ApoE基因分型對阿托伐他汀鈣片輔助鉆孔引流治療慢性硬膜下血腫療效的影響

喬木，孫帆，羅寬

武漢市普仁醫(yī)院神經(jīng)外科，武漢 430080

慢性硬膜下血腫作為顱內(nèi)血腫的一種特殊類型，其出血的來源和發(fā)病機制尚未完全清楚，好發(fā)于老年人，多有輕微的頭部外傷史，此類血腫多有厚薄不一的包膜，因其病程較長故易漏診誤診，但經(jīng)手術治療后多可獲得滿意效果［1］。慢性硬膜下血腫的治療手段主要分為保守治療和手術治療。手術治療以硬腦膜下鉆孔引流術為主，該手術具有創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)點［2］。但是鉆孔引流術治療慢性硬膜下血腫的術后復發(fā)率較高，同時易發(fā)生硬膜下積液、顱內(nèi)積氣等并發(fā)癥［3］。而無論選擇保守治療還是手術治療，阿托伐他汀鈣片已經(jīng)被廣泛應用于慢性硬膜下血腫的臨床治療［4］。阿托伐他汀鈣片是一種羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶選擇性抑制劑，此前作為一種降血脂藥物，近來研究發(fā)現(xiàn)其還可促進慢性硬膜下血腫包膜處的血管成熟、抑制炎癥反應、加快神經(jīng)功能的修復［5］。而且，包膜處成熟的血管可減少血腫的滲漏，防止血腫進展，同時成熟的血管還可以加快硬膜下血腫的吸收，從而促進患者康復［6］。有研究表明，阿托伐他汀鈣片的療效具有很明顯的個體差異，部分患者服用阿托伐他汀鈣片后無法達到預期的臨床療效，甚至少部分患者服藥后會出現(xiàn)嚴重的不良反應，而載脂蛋白E（ApoE）基因分型的多態(tài)性會影響他汀類藥物的療效［7］。所以本研究探討ApoE 基因分型對阿托伐他汀鈣片輔助治療鉆孔引流術后慢性硬膜下血腫療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2019 年9 月—2022 年9月收治的慢性硬膜下血腫手術患者70 例。納入標準：經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查確診為慢性硬膜下血腫；首次發(fā)??；年齡＞18歲，且＜85歲；符合鉆孔引流手術指征，并行鉆孔引流術；完善他汀類藥物基因檢測。排除標準：有先天性或獲得性凝血功能障礙；合并嚴重的心肝腎等疾??；采用保守治療或除鉆孔引流外的其他手術方式治療；頭顱CT檢查顯示血腫為混雜密度；有使用阿托伐他汀鈣片的禁忌證。本研究為回顧性研究，不涉及醫(yī)學倫理學。

1.2 ApoE 基因分型檢測及分組 采集患者清晨空腹靜脈血2 mL；提取試劑盒內(nèi)通用樣本稀釋液（西安天隆科技有限公司），2 000 r/min 離心5 s，離心半徑20 cm，備用；將全血標本上下顛倒混勻10 次；取混勻的全血標本10 μL加入稀釋液中，漩渦混勻5 s；移液槍取2 μL稀釋樣本置于試劑盒試管內(nèi)，37 ℃溫浴3 min，6 000 r/min 離心40 s，離心半徑20 cm；將試管放置在Fascan 48E多通道熒光定量分析儀上進行測序。ApoE 可形成3 種單倍型，分別為ApoE2（388T-526T）、ApoE3（388T-526C）、ApoE4（388C-526 C）。ApoE 基因第4 外顯子，388 位的T 堿基突變?yōu)镃 時，會影響ApoE 蛋白合成的表達，從而影響其與他汀類藥物結(jié)合，因此ApoE2、ApoE3 型為敏感基因型，ApoE4 型為非敏感基因型［8］。將患者分為敏感組50例、非敏感組20例［9］。

1.3 治療方法 患者均行鉆孔引流手術。術前行頭顱CT檢查定位血腫；鉆孔位置選擇血腫厚度最大的層面，避開大血管及功能區(qū)的體表投影；全身麻醉，以鉆孔點為中心做長約3 cm 的縱行切口，全層切開頭皮，使用頭皮撐開器撐開切口，暴露顱骨，雙極電凝止血；用顱骨磨鉆鉆孔，骨蠟止血，雙極電凝灼燒硬腦膜并止血，“十”字挑開硬腦膜；見大量暗紅色血性液體流出后，經(jīng)鉆孔處置入12號硅膠引流管于血腫腔內(nèi)，使用生理鹽水多次、多方向沖洗血腫腔，直至沖洗液較清亮；骨孔填壓明膠海綿，縫合骨膜，分層縫合切口，固定引流管，接引流袋，手術結(jié)束。術后2～3 d 無明顯引流液時拔除引流管。所有患者于術后當天開始予阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司）20 mg，每晚21：00 口服，連續(xù)服藥45 d后復查頭顱CT。

1.4 觀察指標 ①統(tǒng)計并對比兩組臨床資料，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓等。②記錄手術相關指標，于術后第45 天復查頭部CT，用United-Imaging Intelligence 系統(tǒng)智能計算殘余血腫量、硬膜下積液量、是否有顱內(nèi)積氣、是否復發(fā)（血腫量較拔除引流管時增多為復發(fā)）、癥狀消失時間等情況。③臨床相關評分：分別于兩組治療前（入院當天）、治療后（服藥45 d）進行評分。Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分：對患者生活自理能力進行評價，分值越高自理能力越強［10］；日常生活活動能力量表（ADL）評分：對患者穿衣、進食、洗澡、如廁、上下樓梯等進行評價，分值越高自理能力日常生活活動能力越強［11］；中國卒中量表（CSS）評分：對患者意識水平、眼球活動、面癱水平、語言、肌力、步行能力進行評價，分值越高神經(jīng)功能缺損程度越重［12］。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 敏感組男27 例、女23例，年齡（67.00 ± 8.74）歲，吸煙13 例，飲酒16 例，收縮壓（152.23 ± 19.63）mmHg、舒張壓（75.90 ±4.42）mmHg；非敏感組男10例、女10例，年齡（63.77± 10.04）歲，吸煙5 例，飲酒6 例，收縮壓（142.15 ±20.50）mmHg、舒張壓（75.26 ± 6.27）mmHg。兩組以上臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組手術相關指標比較 敏感組顱內(nèi)積氣16例，復發(fā)8 例，殘余血腫量（6.52 ± 2.03）mL，硬膜下積液量（7.78 ± 3.67）mL，癥狀消失時間（15.05 ±2.30）d；非敏感組顱內(nèi)積氣10 例，復發(fā)8 例，殘余血腫量（8.95 ± 2.44）mL，硬膜下積液量（11.20 ±6.95）mL，癥狀消失時間（21.45 ± 3.05）d。敏感組殘余血腫量、硬膜下積液量、癥狀消失時間、復發(fā)率與非敏感組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），兩組顱內(nèi)積氣發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組治療前后KPS、ADL、CSS評分比較 治療前兩組KPS、ADL、CSS 評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。治療后，兩組KPS、ADL 評分較治療前升高，CSS 評分較治療前降低（P均＜0.05）；且敏感組KPS、ADL 評分高于非敏感組，CSS 評分低于非敏感組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后KPS、ADL、CSS評分比較（分，± s）

表1 兩組治療前后KPS、ADL、CSS評分比較（分，± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別敏感組n KPS評分ADL評分CSS評分50治療前治療后非敏感組20 60.80 ± 9.42 88.70 ± 6.36*#51.08 ± 9.29 87.00 ± 6.09*#29.46 ± 4.40 15.36 ± 3.67*#治療前治療后29.25 ± 3.49 18.35 ± 3.20*63.30 ± 8.99 84.60 ± 4.79*52.75 ± 9.95 82.45 ± 4.83*

3 討論

慢性硬腦膜下血腫是臨床上常見的一種顱內(nèi)出血性疾病，少量血腫可無明顯癥狀，但是隨著血腫量的慢慢增多，患者可出現(xiàn)肢體乏力、頭痛、精神異常、惡心嘔吐等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)偏癱、意識障礙，甚至危及生命［13］。同時硬腦膜下鉆孔引流術作為目前慢性硬腦膜下血腫的主要治療方式，具有很多優(yōu)點，比如手術時間短，創(chuàng)傷小，可以很快地解除血腫對腦組織的壓迫作用，促進患者恢復［14］。但是該術式也有局限性，如可能因為血腫腔存在包膜分隔，致使血腫引流不充分；亦或因顱內(nèi)壓力改變，導致術后血腫增加，從遠期預后看，部分患者還會出現(xiàn)血腫復發(fā)的情況［15］。阿托伐他汀鈣片作為一種降脂藥物，近來研究也發(fā)現(xiàn)可以促進硬膜下血腫的穩(wěn)定與吸收，現(xiàn)臨床上被廣泛用于鉆孔引流術后的輔助治療［16］。

慢性硬腦膜下血腫的病理學基礎可能同局部的炎癥反應與異常新生血管的形成有關［17］。當硬膜下出現(xiàn)血液滲漏時，血腫周圍會出現(xiàn)局部炎癥反應，在各種炎癥因子的刺激下，生成健康血管的難度較大，同時也會導致滲漏的血腫難以吸收，從而導致病程的遷延［18］。而他汀類藥物可以減輕血腫周圍的局部炎性反應，使血腫包膜上形成結(jié)構(gòu)與功能健全的新生血管，從而加快血腫吸收、降低血腫復發(fā)率、改善腦供血情況、促進神經(jīng)功能恢復［19］，所以目前臨床上常把阿托伐他汀鈣片作為治療慢性硬膜下血腫的首選藥物。但是在長期的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，有部分患者在長時間服用阿托伐他汀鈣片后，血腫同前并無明顯改變，甚至部分患者會出現(xiàn)血腫增多的情況，所以阿托伐他汀鈣片可能并不適用于所有的慢性硬膜下血腫患者［20-21］。

本研究根據(jù)患者他汀類藥物基因檢測分型，將患者分為敏感組和非敏感組。結(jié)果顯示，敏感組患者的殘余血腫量、硬膜下積液、血腫復發(fā)率、癥狀消失時間等均少于非敏感組患者，同時敏感組的KPS、ADL、CSS 評分等數(shù)據(jù)也均較非敏感組改善更明顯。所以在阿托伐他汀鈣片的治療效果上，敏感組優(yōu)于非敏感組。這是因為ApoE基因型不同，從而導致阿托伐他汀鈣片的療效也存在差異。根據(jù)他汀類藥物基因檢測結(jié)果，對于ApoE4 型的人群，其發(fā)生腦梗死、心肌梗死、冠心病等疾病的風險比ApoE2/E3 型人群高，對于此類患者服用辛伐他汀鈣片的療效是優(yōu)于阿托伐他汀鈣片的［22］，但對于其在慢性硬膜下血腫的治療效果是否也優(yōu)于阿托伐他汀鈣片，尚需進一步研究證明。

綜上所述，對于ApoE2/E3 型基因的慢性硬膜下血腫患者，在鉆孔引流術后服用阿托伐他汀鈣片輔助治療，可顯著改善患者預后，提高患者的生活自理能力，降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率［23］。但是對于ApoE4 型基因的慢性硬膜下血腫患者，阿托伐他汀鈣片并不能起到預想中的治療效果，對于此類患者，可能需要選用其他更加合適的他汀類藥物。但是本研究尚有不足之處，如樣本量偏少、研究中心單一等，可能會造成結(jié)果存在一定誤差，在后續(xù)的研究中需進一步改進。