術(shù)后阿片類藥物長期使用的研究進展

劉虹新，陳東旭，李茜

1 四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，成都 610010；2 成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院手術(shù)麻醉中心

阿片類藥物是目前主流的術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥，尤其在發(fā)達國家，術(shù)后使用阿片類藥物的比例高達90%［1］。研究顯示，術(shù)后阿片類藥物長期使用（PPOU）發(fā)生率為6%～75%［2］，按照全球每年3.2 億人［3］接受手術(shù)進行估算，PPOU每年影響至少2 000萬人。多項研究表明，PPOU與術(shù)后慢性疼痛（CPSP）密切相關(guān)［4-5］?！吨袊弁捶揽嘏c健康促進戰(zhàn)略藍皮書（2020）》數(shù)據(jù)顯示，我國慢性疼痛患者已超過3億，且以每年1 000萬～2 000萬的速度增長，每年治療花費超過5 000億元［6］，而CPSP在慢性疼痛中占1/4［7］，意味著每年該項醫(yī)療支出達上千億元，給患者及其家庭乃至整個社會都帶來沉重負擔(dān)。因此，減少PPOU，不僅具有醫(yī)學(xué)意義，還具有重要的社會意義。現(xiàn)就PPOU 的定義和應(yīng)用現(xiàn)狀、危險因素及可能減少其發(fā)生的措施進行綜述，以期為規(guī)范PPOU 的管理、降低其發(fā)生率提供文獻支持。

1 PPOU的定義及現(xiàn)狀

1.1 定義 目前PPOU 的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有文獻總結(jié)多達29種［8］。不同定義的主要區(qū)別在于如何界定使用了阿片類藥物（處方統(tǒng)計或患者自我報告）、用藥時間窗和累積時長的限定及用藥劑量大小的限定［2］?！睹绹訌娍祻?fù)和圍手術(shù)期質(zhì)量倡議共識》將PPOU 定義為對于既往沒有使用阿片類藥物的患者，術(shù)后90～365 d 內(nèi)累積使用阿片類藥物超過60 d；對于術(shù)前已經(jīng)在使用阿片類藥物的患者，術(shù)后使用量較術(shù)前有所增加［2］。LAWAL等［9］在研究中將PPOU 定義為在術(shù)后90 d～1年內(nèi)開具10次以上阿片類處方，連續(xù)用藥90 d或累積用藥120 d。而最新國際多學(xué)科共識則采用使用任何阿片類藥物超過術(shù)后90 d 的定義［10］。標(biāo)準(zhǔn)定義的缺乏阻礙了對PPOU 真實發(fā)生率的認識和危險因素的探索，給研究和解決該問題帶來困難［2］。

1.2 PPOU 的現(xiàn)狀 阿片類藥物危機已成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題。2017 年全球疾病負擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球約有4 050 萬人依賴阿片類藥物，其中10 950 人因阿片類藥物過量而死亡；中國患者阿片類藥物依賴發(fā)生率為0.35%～1%，涉及上千萬人［11］。多項研究認為，PPOU 是解決“阿片類藥物危機”最困難的部分［4，10］。由于樣本量、PPOU 的定義以及研究機構(gòu)的差異，各項研究報告的PPOU 發(fā)生率差距較大。《美國加強康復(fù)和圍手術(shù)期質(zhì)量倡議共識》發(fā)布的系統(tǒng)評價（n=2 790 000）中術(shù)前未使用阿片類藥物患者的PPOU 發(fā)生率（0.6%～26%），術(shù)前使用了阿片類藥物患者的PPOU 發(fā)生率為35%～77%［2］。LAWAL 等［9］納 入190 余 萬 例 患 者 的Meta 分 析，PPOU 整體發(fā)生率為6.7%，而未使用過阿片類藥物的人群PPOU 發(fā)生率僅為1.2%。而SUN 等［12］納入64 萬余例患者的回顧性研究（采用術(shù)后3 個月～1 年內(nèi)處方量≥10 張或累計用藥超過120 d 的定義）得出的PPOU整體發(fā)生率為0.12%～1.41%。

阿片類藥物的不良反應(yīng)包括阿片類藥物誘導(dǎo)的通氣功能障礙（OIVI）、惡心、嘔吐、瘙癢、鎮(zhèn)靜，甚至呼吸心跳驟停［13-14］。此外，PPOU 可能降低癌癥患者生存率，一項納入2 884例肺癌術(shù)后患者的回顧性研究報告，PPOU 患者5 年生存率降低了11.2%［15］。另有一項回顧性隊列研究（n=5 146）顯示，PPOU 患者新發(fā)抑郁癥風(fēng)險增加，且與用藥頻率相關(guān)，增加頻率后新發(fā)抑郁癥風(fēng)險可升高40%［16］。此外，PPOU 者就診時可能給臨床醫(yī)生帶來額外的負擔(dān)，包括對藥物的耐受性、成癮性、痛覺過敏（PPOU 可使疼痛敏感性增加約50%）以及耐藥患者大劑量用藥后發(fā)生劑量相關(guān)不良反應(yīng)的擔(dān)憂［17］。

另外，PPOU 還與較高的醫(yī)療費用相關(guān)。一項納入49 638例髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者和85 558例膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者的隊列研究數(shù)據(jù)顯示，PPOU 組的平均費用比短期使用阿片類藥物組分別高出約48 700、36 800元（人民幣）［18］。

綜上所述，為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，避免醫(yī)療資源的浪費，探索PPOU 增加的危險因素，規(guī)范術(shù)后阿片類藥物使用尤為重要。

2 PPOU的危險因素

2.1 術(shù)前使用阿片類藥物 大量研究證實，術(shù)前使用阿片類藥物是PPOU 的重要危險因素之一［2，9，19-20］。一項納入46項研究的系統(tǒng)性綜述指出，術(shù)前未使用阿片類藥物的患者PPOU 發(fā)生率與術(shù)前使用了阿片類藥物的患者發(fā)生率相差數(shù)倍［2］。納入33項研究的Meta分析顯示，術(shù)前使用阿片類藥物患者較未使用者PPOU 的風(fēng)險增加5.32倍［9］。另有一項納入112 298例心臟手術(shù)患者的Meta 分析也得到類似結(jié)果，術(shù)前未使用阿片類藥物患者PPOU 發(fā)生率為5.7%，術(shù)前使用了阿片類藥物患者發(fā)生率為21.7%～41.9%［20］。此外，術(shù)前使用阿片類藥物也被認為是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。回顧性研究顯示，術(shù)前使用阿片類藥物患者的住院時間延長，30 d 非計劃再次入院風(fēng)險增加43%，手術(shù)部位感染風(fēng)險增加35%，并且在出院后1年內(nèi)，醫(yī)療支出平均增加1 084美元［21］。

術(shù)前阿片類藥物使用時長可能與PPOU 發(fā)生率相關(guān)。一項納入264 例脊柱手術(shù)患者的回顧性研究中，將患者根據(jù)既往阿片類藥物使用情況分為術(shù)前使用阿片類藥物超過3個月組、僅在術(shù)前3個月內(nèi)使用阿片類藥物組和術(shù)前未使用阿片類藥物組，發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用阿片類藥物超過3個月組，術(shù)后PPOU的風(fēng)險最高，約為另外兩組患者的4倍，且該組患者術(shù)后6個月的阿片類藥物用量也更大［22］。

除用藥時長外，有研究指出術(shù)前阿片類藥物對PPOU 的影響可能存在劑量相關(guān)性。一項納入574例接受髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的研究顯示，PPOU 的發(fā)生率隨著口服嗎啡當(dāng)量劑量的增加而升高，術(shù)前口服嗎啡當(dāng)量劑量≥60 mg/d 的患者，術(shù)后PPOU的風(fēng)險高達80%［10］。

2.2 術(shù)后使用阿片類藥物 文獻指出，術(shù)后阿片類藥物的使用也與PPOU 的發(fā)生率有關(guān)。一項納入101.5 萬例患者的回顧性研究顯示，患者出院后，每多開具一次阿片類藥物處方，PPOU 發(fā)生風(fēng)險增加44%；每多使用1 周阿片類藥物，PPOU 發(fā)生風(fēng)險增加20%［23］。一項納入19 317例患者的回顧性隊列研究顯示，術(shù)后15～30 d 仍在使用阿片類藥物與PPOU相關(guān)，其風(fēng)險增加1.1倍；而劑量的增加同樣會導(dǎo)致PPOU發(fā)生風(fēng)險增加（約1.7倍）［19］。

2.3 阿片類藥物劑型 控釋劑和復(fù)方制劑的出現(xiàn)使術(shù)后鎮(zhèn)痛有了新的選擇。但與立即釋放型阿片類藥物相比，控釋型阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可能會增加患者發(fā)生OIVI 的風(fēng)險［24-25］，若不能及時發(fā)現(xiàn)和處理，可能引起患者腦損傷甚至是死亡［10］，因此OIVI 也是臨床上使用阿片類藥物首先要考慮到的安全問題。其次，數(shù)據(jù)顯示，控釋劑的使用導(dǎo)致阿片類藥物相關(guān)不良事件風(fēng)險增加52%，住院時間延長風(fēng)險增加44%，28 d 再入院風(fēng)險增加26%［24］。另外，控釋劑本身具有緩慢釋放的特性，其起效和消除都比較慢，使術(shù)后快速、安全地滴定最佳劑量幾乎不可能實現(xiàn)；同時，疼痛緩解后，藥物減量的滴定也會更加困難［25］。更重要的是，控釋劑的使用還會增加PPOU 發(fā)生風(fēng)險，使阿片類藥物戒斷難以實現(xiàn)，從而將患者長期置于風(fēng)險之中，因此并不建議將控釋型阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛［25］。阿片類藥物復(fù)方制劑常見的是與對乙酰氨基酚、布洛芬聯(lián)合，但由于藥物成分的配方是一成不變的，幾乎無法實現(xiàn)按需進行藥物增量或減量的滴定，因此也不建議將其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛［10］。

2.4 其他因素 不同類型手術(shù)術(shù)后PPOU 發(fā)生風(fēng)險是否存在差異尚有爭議。一項Meta 分析納入33項包含多種手術(shù)類型的非心臟手術(shù)研究（n=1 922 743），未觀察到手術(shù)類型對PPOU 的影響［9］。另一項系統(tǒng)評價納入44 項以骨科、胸科、乳腺手術(shù)為主的研究進行分析，也未發(fā)現(xiàn)任何特定手術(shù)方式與PPOU 的風(fēng)險增加有關(guān)；即便將大手術(shù)和小手術(shù)對比，其PPOU發(fā)生率也很接近［2］。但一項納入心臟手術(shù)（n=112 298）的系統(tǒng)評價卻認為，心臟手術(shù)PPOU 的發(fā)生率是非心臟手術(shù)的5倍［20］。因此，該問題可能尚需控制手術(shù)組之間重要生物、心理、社會變量的大規(guī)模研究來進一步探索。

人群特征方面，研究指出焦慮、抑郁患者，術(shù)前已經(jīng)在使用苯二氮?類藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物患者，其PPOU發(fā)生風(fēng)險更高［2，12，26］。其次，年齡可能是與PPOU 發(fā)生相關(guān)的另一個因素。但各項研究結(jié)果不同甚至相反，一項納入2 247例下肢截肢患者的回顧性研究認為40～50 歲患者PPOU 發(fā)生風(fēng)險是其他年齡人群的2.51 倍［26］；另有納入多種手術(shù)患者的Meta 分析認為，年齡＞50 歲時，PPOU 的風(fēng)險增加且高達74%［12］；而一項納入25 587 例腰椎手術(shù)患者的回顧性隊列研究則得出年齡＜65 歲的非老年患者PPOU 的風(fēng)險較高的結(jié)論［27］。不同的研究結(jié)論可能與納入人群不同有關(guān)，需要進一步研究證實。

此外，文獻報道PPOU 發(fā)生的其他風(fēng)險因素有術(shù)前患者疼痛程度［2］、吸煙［20］、酗酒［12，20］、女性［20，27］、質(zhì)量［28］、合并慢性疼痛（偏頭痛和腰背痛）［9］、充血性心力衰竭、慢性肺部疾?。?0］、糖尿病、慢性腎病［20，29］以及住院時長［20］。但可能還需要更多的證據(jù)來證實。

出院后重復(fù)或者補充開具阿片類藥物也是PPOU 發(fā)生的危險因素［3］，因此不難理解各地的衛(wèi)生政策和法律法規(guī)對PPOU同樣具有較大的影響［2］。

3 預(yù)防PPOU發(fā)生的措施

如前所述，PPOU 不僅存在引起并發(fā)癥甚至導(dǎo)致死亡的風(fēng)險，還與較高的醫(yī)療費用相關(guān)。探索并應(yīng)用相應(yīng)的策略來減少其發(fā)生是必要的。最新專家共識認為，通過優(yōu)化圍手術(shù)期和出院后診療措施有望減少PPOU發(fā)生［10］。

3.1 圍手術(shù)期疼痛管理 研究指出，約10%的患者術(shù)后會出現(xiàn)慢性疼痛，而慢性疼痛通常繼發(fā)于難以控制的急性疼痛，且與其強度和持續(xù)時間有關(guān)［3］。因此，良好的圍手術(shù)期疼痛管理對于減少CPSP 及PPOU的發(fā)生具有重要意義。

良好的疼痛管理需要適當(dāng)?shù)奶弁丛u估作為前提。研究顯示，患者的心理預(yù)期與CPSP 風(fēng)險相關(guān)，使用傳統(tǒng)的一維疼痛評分（如數(shù)字疼痛量表），可能會使患者甚至是醫(yī)生抱有期望（即把疼痛評分降至零），從而影響PPOU的評估［25，30］。有研究報告，使用數(shù)字疼痛量表指導(dǎo)治療后，每100 000住院日的阿片類藥物過度鎮(zhèn)靜發(fā)生例次從11.0增加到24.5，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增加了2 倍［31］。因此，新的專家共識建議疼痛的評估和治療應(yīng)以患者的功能恢復(fù)情況為指導(dǎo)而不僅僅是疼痛評分，可使用類似于表1 的功能活動評估表［10，25］。

表1 功能活動評估表

良好的疼痛管理不僅要求術(shù)中鎮(zhèn)痛效果確切，還要求做好整個圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛服務(wù)，包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后住院期間（包括手術(shù)室內(nèi)、手術(shù)室轉(zhuǎn)入麻醉復(fù)蘇室及病房的過渡階段）乃至出院后數(shù)月的整個診療和康復(fù)階段［10］。減少PPOU 發(fā)生的疼痛管理措施見表2［10，32］。

表2 減少PPOU發(fā)生的疼痛管理措施

目前已有多篇文獻認為術(shù)前使用阿片類藥物是PPOU 的高危因素［2，9，19-20］，且存在劑量［10］和時間［22］相關(guān)性。一項納入17 643例患者的回顧性隊列研究顯示，相較于術(shù)前未停用阿片類藥物的患者，術(shù)前停用阿片類藥物2 個月可以使PPOU 發(fā)生率下降近一半［33］。因此，術(shù)前應(yīng)該盡早對疼痛進行干預(yù)，并考慮由專業(yè)人員進行疼痛評估及篩查［34］，對于術(shù)前持續(xù)使用阿片類藥物的患者，可考慮通過多學(xué)科團隊合作進行藥物洗脫，但應(yīng)避免快速或強制執(zhí)行，必要時需要專業(yè)的疼痛科人員介入［34-35］。另外，共識也強調(diào)，介于心理因素可能增加PPOU 發(fā)生風(fēng)險［2，26］，術(shù)前就應(yīng)對患者進行心理干預(yù)，并向患者及陪護人員科普包括非藥物治療和用藥安全在內(nèi)的疼痛方面的知識。一項納入11 萬余例心臟手術(shù)的Meta 分析顯示，PPOU 與圍手術(shù)期阿片類藥物使用總量相關(guān)，圍手術(shù)期累計使用阿片類藥物用量每增加10 mg 嗎啡當(dāng)量劑量，術(shù)后PPOU 發(fā)生率約增加1%［20］。而多模式鎮(zhèn)痛是公認的能減少圍手術(shù)期阿片類藥物使用的方法［10］，同時能降低CPSP 的發(fā)生率［36］，進而降低PPOU 的風(fēng)險［4］。TPS 由多倫多醫(yī)院率先提出，其核心內(nèi)容是通過多學(xué)科團隊合作，盡早識別CPSP高風(fēng)險患者，為他們提供從術(shù)前開始直到出院后數(shù)月的疼痛管理服務(wù)，以減少慢性疼痛的發(fā)生［34］。BUYS等［37］的隊列研究將引入TPS前后接受大型關(guān)節(jié)手術(shù)的患者進行對比，發(fā)現(xiàn)實施TPS后，有阿片類藥物使用史的患者發(fā)生PPOU 的比例從27.3%降至13.4%（P=0.002）。

另外，介于使用控釋型阿片類藥物比立即釋放型阿片類藥物發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險高約50%［24］，專家組建議術(shù)后鎮(zhèn)痛首先使用短效的非復(fù)方阿片類藥物制劑，當(dāng)非甾體抗炎藥等簡單的鎮(zhèn)痛藥不足以達到預(yù)期的功能恢復(fù)目標(biāo)時，使用立即釋放阿片類藥物而不是控釋劑來控制疼痛［10，32］?？紤]到持續(xù)使用阿片類藥物所帶來的社會問題及對患者健康的擔(dān)憂，英國的專家共識建議，術(shù)前未使用阿片類藥物的患者，術(shù)后使用阿片類藥物的時間不超過7 d，持續(xù)使用阿片類藥物需要專業(yè)的醫(yī)療評估且需鑒別CPSP［32］。

3.2 出院患者疼痛管理 數(shù)據(jù)顯示，出院后重復(fù)或者補充開具阿片類藥物都可能導(dǎo)致PPOU 的發(fā)生風(fēng)險增加［3］?；诖?，即使患者出院后，仍然有必要為其提供疼痛醫(yī)療服務(wù)，以在合理地控制用劑量和時間的同時，避免真正需要用藥的患者因阿片類用藥限制而出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不足。因此，多項研究建議患者出院后，每次開具阿片類藥物都需要再次進行專業(yè)的醫(yī)療評估，而不能盲目的重復(fù)或沿用之前的處方，尤其是超過一般的正常愈合期仍需要使用阿片類藥物的患者，應(yīng)于疼痛專科進行專業(yè)評估及診療［34］。此外，出院時開具給患者的阿片類藥物數(shù)量過多可能與服用更多的阿片類藥物有關(guān)，還可能出現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)給他人的情況，這都會增加患者PPOU 的風(fēng)險［10］。因此，專家共識建議阿片類藥物出院帶藥通常不應(yīng)超過3～5 d，在某些情況下可增加至7 d，同時應(yīng)告知患者和陪護人員如何減少和停用阿片類藥物，也不得將阿片類藥物轉(zhuǎn)給他人使用［21］。

此外，1999—2016 年的數(shù)據(jù)顯示，意外過量使用阿片類藥物導(dǎo)致的兒童死亡高達9 000例，病死率較之前增加了3 倍多［38］，因此有必要針對安全儲存和處置過量阿片類藥物的問題進行宣教。

3.3 OFAA 由于阿片類藥物使用存在諸多不良反應(yīng)，近年來，減少其使用的麻醉與鎮(zhèn)痛方式——OFAA，日益受到關(guān)注，但目前仍存在爭議。為探究OFAA 是否能在減少術(shù)后阿片類藥物消耗的同時提供足夠的鎮(zhèn)痛，BELOEIL 等［5］使用右美托咪定（去阿片組）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的瑞芬太尼和嗎啡（阿片組）用于標(biāo)準(zhǔn)平衡麻醉，但試驗因去阿片組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不得不提前終止。在已經(jīng)納入的300 多例患者中，去阿片組拔管后48 h 內(nèi)術(shù)后嚴(yán)重不良事件（包括低氧血癥、腸梗阻或認知功能障礙）總體發(fā)生率為阿片組的1.16 倍，且拔管時間延遲，麻醉后監(jiān)護時間延長；但術(shù)后惡心嘔吐方面，去阿片組確實較阿片組減少了36%；術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，兩組需要的阿片類藥物相差3 mg，缺乏臨床意義。目前證據(jù)表明，OFAA 減少了術(shù)后惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜的發(fā)生率，但即使考慮到區(qū)域麻醉和鎮(zhèn)痛，OFAA 對緩解患者出院后術(shù)后疼痛和PPOU 發(fā)生方面并沒有帶來明顯好處，同時可能增加不良事件的發(fā)生［39］。而非阿片類鎮(zhèn)痛藥，如非甾體類藥物大量使用的證據(jù)也是有限的，也同樣存在藥物不良反應(yīng)，加之使用劑量范圍有限，進一步加大劑量可能不會有額外的好處但會增加不良反應(yīng)的風(fēng)險，因而不能像沒有“封頂效應(yīng)”的阿片類藥物那樣被滴定到對每個患者有效［25］。

PPOU 可能增加患者風(fēng)險且增加醫(yī)療系統(tǒng)負擔(dān)。為統(tǒng)一研究標(biāo)準(zhǔn)，可能需要權(quán)威機構(gòu)對其進行標(biāo)準(zhǔn)化定義。目前研究表明，PPOU 的危險因素包括術(shù)前、術(shù)后使用阿片類藥物（尤其是長時間、大劑量使用以及控釋劑和復(fù)方制劑的使用），焦慮、抑郁，術(shù)前已經(jīng)在使用苯二氮?類藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物，出院后需要重復(fù)或補充開藥等。在多學(xué)科合作的背景下，及早識別高?；颊撸龊没颊咝毯捅匾男睦砀深A(yù)，優(yōu)化整個圍手術(shù)期及出院后患者的疼痛管理，避免某些階段鎮(zhèn)痛管理缺失可能有利于減少PPOU 的發(fā)生。但現(xiàn)有文獻多基于回顧性研究，還需要進一步驗證。未來還需更多的高級別證據(jù)以建立安全有效的PPOU 的臨床規(guī)范和法律規(guī)范。