚無明確證據(jù)表明ATTR-CM患者是否能從該類藥物中受益。此外，雖然洋地黃類藥物（如地高辛）是心衰患者常用的藥物之一，但ATTR-CM患者使用這類藥物時需謹(jǐn)慎，因為其能夠與淀粉樣原纖維結(jié)合，可能會增加患者中毒的風(fēng)險[24]。

2.2 合并房顫的藥物治療

ATTR-CM患者常常合并房顫，其發(fā)生率高達(dá)70%[25]。此時，不但在患者左心耳，而且在其心腔內(nèi)均容易形成血栓。研究表明，在ATTR-CM患者中，心腔內(nèi)并發(fā)血栓形成的風(fēng)險高達(dá)33%，即使是長期規(guī)律抗凝的患者也可能存在血栓栓塞的風(fēng)險[26]。因此，目前的美國心衰管理指南對心臟淀粉樣變合并房顫的患者，無論其非瓣膜病性房顫腦卒中危險（CHA2DS2-VASc）評分如何，均推薦進行抗凝治療[27]。此外，無論術(shù)前抗凝時間多長，若需復(fù)律，均需要在復(fù)律前經(jīng)食管超聲評估有無左心耳血栓形成[27]。在抗凝藥物的選擇方面，雖然目前尚缺乏關(guān)于新型口服抗凝藥（如達(dá)比加群、利伐沙班等）和華法林針對心臟淀粉樣變合并房顫的“頭對頭”研究，但由于新型口服抗凝藥的諸多優(yōu)勢及其在非瓣膜病性房顫治療中的有效證據(jù)，在心臟淀粉樣變合并房顫患者的臨床治療中仍可選擇該類藥物[28]。對于房顫心率的控制，雖然心臟淀粉樣變的患者心率一般不會顯著增高，但是對于部分能耐受且無低血壓發(fā)生的患者，可酌情選擇小劑量的β受體阻滯劑以控制心率[25]。最近有研究顯示，地高辛能夠在密切監(jiān)測下用于房顫心率的控制[29]。如果患者在嘗試控制心率后仍有癥狀，可考慮進行節(jié)律控制，選擇胺碘酮作為一線治療藥物一般耐受性良好[25]。

表2總結(jié)了ATTR-CM合并癥的藥物治療現(xiàn)狀。對于合并心衰或心律失常的患者可酌情考慮加用相關(guān)藥物，但需密切監(jiān)測患者的血壓、心率及對這些藥物的耐受情況。

表2 ATTR-CM合并癥的相關(guān)藥物治療現(xiàn)狀

3 總結(jié)及展望

雖然ATTR-CM是一種罕見病，但隨著對該病重視程度的增加及篩查手段的進步，越來越多的患者將被檢出。近年來，雖然ATTR-CM的藥物治療已經(jīng)取得了不小的進展，但仍存在以下問題：第一，ATTR-CM患者的整體預(yù)后較差。據(jù)報道，ATTR-CM患者診斷后的中位存活時間僅為3～5年[30]。雖然氯苯唑酸問世時間不足5年，通過其治療可使ATTR-CM患者的全因死亡風(fēng)險下降30%，但治療30個月時仍有近50%的患者死亡，這提示ATTR-CM患者的整體預(yù)后仍較差[5]。第二，目前國內(nèi)對ATTR-CM的診斷和治療尚處于起步階段。鑒于氯苯唑酸在國內(nèi)上市不足3年，其對我國患者的治療效果如何值得進一步評估。筆者所在的重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科（以下簡稱“本中心”）診斷出了重慶市首例ATTRv和首例ATTRwt患者。截至目前，在本中心診斷出的所有ATTR-CM患者中，共計6例患者使用了氯苯唑酸治療，其病情均相對穩(wěn)定，活動耐量較用藥前也有所改善。因此，期待在國內(nèi)進行更多關(guān)于ATTRCM的注冊研究，以便更準(zhǔn)確地了解患者的治療和預(yù)后狀況。第三，ATTRv患者基因突變的位點受種族/人種、區(qū)域等因素影響較大，藥物治療效果是否受不同突變位點的影響值得深入研究。第四，氯苯唑酸的使用時機需要進一步研究。臨床部分患者診斷為ATTR-CM時心功能尚可，亦無其他臟器損害的表現(xiàn)，考慮到氯苯唑酸的治療費用較高，這類患者何時啟動氯苯唑酸治療是臨床面臨的重要問題。此外，雖然目前美國FDA只批準(zhǔn)了氯苯唑酸用于ATTR-CM的治療，但隨著臨床證據(jù)的增多，將會有越來越多的藥物批準(zhǔn)用于ATTR-CM的治療，這些不同機制的藥物可否聯(lián)用、聯(lián)用的效果和安全性如何，值得進一步研究。相信隨著研究的深入和臨床證據(jù)的增加，未來會有更多的藥物用于ATTR-CM的治療，更好地改善ATTR-CM患者的預(yù)后。