決奈達(dá)隆治療陣發(fā)性/持續(xù)性心房顫動(dòng)的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估*

蔣 黎，董文星，王久香，史文慧，郭 蓉，張 喆

（1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心，河北 秦皇島 066000； 2.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶 400037； 3.重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院，重慶 400037）

心房顫動(dòng)（AF）是一種室上性快速性心律失常，可導(dǎo)致心功能下降和心房?jī)?nèi)附壁血栓形成。心房?jī)?nèi)附壁血栓脫落可致血栓栓塞性事件發(fā)生，危及患者生命［1］。截至2019 年12 月，全球AF 及心房撲動(dòng)（AFL）患者約5 970 萬(wàn)例［2］。我國(guó)年齡不低于35 歲居民的AF 患 病 率 為0.7%，且 農(nóng) 村（0.75%）高 于 城 市（0.63%）［3］。AF 的治療原則主要包括控制危險(xiǎn)因素及合并疾病，預(yù)防血栓栓塞，心室率和節(jié)律控制［1］。目前，常用節(jié)律控制的長(zhǎng)期治療藥物主要有普羅帕酮、索他洛爾、胺碘酮和決奈達(dá)隆。決奈達(dá)隆為Ⅲ類抗心律失常藥物，主要作用于心房乙酰膽堿敏感性鉀電流（IK - ACh）通道，對(duì)心房的作用大于心室［4］，適用于陣發(fā)性或持續(xù)性AF 或AFL。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）于2010 年對(duì)決奈達(dá)隆用于陣發(fā)性或持續(xù)性AF 進(jìn)行了衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA），并于2012 年進(jìn)行了更新［5］，但近10 年來(lái)又產(chǎn)生了新的臨床證據(jù)，尚未檢索到對(duì)決奈達(dá)隆進(jìn)行HTA 的更新版本。因此，本研究中采用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（rHTA）的方法，對(duì)決奈達(dá)隆治療陣發(fā)性或持續(xù)性AF 的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為醫(yī)療衛(wèi)生決策提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，Web of Science，The Cochrane Library，Epistemonikos 及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）數(shù)據(jù)庫(kù)，以及國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（INAHTA）、加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局（CADTH）、英國(guó)國(guó)家健康研究所（NIHR）等。檢索時(shí)限為自建立起至2022年12月。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞為“Dronedarone”“Multap”，中文檢索詞為“決奈達(dá)隆”“邁達(dá)龍”。以PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索式為“‘Dronedarone’OR‘Multap’”。為全面獲取有關(guān)研究，手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型為HTA 報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）/Meta 分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。2）研究對(duì)象為陣發(fā)性/持續(xù)性AF 患者。3）干預(yù)措施為干預(yù)組患者給予決奈達(dá)隆，對(duì)照組患者給予安慰劑或其他抗心律失常藥物（胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾等），劑量和療程不限。4）結(jié)局指標(biāo)，（1）有效性指標(biāo)，包括心血管事件（①全因死亡率，②心血管死亡率，③心血管事件發(fā)生率，④惡化的心力衰竭發(fā)生率，⑤心血管事件住院率，⑥心力衰竭住院率）及疾病控制［⑦AF 復(fù)發(fā)率，⑧卒中發(fā)生率，⑨卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生率］；（2）安全性指標(biāo)，包括⑩嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，○1因不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率。5）經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)，包括增量成本-效果比（ICER）或增量成本-效用比（ICUR）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者適應(yīng)證不符合；干預(yù)組治療方案不包含決奈達(dá)隆；研究類型不符合上述預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)法獲取全文；會(huì)議摘要；非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行交叉核對(duì)。首先閱讀文章標(biāo)題和摘要判斷是否剔除，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，閱讀全文并最終判斷是否納入。若出現(xiàn)分歧，則咨詢第三位研究者。對(duì)應(yīng)3 種研究類型預(yù)先制訂好數(shù)據(jù)信息表，提取內(nèi)容主要包括納入研究的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、藥物治療方案、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制訂的HTA 檢查清單評(píng)價(jià)HTA 報(bào)告的質(zhì)量［6］；采用系統(tǒng)性評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估工具（AMSTAR）評(píng)價(jià)SR/Meta分析的質(zhì)量［7］；采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)綜合報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（CHEERS）評(píng)價(jià)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)的質(zhì)量［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用描述性分析法，結(jié)合有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性結(jié)局指標(biāo)對(duì)研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總與分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到6 200 篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入14 篇文獻(xiàn)［5，9-21］，其中1 篇HTA 報(bào)告［5］，7 篇SR/ Meta分析［9-15］，6 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究［16-21］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的1 篇HTA 報(bào)告源自NICE［5］，于2010 年 發(fā)表，2012 年更新，評(píng)價(jià)了決奈達(dá)隆較安慰劑、胺碘酮、索他洛爾、Ⅰc 類藥物的臨床有效性和成本- 效益。納入的SR/ Meta 分析中，7 篇文獻(xiàn)［9-15］比較了決奈達(dá)隆與安慰劑的有效性和安全性；1篇文獻(xiàn)［15］比較了決奈達(dá)隆與其他抗心律失常藥物的有效性和安全性；3 篇文獻(xiàn)［11，13-14］涉及3 種治療方案，即決奈達(dá)隆400，600，800 mg（每日2 次）；其余4 篇文獻(xiàn)［9，10，12，15］僅1 種治療方案，即決奈達(dá)隆400 mg（每日2次）?；咎卣饕?jiàn)表1。納入的6篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究來(lái)自加拿大、意大利、瑞典、瑞士、美國(guó)、塞爾維亞、中國(guó)，采用成本-效益分析法［16-20］或成果-效果分析法［21］對(duì)決奈達(dá)隆治療陣發(fā)性/持續(xù)性AF及AFL進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。基本特征見(jiàn)表2。

表1 納入SR/Meta分析的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included SR / Meta - analysis

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

HTA檢查清單評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表3，表明納入HTA報(bào)告質(zhì)量欠佳；AMSTAR 量表評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表4，其中4篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，3篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)；CHEERS量表評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表5，表明納入研究質(zhì)量均較好。

表4 納入SR/Meta分析質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.4 Quality evaluation of the included SR / Meta - analysis

表5 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.5 Quality evaluation of the included pharmacoeconomic studies

2.4 有效性評(píng)價(jià)

對(duì)心血管事件的影響：1 篇HTA 報(bào)告［5］和5 篇SR/Meta 分析［9，11-14］比較了決奈達(dá)隆與安慰劑、其他抗心律失常藥物對(duì)心血管事件的影響。結(jié)果見(jiàn)表6，表明決奈達(dá)隆可顯著降低陣發(fā)性AF 患者的心血管事件發(fā)生率，同時(shí)能顯著降低心血管事件住院率。

表6 決奈達(dá)隆對(duì)心血管事件的影響Tab.6 Effects of dronedarone on cardiovascular events

對(duì)疾病控制的影響：1）1 篇HTA 報(bào)告［5］和4 篇SR/Meta分析［9，11，13，15］比較了決奈達(dá)隆與安慰劑、其他抗心律失常藥物對(duì)AF 復(fù)發(fā)的影響。1 篇HTA 報(bào)告［5］和3 篇Meta 分析［11，13，15］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑能顯著降低AF 的復(fù)發(fā)率（P＜0.05）；1 篇Meta 分析［9］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑對(duì)AF 復(fù)發(fā)率的影響無(wú)顯著差異［OR= 0.79，95%CI（0.33，1.87），P＞0.05］；1 篇Meta分析［15］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較普羅帕酮/ 胺碘酮能顯著增加AF 的復(fù)發(fā)率［RR= 1.30，95%CI（1.07，1.59），P=0.008］，結(jié)果存在異質(zhì)性（I2=86%）；氟卡尼較決奈達(dá)隆能降低AF復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但無(wú)顯著差異［RR=0.94，95%CI（0.71，1.24），P= 0.66］；HTA 報(bào)告［5］顯示，決奈達(dá)隆對(duì)AF 復(fù)發(fā)的控制效果較其他抗心律失常藥物更差。2）1篇HTA報(bào)告［5］和1篇SR/Meta分析［13］比較了決奈達(dá)隆與安慰劑的卒中發(fā)生率。HTA 報(bào)告［5］顯示，決奈達(dá)隆對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響存在較大不確定性；1 篇SR/Meta 分析［13］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑能顯著降低卒 中 發(fā) 生 率［RR= 0.66，95%CI（0.47，0.95），P=0.02］。3）1 篇Meta 分析［10］的固定效應(yīng)分析結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑能顯著降低卒中或TIA 的風(fēng)險(xiǎn)［RD= - 0.009 4，95%CI（- 0.017 8，- 0.001 1），P=0.027］；隨機(jī)效應(yīng)分析顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑未降低卒中或TIA 發(fā)生率［RD= - 0.006 4，95%CI（-0.014 4，0.001 6），P=0.120］。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

1篇Meta分析［11］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，但組間無(wú)顯著差異（P＞0.05）；3 篇SR/Meta 分析［9，11，13］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑會(huì)顯著增加因不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率（P＜0.05）。

2.6 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1篇HTA 報(bào)告［5］顯示，在與安慰劑對(duì)照、雙盲、平行（ATHENA）試驗(yàn)人群具有相同特征的人群中，采用決奈達(dá)隆作為胺碘酮、Ⅰc 類藥物或索他洛爾的二線替代藥物治療非永久性AF，具有成本-效益優(yōu)勢(shì)。3 篇國(guó)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究［16-18］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較安慰劑/標(biāo)準(zhǔn)治療更具有成本-效益優(yōu)勢(shì)；2篇國(guó)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究［19-20］結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆較胺碘酮/ 索他洛爾/ 氟卡尼/ 普羅帕酮更具有成本- 效益優(yōu)勢(shì)；高勝男等［21］于2020 年基于中國(guó)衛(wèi)生體系角度，使用7 種狀態(tài)建立了AF的馬爾可夫模型，循環(huán)周期為1年，模型模擬研究時(shí)限為20 年，共循環(huán)20 次，研究結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)鹽酸決奈達(dá)隆片較鹽酸胺碘酮片成本高（385 158.73 元比377 863.85 元），但效果更佳［12.41 質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）比11.84 QALYs］，ICER 為（12 798.24 元/QALYs，小于我國(guó)2019 年的1 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（70 892元），更具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

在有效性方面，決奈達(dá)隆可顯著降低陣發(fā)性AF 患者的心血管事件發(fā)生率，同時(shí)能顯著降低心血管事件住院率；但對(duì)全因死亡率、心血管死亡率、持續(xù)性AF 患者心血管事件發(fā)生率、惡化的心力衰竭發(fā)生率、心力衰竭住院率的影響無(wú)顯著差異。決奈達(dá)隆對(duì)AF 復(fù)發(fā)率、卒中或TIA發(fā)生率的影響不一致，這可能與納入臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異有關(guān)。與其他抗心律失常藥物相比，決奈達(dá)隆對(duì)AF 復(fù)發(fā)率的影響也不一致，這可能與決奈達(dá)隆和其他抗心律失常藥物的直接比較研究數(shù)量較少有關(guān)，還需更多臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

在安全性方面，決奈達(dá)隆可顯著增加因不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率，但對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的影響無(wú)顯著差異。HTA 報(bào)告［5］顯示，決奈達(dá)隆的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于其他抗心律失常藥物（如胺碘酮、索他洛爾和Ⅰc 類藥物）。1 項(xiàng)決奈達(dá)隆與胺碘酮治療持續(xù)性AF 患者的有效性和安全性結(jié)果顯示，與胺碘酮相比，決奈達(dá)隆AF復(fù)發(fā)率略高，但安全性更好，特別是甲狀腺和神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率較低，且與口服抗凝劑的相互作用不明顯［22］。決奈達(dá)隆最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道反應(yīng)［5］。《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》［2］建議在選擇抗心律失常藥物長(zhǎng)期治療時(shí)，首先應(yīng)考慮藥物的安全性，其次是有效性。故從安全性角度考慮，決奈達(dá)隆可作為非永久性AF和無(wú)心衰AF患者轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇律的首選藥物。

國(guó)內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，在陣發(fā)性/持續(xù)性AF 患者中，決奈達(dá)隆較標(biāo)準(zhǔn)治療、安慰劑、胺碘酮、索他洛爾、氟卡尼、普羅帕酮具有成本-效益優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，決奈達(dá)隆用于陣發(fā)性/持續(xù)性AF 有良好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。但由于本研究為rHTA，對(duì)納入研究?jī)H作定性分析，部分指標(biāo)納入文獻(xiàn)較少，國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的心腦血管并發(fā)癥發(fā)生概率來(lái)自韓國(guó)的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，故結(jié)果有一定局限性，還需開(kāi)展決奈達(dá)隆中國(guó)真實(shí)世界的大型臨床研究和中國(guó)醫(yī)療背景下決奈達(dá)隆的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證。