腺樣囊性癌診療現狀及展望*

汪夢，魏永長

430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院 腫瘤放化療科，腫瘤生物學行為湖北省重點實驗室，湖北省腫瘤臨床研究中心

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是一種主要來源于頭頸部唾液腺的罕見惡性腫瘤，僅約占頭頸部所有惡性腫瘤的1%，唾液腺腫瘤的10%［1］。有腺體所在的部位均可發(fā)生，全身可發(fā)病，小唾液腺發(fā)病比大唾液腺多，所有頭頸部ACC 中，28%～42%發(fā)生在大唾液腺，58%～72%發(fā)生在小唾液腺［2］。最常見于口腔等涎腺，也可見于乳腺、氣管支氣管、子宮頸等外分泌腺［3］?？砂l(fā)生于任何年齡，多見于50～60 歲，診斷時的中位年齡為57 歲［4］。有研究報道ACC 在女性中比男性更常見，比例約為60∶40［5］?？傮w年齡調整率為每100 萬人4.5 例。本文詳細描述了ACC 的的病理學、臨床、遺傳學特點、診斷、治療、預后等，回顧相關臨床研究，梳理了ACC 的治療現狀和研究方向，并重點關注靶向及免疫治療的探索，以期獲得更好的臨床療效，提高患者生存率。

1 病理學特點

ACC 曾被稱為圓柱瘤，由腺上皮、肌上皮細胞雙相分化構成不同形態(tài)學結構。根據腫瘤細胞類型和排列方式，WHO 將ACC 分為3 種組織類型：管狀、篩狀和實性。這3 種類型中，篩狀型最常見，實性型最少見，預后逐漸變差。實性部分占比越高，分級越高，但臨床實踐中分級困難，因為腫瘤可能會呈現多于一種亞型的病理學表現。各組織類型的特點為：（1） 管狀型：可見兩層細胞組成的管狀結構，內層為上皮細胞，外層為肌上皮細胞，此型占ACC 的35%；（2） 篩狀型：腫瘤呈篩網狀，篩網內含黏液樣或透明樣物，此型占ACC 的44%；（3） 實性型：腫瘤細胞成層狀分布，只有少量小管或篩孔可見。一般以實性成分大于30%劃分，實性成分百分比是腫瘤侵襲性的一個因素，該型通常比其他類型容易復發(fā)和早期轉移［6］。

病理學特點一定程度上決定了腫瘤的侵襲性及患者預后。臨床實踐中，建立統(tǒng)一分級標準，可更加準確地確定患者腫瘤分型情況，更好地指導臨床治療方案的選擇。

2 臨床特點

ACC 病程緩慢，嗜神經特性，易復發(fā)和血行遠處轉移。臨床癥狀取決于患病部位、大小及累及的神經。最常見的癥狀是頭頸部緩慢生長的腫塊以及伴隨的疼痛、麻木或面癱，主要因神經侵犯所致，神經內而非神經周圍浸潤對存活的影響更大［7］。研究顯示約有60%（8%～98%）的病例出現神經侵犯，腮腺腫瘤的周圍神經受累率最高。ACC 腫塊與口、鼻、眼及顱底毗鄰，部分發(fā)病部位深居面部內部，隱匿性高，前期癥狀較難發(fā)現，往往發(fā)現即為中晚期，且侵襲性生長，“見縫就鉆”，可侵犯腺體、肌組織、骨、骨膜；或侵入血管，發(fā)生遠處轉移。因該病不常見淋巴結轉移，故臨床不常規(guī)行頸清掃術。血道轉移的最常見部位是肺部（70%的病例），可導致呼吸急促、咳嗽或喘息，是威脅生命的主要原因，長期預后不佳；其次是骨骼（6%的病例）和肝臟（3%的病例），而腦或多個部位的轉移則很少見［8］。顱內轉移與沿腦神經的神經周圍擴散有關，在極少數情況下可以發(fā)現。超過1/3 的病例進展為轉移性疾?。?］。

ACC 易發(fā)生神經浸潤及侵犯，局部復發(fā)及遠處轉移。臨床癥狀與發(fā)病部位、腫瘤大小、累及神經等密切相關。復發(fā)轉移ACC（recurrent or metastatic adenoid cystic carcinoma，R/M ACC）治療效果不佳，早期診斷并治療，可顯著提高患者生活質量及延長生存期。

3 遺傳學特點

在ACC 腫瘤細胞中發(fā)現了特定染色體片段的非隨機丟失或獲得，特別是最常見的染色體1p35-36缺失，這可能是ACC特有的遺傳變異染色體特征［9］。其他常見缺失部位為6q24、12q 和14q［10］。ACC 特異性t（6；9）（q22-23；p23-24）易位見于高達86%的ACC 患者［11］，這種易位產生MYB: NFIB 基因融合，導致MYB 靶基因（VEGFA、FGF2、KIT 等）表達失調，進而促進腫瘤發(fā)生。有趣的是，在其他腫瘤中經常發(fā)生突變的重要癌基因和抑癌基因，如p53、RAS、PI3K 等，在ACC 中很少發(fā)生改變［12］。

具體到與ACC 相關的特定突變，每種突變對腫瘤發(fā)生的具體作用仍有許多有待了解的地方，深入開展進一步研究將有助于開發(fā)新型靶向免疫治療，特別是對于晚期疾病患者。確定患者的遺傳特點及基因狀態(tài)，綜合患者臨床病理學特點，可指導患者靶向藥物的選擇及使用，針對性地進行治療，以期更好地臨床獲益。

4 診 斷

ACC 臨床癥狀無明顯特異性，明確診斷常依賴影像學檢查及病理活檢，并結合病史、體格檢查。具體包括：（1）CT 是首選方法，可顯示腫物的形態(tài)、大小、范圍、生長方式及管腔侵犯情況，局部侵襲較強，可呈浸潤性生長，伴或不伴有局部淋巴結增大及遠處轉移；（2）MRI 對軟組織分辨率高，能更清晰地顯示神經和軟組織侵犯，并可見沿神經“跳躍性”生長特點，表現為與主瘤塊不連續(xù)的腫塊；（3）PET-CT可能對殘留腫瘤和放療靶區(qū)劃定有作用；（4）組織病理學檢查是金標準。光鏡下可見瘤組織由腺上皮和肌上皮構成，呈巢狀、腺狀、篩狀排列，巢團組織中可有囊腔，胞漿嗜酸，核呈圓形、卵圓形、不規(guī)則形，常見神經侵犯。免疫組化對診斷ACC 有很大幫助。肌上皮腫瘤細胞表達SMA、S-100、vimentin、CK7、p63、calponin，分布于假性囊腫周圍。有文獻報道ACC 可不同程度表達 GFAP、MYB、CD117（c-KIT）［13］、bcl-2，而不表達甲狀腺轉錄因子-1、突觸小泡蛋白、CD-56、CK20 及嗜鉻粒蛋白A［14］。腺上皮細胞則表達CK7、EMA 等，分布于腫瘤細胞巢內部或圍成腺腔結構。

臨床實踐中，ACC 早期常無特異性癥狀，診斷時常為晚期甚至出現遠處轉移。合理應用影像學檢查，結合病理活檢，早期診斷ACC，可在出現局部復發(fā)甚至遠處轉移前進行治療。

5 治 療

對于ACC 而言，手術聯(lián)合放療的治愈率較高。早期腫瘤較小，有機會達到R0 切除，患者術后生活質量相對較好。

5.1 手術為根治手段

局部病變若能盡早發(fā)現，外科手術是首選治療方式，且治愈率相對較高。因ACC 侵襲性較強，往往腫物很小時累及的范圍就已較廣。如切除范圍不足，術后易復發(fā)；盲目擴大切除，會給患者造成不必要的功能障礙和畸形。推薦在保持受累器官功能的同時，擴大范圍切除疑被侵犯的組織，盡量做到R0切除［4］。術中可行冰凍切片，以確定周圍組織是否正常。多數學者認為，術后放療可延長患者無瘤生存、提高局控率。術后聯(lián)合放療，劑量需≥60 Gy，切緣陽性者可適當增加放療劑量，以殺滅可能殘留的腫瘤細胞，預防復發(fā)轉移［15］。當R0 切除風險過高時，可選擇R1 切除加輔助治療。手術評估失敗或者患者拒絕手術，可行立體定向放療。盡管手術技術良好，5～10 年的復發(fā)率依然為30%～75%［16］。

5.2 放射治療

放射治療是緩解腦和骨轉移的標準治療方法，術后放療可減少局部復發(fā)［17］。在一項回顧性研究中，術后放療患者5 年局控率為78%，僅接受手術治療者為44%［18］。病灶靠近口腔、骨頭和面部神經，手術往往無法完全切除，甚至約15%的患者病灶不可切除。對于無法完全切除的ACC，術后放療可提高患者預后［19］。由于質子和重離子獨特的物理特性，可使瘤體獲得更高劑量的同時，降低瘤周危及器官的損害，是手術范圍大、嚴重影響后續(xù)生活質量患者的首選。目前日本國立放射學研究所已將重離子作為ACC 治療方法，取得了顯著成果。日本2014年發(fā)表的一項回顧性分析，針對質子和重離子治療ACC 的效果進行了匯總，研究數據顯示：經質子重離子治療的所有患者的5 年總生存（overall survival，OS）率、無進展生存（progression-free survival，PFS）率和局控率分別為63%、39%、75%（傳統(tǒng)放療的局控率僅為50%）。另外，質子和重離子對局部晚期ACC 也有很好的控制率，T4 期和不能手術患者的5年局部控制率分別達到66%和68%［20］。

5.3 化學治療

ACC 生長緩慢，對于化療的反應性較差。因此，對于ACC 患者尚無公認的標準全身化療方案。由于其惰性生長的特性，在一線化療失敗后，沒有可行的替代方案作為二線化療，考慮到所有這些因素，目前化療較多推薦用于生長/疾病進展快速、癥狀明顯、不可切除、復發(fā)轉移等晚期病變、不適合其他治療方式或臨床試驗的ACC 患者［12］。常用化療藥物是含鉑的第三代化療藥物聯(lián)合的雙藥方案。目前最常用的聯(lián)合化療方案為CAP 方案（順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺），有時與5-FU 聯(lián)合用藥。術后化療可降低血道轉移可能。但一項薈萃分析指出，聯(lián)合化療并不比單藥治療有優(yōu)勢［21］。由于化療與放療結合可發(fā)揮協(xié)同作用，同步放化療日益廣泛應用于臨床，有研究顯示，術后放化療可提高局控率，但仍缺乏大樣本量報道。

5.4 靶向治療

鑒于化療對晚期ACC 無效，研究人員將重點放在靶向治療上。研究表明，11%～29%的患者攜帶NOTCH1 突變［10］，而NOTCH1 突變會誘導新生血管生成和微血管密度升高，促進腫瘤生長和轉移，從而定義了具有侵襲性疾病表型和獨特轉移擴散模式的患者亞組，此亞組患者較易發(fā)生肝臟和骨骼轉移，并對NOTCH1 抑制劑有潛在反應［22-23］。NOTCH1突變患者的OS 顯著縮短，中位時間為29.6 個月，而NOTCH1 野生型患者為121.9 個月。NOTCH1抑制劑在臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性，并且在NOTCH1 突變患者中表現出令人鼓舞的反應［24］。Brontictuzumab 是一種針對NOTCH1 受體的人源化單克隆抗體，具有潛在的抗腫瘤活性。1 項I 期研究已募集ACC 患者探討該藥的效果，證據表明12 例R/M ACC 患者中有2 例部分緩解，3 例疾病穩(wěn)定［25］。

65%～90%的ACC 過表達c-KIT，表明該受體將是一個合適的治療靶點［26］。然而，在4 項II 期臨床試驗中，42 例接受KIT 抑制劑伊馬替尼治療的ACC 患者中只有2 例出現了客觀緩解（objective response，OR）。在伊馬替尼的基礎上添加順鉑也沒有改善預后，28 例患者中只有3 例有OR［27］。

ACC 中EGFR、HER2 家族蛋白表達增加。然而，EGFR抑制劑的臨床試驗（如西妥昔單抗、吉非替尼）并沒有提供積極的治療反應。18 例服用吉非替尼的患者中，雖然13 例（68%）患者病情穩(wěn)定，但沒有患者出現OR［28］。Agulnik 等［29］對表達EGFR 和/或HER-2 的患者進行了1 項II 期試驗，患者服用拉帕替尼，一種阻斷兩種受體信號傳導的藥物，未觀察到OR。這些試驗表明，EGFR 和/或HER-2信號是ACC 惡性表型的次要因素。

約76%的ACC 中VEGF 高表達。然而，舒尼替尼（一種VEGFR 激酶的小分子抑制劑）的II 期試驗在13 例ACC 中均未能誘導客觀腫瘤反應。中位進展時間為7.2 個月，中位OS 為18.7 個月［30］；瑞戈非尼、尼達尼布均未觀察到OR，但索拉非尼和侖伐替尼的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為9～16%。侖伐替尼在一項ACC II 期臨床試驗結果顯示75%的患者實現了疾病穩(wěn)定，15%的患者實現了部分緩解，中位PFS 為17.5 個月［31］。意大利的一個研究小組報告了侖伐替尼在另一項II 期臨床試驗結果顯示11.5%的患者部分緩解，77%的患者病情穩(wěn)定，中位PFS 為9 個月［32］。

另一個潛在的治療靶點是FGFR，其在MYB 過表達的ACC 細胞中上調。Dovitinib（一種多激酶抑制劑，靶點包括FGFR）。尋找特異性抑制MYB 轉錄功能的化合物是一項艱巨的挑戰(zhàn)。ATR（DNA 損傷感應激酶）抑制劑聯(lián)合PARP 抑制劑可能是MYB改變的R/M ACC 的潛在治療靶點［33］。鑒于MYBNFIB 在ACC 中易位的頻率相對較高，針對MYB 激活途徑的靶向藥具有很強的理論基礎。部分緩解率為9%，病情穩(wěn)定率為76%，中位PFS 為5.7 個月，在接受阿昔替尼治療的MYB-NFIB 重排患者中，PFS 有提高的趨勢，但無統(tǒng)計學意義［34］。另一項ACC 試驗中，服用阿昔替尼的患者緩解率為10%，與化療相比，OS 無明顯優(yōu)勢［35］。另一項針對R/M ACC 患者使用阿昔替尼的II 期試驗顯示，66.7%的患者腫瘤縮小，9.1%的患者部分緩解，這表明4q12擴增的ACC 患者可能受益于酪氨酸激酶抑制劑［34］。

總之，迄今為止的靶向治療試驗尚未確定一種具有足夠活性的藥物，可作為晚期ACC 治療的標準藥物。然而，舒尼替尼可能延長PFS，多韋替尼、伏立諾他似乎能讓一小部分患者獲益。希望當前或未來對這些藥物和相關靶向藥物的研究能夠揭示臨床相關的抗腫瘤活性。

5.5 免疫治療

分子和組織學特征提示ACC 呈低免疫原性、低腫瘤突變負荷、低腫瘤浸潤淋巴細胞、低樹突狀細胞和低水平PD-1+和CTLA4+細胞［36-37］。

KEYNOTE028研究中派姆單抗（pembrolizumab）治療R/M ACC 的初步數據顯示，6 個月的OS 率為76%，6 個月的PFS 率為17%。在20 個月的隨訪中，緩解率為12%，其中3 例患者達到部分緩解，沒有完全緩解，中位反應持續(xù)時間為4 個月［38］。同樣，納武利尤單抗（nivolumab）在多中心II 期臨床試驗中的緩解率達到8.7%，中位PFS 為4.9 個月［39］。

Nivolumab 和ipilimumab（伊匹木單抗）聯(lián)合使用不能增加ACC 對免疫治療的反應，32 名患者中只有2 名在II 期試驗中部分緩解［40］。一項II 期前瞻性臨床試驗顯示，與單獨免疫治療相比，免疫治療與低分割放療聯(lián)合治療R/M ACC 并沒有提高ORR、OS 和PFS［41］。

總的來說，早診早治，早期發(fā)現局部病變，外科手術是首選治療方式。術后聯(lián)合放療，可降低復發(fā)轉移率。放射治療是緩解腦和骨轉移的標準治療方法，對于無法達到R0 切除的ACC，術后放療可提高患者預后。ACC 整體上對于化療的響應性較差，一般用于無法手術、癥狀明顯、進展迅速的患者，術后化療可降低血道轉移可能。目前尚無大規(guī)模的臨床試驗提供療效明確的標準化療方案，由于可發(fā)揮協(xié)同作用，同步放化療日益廣泛應用。靶向治療由于其副作用小的優(yōu)勢被青睞，目前有多種靶向藥物進行了ACC 相關臨床試驗，部分靶向藥物在部分患者中已經顯示出較好的效果，然而尚未確定一種靶向藥物能作為晚期ACC 的標準治療藥物，期待未來進一步的研究能揭示足夠抗腫瘤活性的靶向藥。免疫治療在ACC 中的作用也有望進一步的研究。

6 預 后

ACC 患者5 年生存率約為75%，10 年生存率急劇下降至20%［1］。而根據另1 項研究，5 年、10 年和20 年生存率分別為68%、52%和28%［42］。5 年局部復發(fā)率接近40%，而遠處轉移率為8%～60%［43］。轉移的平均時間為5 年，盡管有時它們甚至可以在12～15 年后發(fā)生［44］。非遠處轉移患者的5 年、10 年、20 年OS 率分別為85.6%、67.4%、50.4%，遠處轉移患者則分別為69.1%、45.7%、14.3%，出現遠處轉移后的中位生存時間約為3 年［45］，10%的患者生存可超過10 年，但1/3 的患者會在2 年內因轉移死亡，近2/3 的患者在5 年后死亡［46］。手術和放療等常規(guī)治療后5 年平均生存率為90%，經治療后復發(fā)率為40%至50%。

腫瘤大小、部位、分期、組織學類型（實性占比）、復發(fā)或遠處轉移、無瘤間歇期、神經周圍侵犯、淋巴血管浸潤、年齡以及手術切緣陽性與預后直接相關［47-48］。小唾液腺腫瘤的預后比大唾液腺好，小唾液腺腫瘤的5 年生存率為78.1%，而大唾液腺腫瘤僅48.2%。

7 總 結

ACC 雖然發(fā)病率低，且常因癥狀隱匿難以早期發(fā)現，局部復發(fā)、遠處轉移常見。關于其病因的基于單中心人群的研究數據很少，可能與年齡、遺傳、長期熬夜、睡眠不足、飲食不規(guī)律、過度疲勞、免疫力下降等因素有關。與頭頸部的其他腫瘤不同，吸煙、飲酒并沒有被認為是ACC 發(fā)展的潛在危險因素［49］。診斷主要依靠病理學檢查，免疫組化有助于鑒別診斷。由于其罕見性和惰性行為，對于ACC 的治療尚無一致的指導方針。治療推薦手術聯(lián)合術后放療，晚期病例可輔以化療或嘗試生物學治療。由于缺乏共同的靶向基因改變，新療法的發(fā)展受到限制，以往R/M ACC 缺乏有效的治療方法，目前多靶點酪氨酸激酶抑制劑的研究已經產生了一定的療效。靶向藥物及免疫治療的深入研究有望給ACC 患者帶來更多生存獲益，并提高生活質量。雖然對于ACC 的整體管理沒有嚴格的指導方針，但多學科會診治療模式可以改善生存和生活質量。因ACC 的罕見特性，未來應加強多機構、多醫(yī)療中心合作，招募更多數量的患者進行臨床研究，提供更有價值、更有統(tǒng)計學意義的研究結果，有力指導臨床實踐。