基于“厚腸”理論的中醫(yī)藥調(diào)控黏液屏障干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制研究進(jìn)展Δ

王金鑫 ，黎麗群 ，黃曉燕 ，黃茂光 ，羅峰 ，陳月瑩 ，李玉玲 ，謝勝 ，劉園園 #（.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 5000；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科二區(qū)，南寧 500；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)治未病中心，南寧 500）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以黏膜炎癥為特征的疾病。目前西醫(yī)治療主要使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等來減輕腸道炎癥，這雖然可在一定程度上阻遏UC的進(jìn)展，但副作用較大。UC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞程序性死亡及上皮屏障功能缺陷等，其中上皮屏障功能缺陷（如腸上皮黏液層變?。┰赨C的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[1]。黏蛋白2（mucin 2，MUC2）是腸道黏液屏障主要組成部分，主要由杯狀細(xì)胞產(chǎn)生，可維持腸黏液層的完整性[1]。因此，通過誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞表達(dá)MUC2，從而修復(fù)腸道黏液屏障是治療UC的新思路。

《類癥治栽·痢證》言：“癥由胃腑濕蒸熱壅，致氣血凝結(jié)，夾糟粕積滯，進(jìn)入大小腸腑，傾刮脂液，化膿血下注”。其指出濕熱或暑濕之邪內(nèi)侵腸道，濕熱熏蒸，氣血與之搏結(jié)于腸之脂膜，使脂膜益消，化為膿血，最終導(dǎo)致UC的發(fā)生[2]。針對(duì)腸道“脂膜”漸薄的不同病機(jī)，中醫(yī)采用堅(jiān)陰厚腸、通導(dǎo)厚腸、健脾厚腸、固澀厚腸、燥濕厚腸、溫中厚腸、淡滲厚腸和補(bǔ)腎厚腸等相關(guān)藥物干預(yù)UC，往往療效顯著，但其具體分子機(jī)制尚未闡明。故本文基于“厚腸”理論，通過檢索中英文相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)和歸納了中醫(yī)藥調(diào)控腸道黏液屏障干預(yù)UC的作用機(jī)制，旨在為UC的臨床治療及藥物開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 “厚腸”理論溯源與發(fā)展

“厚腸”一詞最早出現(xiàn)于《名醫(yī)別錄》：“黃連，主治久下泄?jié)荨⒛撗{(diào)胃，厚腸”。明代李時(shí)珍在《本草綱目》中也指出：“石斛，久服，厚腸胃”。直到清代，醫(yī)家提出：“夫腸胃中皆有脂膜一道包裹其內(nèi)，所以護(hù)導(dǎo)滓穢使下行者”“若有濕熱混于其間，則脂膜消融隨滓穢而下，古人謂之腸澼，后人目為刮腸痢，亦曰腸垢”，同時(shí)強(qiáng)調(diào)，“濕阻熱益生，熱阻脂膜益消，去其所阻”，則“消鑠之源絕而薄者厚矣”。筆者通過總結(jié)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)學(xué)將“厚腸”理論大體概括為堅(jiān)陰厚腸、通導(dǎo)厚腸、健脾厚腸、固澀厚腸、燥濕厚腸、溫中厚腸、淡滲厚腸和補(bǔ)腎厚腸等[3]，其目的均為“實(shí)大便”。

2 以“厚腸”理論為指導(dǎo)的UC中醫(yī)治則

UC活動(dòng)期主要包含大腸濕熱證及熱毒熾盛證，治療上以堅(jiān)陰厚腸為主，常選用白頭翁湯、黃連解毒湯等進(jìn)行治療；常用中藥為白頭翁、黃連、黃芩、秦皮、椿皮、蒼術(shù)、炒白術(shù)等，其中白頭翁、黃連、黃芩、秦皮、椿皮均為苦寒之藥，苦能燥濕、堅(jiān)陰，起到堅(jiān)陰厚腸之功。同時(shí)，配以黨參、茯苓、炒白術(shù)、蒼術(shù)等健脾化濕之藥，以燥濕、健脾厚腸。另外，氣滯血瘀者配以木香、枳殼、當(dāng)歸、白芍等以通導(dǎo)厚腸；便血者配以三七、白及、血竭等祛瘀止血以厚腸。還應(yīng)注意的是，UC活動(dòng)期雖腹瀉次數(shù)較多，但不可過早應(yīng)用固澀厚腸之藥，如訶子、五味子、烏梅等，以免“閉門留寇”，使病情遷延不愈[4]。

UC恢復(fù)期多以脾虛為本，治療上以健脾厚腸為主，兼以淡滲厚腸、補(bǔ)腎厚腸、溫中厚腸、固澀厚腸等。常用方藥有參苓白術(shù)散、痛瀉要方、四神丸、烏梅丸等，常用中藥包括柴胡、炒白術(shù)、白芍、香附、枳殼、黨參、黃芪、茯苓、乳香等。濕盛者加淡滲厚腸之砂仁、白豆蔻；腎陽虛者加補(bǔ)腎厚腸之補(bǔ)骨脂、仙茅、菟絲子；脾陽虛者加溫中厚腸之干姜、桂枝。UC恢復(fù)期用藥以輕靈平淡為要，不可一味壅補(bǔ)，以達(dá)補(bǔ)虛而不助邪之效[5]。

3 腸道黏液屏障在UC中的作用

腸道黏液屏障是分布在腸上皮細(xì)胞表面的抗菌物質(zhì)，主要由杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白（主要是MUC2）、三葉因子3（trefoil factor family 3，TFF3）、水和無機(jī)鹽等構(gòu)成[6]。黏液屏障具有雙層結(jié)構(gòu)，緊緊地吸附在腸上皮細(xì)胞表面，可有效阻擋腸腔內(nèi)大分子有害物質(zhì)，避免炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期UC患者結(jié)腸中黏蛋白表達(dá)顯著降低，黏液層厚度明顯變薄，提示腸道黏液屏障功能嚴(yán)重受損[7]。這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)[8]。由此可知，黏液屏障的完整性是維持腸道功能的關(guān)鍵，腸道黏液屏障功能受損是UC發(fā)病的始動(dòng)和持續(xù)因素。

4 中醫(yī)藥調(diào)控腸道黏液屏障阻遏UC的進(jìn)展

根據(jù)UC癥狀表現(xiàn)，可將其歸為“腸澼”等范疇[9]?；颊咂⑽杆靥?，加之平素飲食不節(jié)/潔，中焦氣機(jī)失于斡旋，水飲運(yùn)化失司，濕邪濁毒蘊(yùn)積于腸之脂膜，黏液層變薄，不能有效隔絕外界病菌，最終釀腐壅潰成瘍[10]。由此可見，脂絡(luò)受傷或脂膏漸消是UC發(fā)病的主要病機(jī)，這與腸道黏液屏障受損導(dǎo)致UC發(fā)病具有相似之處。“厚腸”理論的要點(diǎn)在于使“漸薄”的腸道變“厚”，恢復(fù)其抗御外邪的能力?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，“脂膜”或“脂膏”的漸消，與腸道黏液層的厚度變薄具有相似之處，推測(cè)腸道黏液層是“脂膜”或“脂膏”的表現(xiàn)形式之一?？梢?，重塑黏液屏障功能與“厚腸”理論的現(xiàn)代內(nèi)涵相吻合。因此，“厚腸”即“重塑腸道黏液屏障”，可作為UC的治療方法?；诖?，筆者查詢相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥復(fù)方或中藥活性成分調(diào)控腸道黏液屏障干預(yù)UC的機(jī)制和作用進(jìn)行歸納總結(jié)，具體如下。

4.1 中藥復(fù)方

4.1.1 清熱解毒燥濕類復(fù)方

黃連解毒湯是清熱的經(jīng)典名方。研究顯示，其可促進(jìn)結(jié)腸杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，并上調(diào)緊密連接蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）和閉合蛋白（Occludin）表達(dá)，發(fā)揮腸道黏膜保護(hù)功能[11]。芍藥湯是臨床治療UC的有效方劑。多項(xiàng)研究指出，芍藥湯可調(diào)控Notch信號(hào)通路活性，顯著增加MUC1、MUC2、MUC4、TFF3以及ZO-1、Occludin蛋白含量，修復(fù)黏液層結(jié)構(gòu)，防止細(xì)菌入侵，改善腸道炎癥反應(yīng)[12—15]。復(fù)方苦參湯可明顯改善UC患者便膿血的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參湯可降低Notch信號(hào)通路活性，上調(diào)ZO-1、Occludin和MUC2表達(dá)，增強(qiáng)結(jié)腸黏液屏障功能，有效減輕腸道炎癥，進(jìn)而治療UC[16]。泄?jié)峤舛痉绞腔赨C病機(jī)的經(jīng)驗(yàn)效方，臨床應(yīng)用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，泄?jié)峤舛痉娇赏ㄟ^抑制UC模型小鼠Notch信號(hào)通路，上調(diào)結(jié)腸組織中MUC2蛋白表達(dá)，促進(jìn)黏液層修復(fù)，從而治療UC[17]。翁連解毒湯在臨床可顯著改善UC患者預(yù)后。該方可以通過增加MUC2蛋白表達(dá)，降低炎癥因子水平，修復(fù)腸黏膜，進(jìn)而治療UC[18]。青柏潰結(jié)湯是基于UC主要病機(jī)所創(chuàng)，臨床廣泛用于UC的治療。研究證實(shí)，青柏潰結(jié)湯可抑制Notch信號(hào)通路傳導(dǎo)，促進(jìn)杯狀細(xì)胞分化，上調(diào)ZO-1、封閉蛋白1（Claudin-1）、Occludin和MUC2蛋白表達(dá)，抑制炎癥因子釋放，有效增強(qiáng)黏液層屏障，進(jìn)而發(fā)揮治療UC的作用[19]。葛根芩連湯是中醫(yī)治療“下利”的經(jīng)典方劑。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可抑制急性UC模型小鼠Notch信號(hào)通路的異常激活，誘導(dǎo)腸上皮杯狀細(xì)胞分化，促進(jìn)MUC2蛋白表達(dá)，修復(fù)黏液屏障；另外，該方對(duì)慢性UC模型小鼠的作用則恰恰相反，其可激活Notch信號(hào)通路，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖，恢復(fù)受損黏膜[20]。由此可知，葛根芩連湯可通過雙向調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路活性進(jìn)而介導(dǎo)黏液層功能。該發(fā)現(xiàn)為該方臨床治療UC提供了科學(xué)依據(jù)。

以上結(jié)果表明，黃連解毒湯、芍藥湯、復(fù)方苦參湯、泄?jié)峤舛痉?、翁連解毒湯、青柏潰結(jié)湯及葛根芩連湯等清熱解毒燥濕類復(fù)方可通過調(diào)控Notch信號(hào)通路，促進(jìn)杯狀細(xì)胞分化，增加黏液屏障主要成分（黏蛋白、TFF3）分泌，恢復(fù)腸黏膜功能，進(jìn)而遏制UC進(jìn)展。

4.1.2 益氣補(bǔ)血健脾類復(fù)方

當(dāng)歸補(bǔ)血湯常用于治療氣血兩虛之證。研究證實(shí)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可誘導(dǎo)未成熟的杯狀細(xì)胞向成熟態(tài)分化，并下調(diào)大鼠氧化應(yīng)激水平。這提示該方可通過改善腸道黏液屏障功能，緩解結(jié)腸炎模型大鼠癥狀[21]。芪連結(jié)腸寧可明顯降低UC患者復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)，芪連結(jié)腸寧能降低結(jié)腸組織炎癥因子水平，上調(diào)MUC2、TFF3表達(dá)，進(jìn)而修復(fù)腸上皮黏液屏障，發(fā)揮治療UC的作用[22]。參苓白術(shù)散在臨床上廣泛用于腹瀉、腹痛等癥。有學(xué)者指出，參苓白術(shù)散可促進(jìn)腸黏膜中MUC2、TFF3合成，抑制炎癥相關(guān)通路活化[23]。這提示參苓白術(shù)散干預(yù)UC的機(jī)制可能為維持結(jié)腸黏液層完整性及緩解免疫炎癥。固腸愈瘍湯由參苓白術(shù)散加減而來。研究人員采用該方聯(lián)合美沙拉嗪干預(yù)UC患者，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的MUC2、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及TFF3的表達(dá)顯著上調(diào)[24]。這表明固腸愈瘍湯可以修復(fù)腸道黏液屏障，進(jìn)而促進(jìn)腸上皮潰瘍愈合。安腸愈瘍湯治療UC安全有效。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，該方可通過增加UC模型大鼠腸黏膜中TFF3、MUC2含量，下調(diào)Toll樣受體4（toll-like receptor-4，TLR4）活性，維持腸黏液層功能，促進(jìn)潰瘍愈合，進(jìn)而治療UC[25]。

由此可知，當(dāng)歸補(bǔ)血湯、芪連結(jié)腸寧、參苓白術(shù)散、固腸愈瘍湯及安腸愈瘍湯等益氣補(bǔ)血健脾類復(fù)方可修復(fù)腸道黏液屏障，改善腸道炎癥反應(yīng)，進(jìn)而治療UC。

4.1.3 活血化瘀排膿類復(fù)方

虎地腸溶膠囊可顯著改善患者腹瀉、腹痛及黏液血便等癥狀。丁龐華等[26]通過構(gòu)建UC模型小鼠，發(fā)現(xiàn)該方能夠誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞分化，維持腸黏液屏障完整性，并可下調(diào)炎癥因子的合成，減輕腸道免疫應(yīng)激，發(fā)揮治療UC的效果。巴特日七味丸是蒙醫(yī)特色方劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，該方能有效增加腸道組織中MUC2、EGFR含量，促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)和Th17/Treg細(xì)胞免疫平衡，減輕UC患者炎癥因子的釋放[27]。青赤散臨床治療UC效果顯著。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，該方可防止UC模型小鼠Notch通路過度活化，下調(diào)結(jié)腸組織中Notch、發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1（hairy and enhancer of split 1，Hes1）蛋白表達(dá)，促進(jìn)杯狀細(xì)胞增殖與分化，上調(diào)MUC2蛋白表達(dá)，降低促炎因子分泌，改善小鼠腸黏膜功能，從而發(fā)揮治療UC的作用[28]。

由此可知，虎地腸溶膠囊、巴特日七味丸及青赤散等活血化瘀排膿類復(fù)方可通過誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞分化，增加MUC2等蛋白表達(dá)，維持黏液層功能發(fā)揮治UC的作用。這可為UC治療提供新思路。

4.1.4 溫中清腸止痢類復(fù)方

清腸溫中方臨床治療UC效果顯著。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其治療機(jī)制與增加UC模型小鼠腸道杯狀細(xì)胞數(shù)量，上調(diào)MUC蛋白表達(dá)，恢復(fù)腸道黏液屏障功能有關(guān)[29—30]。蒼防湯主治脾失健運(yùn)而致飧泄、完谷不化之癥。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該方可降低結(jié)腸組織中促炎因子的釋放，促進(jìn)MUC2蛋白表達(dá)，提示其可通過抑制腸道炎癥、修復(fù)黏液屏障從而治療UC[31—32]。潰結(jié)方是臨床常用的經(jīng)驗(yàn)效方。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，該方可增加腸黏膜組織中EGFR、MUC2的表達(dá)，維持黏液屏障的完整性，從而達(dá)到改善UC癥狀的目的[33]。麥纖散是基于“固腸排毒”所創(chuàng)的方藥。有研究指出，麥纖散可通過上調(diào)大鼠結(jié)腸組織中MUC2和尾型同源盒基因轉(zhuǎn)錄因子2表達(dá)，修復(fù)腸黏液屏障，進(jìn)而改善UC模型大鼠癥狀[34]。烏梅丸主治“久瀉久痢”之癥。相關(guān)研究證實(shí)，烏梅丸可抑制Notch信號(hào)通路傳導(dǎo)，下調(diào)結(jié)腸組織中Notch1、Hes1表達(dá)，上調(diào)結(jié)腸組織中MUC2、TFF3表達(dá)[35—37]。這提示該方可通過調(diào)控Notch通路，維持腸道黏液屏障完整性，從而治療UC。

由此可知，清腸溫中方、蒼防湯、潰結(jié)方、麥纖散及烏梅丸等溫中清腸止痢類復(fù)方主要是通過調(diào)控MUC2等黏液屏障主要成分的表達(dá)，修復(fù)腸道受損上皮組織，恢復(fù)腸黏膜上皮功能，進(jìn)而治療UC。

4.2 中藥活性成分

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)揮發(fā)油和醇提物可促進(jìn)杯狀細(xì)胞分化，調(diào)控腸道免疫應(yīng)激反應(yīng)，緩解腸道炎癥[38]。平臥菊三七醇提物可通過促進(jìn)杯狀細(xì)胞分化，維持腸黏液屏障完整性，進(jìn)而改善UC[39]。李玉龍等[40]以芍藥苷干預(yù)UC模型大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠結(jié)腸組織中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）活性增加，MUC2表達(dá)上調(diào)，促炎因子釋放減少，提示芍藥苷可能通過恢復(fù)結(jié)腸黏液層功能，從而保護(hù)UC模型大鼠腸道屏障功能。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，木瓜三萜聯(lián)合美沙拉嗪可顯著抑制UC模型小鼠炎癥因子分泌，升高結(jié)腸黏膜中ZO-1、鈣黏附蛋白E（E-cadherin）、Occludin、MUC2、TFF3含量，調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ/沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/核因子κB p65信號(hào)通路[41—42]，提示該成分可通過抑制促炎因子產(chǎn)生及修復(fù)腸道黏液屏障干預(yù)UC。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，蘆薈素A可通過抑制Notch信號(hào)通路激活，促進(jìn)MUC2分泌，上調(diào)ZO-1、Occludin蛋白表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腸道屏障功能來改善UC[43]。多項(xiàng)研究證實(shí)，6-姜烯酚和小檗堿均能抑制Notch通路的異常激活，下調(diào)結(jié)腸組織中Notch1、Hes1蛋白表達(dá)，上調(diào)Math1、MUC2蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)受損結(jié)腸黏膜黏液層組織的修復(fù)及再生，發(fā)揮治療UC的作用[44—47]。相關(guān)研究證實(shí)，龍須菜多糖可上調(diào)腸道組織中Claudin-1、ZO-1、MUC2蛋白表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障，進(jìn)而改善UC模型小鼠腹瀉等癥狀[48]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可顯著增加杯狀細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)MUC2蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道屏障功能，進(jìn)而改善UC癥狀[49]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黃山花菇多糖可上調(diào)UC模型小鼠腸道組織中Occludin、ZO-1和MUC2蛋白表達(dá)，抑制促炎因子分泌，恢復(fù)腸道Th17/Treg細(xì)胞免疫平衡，進(jìn)而發(fā)揮治療UC的作用[50]。有學(xué)者使用青錢柳多糖和山藥多糖干預(yù)UC模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均可通過上調(diào)MUC2、ZO-1和Occludin蛋白表達(dá)，維持腸道的完整性，進(jìn)而發(fā)揮治療UC的作用[51]。

由此可知，蒼術(shù)揮發(fā)油和醇提物、平臥菊三七醇提物、芍藥苷、木瓜三萜、蘆薈素A、6-姜烯酚、小檗堿、龍須菜多糖、靈芝多糖、黃山花菇多糖、青錢柳多糖及山藥多糖等中藥活性成分可增加MUC生成，促進(jìn)黏液屏障修復(fù)，保護(hù)腸黏膜功能，進(jìn)而治療UC。

5 結(jié)語

從清代以來，醫(yī)家們對(duì)“厚腸”理論研究逐漸深入，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道固有的“脂膜”或“脂膏”等變薄是“腸澼”等的主要病機(jī)，因此“厚腸”的主要對(duì)象是“脂膜”或“脂膏”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“重塑腸道黏液屏障”觀點(diǎn)相吻合。本文通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)陰厚腸之翁連解毒湯等，健脾淡滲厚腸之參苓白術(shù)散等，通導(dǎo)厚腸之虎地腸溶膠囊等及溫中厚腸之烏梅丸等均可調(diào)控杯狀細(xì)胞功能，促進(jìn)MUC2等主要黏蛋白表達(dá)，保證腸道黏液屏障完整性，從而遏制UC進(jìn)展。雖然中醫(yī)藥通過調(diào)控黏液屏障治療UC療效顯著，但存在以下幾點(diǎn)問題：一是相關(guān)研究者僅僅關(guān)注到MUC2、TFF3等蛋白水平變化，尚未深入挖掘其調(diào)控的信號(hào)通路和因子；二是目前研究仍主要以基礎(chǔ)研究為主，臨床療效觀察較為欠缺，將來還需要繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究。