高級(jí)別膠質(zhì)瘤靶向及免疫治療的現(xiàn)狀與新進(jìn)展*

鄭林林，羅成，郎錦義，陰駿

610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 放療中心

膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤。第五版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類已經(jīng)發(fā)布，但本文引用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)大部分采用2016 版分類法。第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類2016 修訂版將膠質(zhì)瘤分為 WHO I～I(xiàn)V 級(jí)，WHO I、II 級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，III、IV 級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）［1］，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 （glioblastoma， GBM）（WHO IV 級(jí)）的發(fā)病率最高，占46.1%，具有高發(fā)病率，高復(fù)發(fā)率，高致死率，低自愈率的特點(diǎn)［2］。目前HGG 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為安全并最大范圍手術(shù)切除，術(shù)后盡早（＜6 周）［3］放療同步替莫唑胺（temozolomide， TMZ）化療，隨后給予6 周期TMZ 輔助化療［4］。但HGG 預(yù)后仍較差，間變性膠質(zhì)瘤和GBM的5 年生存率分別為29.7%和5.5%［2］。近年來靶向及免疫治療在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用開啟了腫瘤治療的新局面，其在膠質(zhì)瘤治療中的臨床應(yīng)用和研究也相繼被報(bào)道。本文就HGG 靶向及免疫治療的現(xiàn)狀及新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 分子靶向治療

靶向治療是在分子水平上，針對(duì)特異性靶點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的藥物從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)、播散的治療方式。在HGG 綜合治療中，基于其高異質(zhì)性的特點(diǎn)，分子靶向治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)（表1）。

表1 HGG 靶向治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)展Table 1.Current Clinical Trials of Targeted Therapy for High-grade Glioma

1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）抑制劑

血管生成是HGG 的主要特征。目前臨床上應(yīng)用最多的VEGF 抑制劑是貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV），其可與VEGF 結(jié)合，抑制血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。既往兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)AVAglio和RTOG0825 結(jié)果顯示，BEV 能夠適當(dāng)延長(zhǎng)新診斷GBM（newly diagnosed glioblastoma， nGBM）患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival， PFS），減少糖皮質(zhì)激素的使用，改善患者生活質(zhì)量，但并不能改善總生存期（overall survival， OS）［5-6］。但RTOG0825 最新隨訪數(shù)據(jù)表明BEV 組較對(duì)照組出現(xiàn)更明顯的神經(jīng)認(rèn)知功能惡化和生活質(zhì)量下降，表明BEV 在nGBM 中的神經(jīng)毒性值得關(guān)注［7］。關(guān)于其安全性，有研究表明BEV 增加的不良事件發(fā)生率不會(huì)影響患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療，也不會(huì)增加放療毒性［8］。因此，Wirsching 等［9］開展了一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)，比較BEV 聯(lián)合低分割放療（40 Gy/15 F）與單純放療治療老年nGBM 患者的療效，結(jié)果顯示在受體酪氨酸激酶I 甲基化亞型和前神經(jīng)基因表達(dá)的患者中可觀察到PFS 延長(zhǎng)（7.6 個(gè)月），但依然不能延長(zhǎng)老年nGBM 患者的OS。因此在選擇BEV 治療時(shí)要充分權(quán)衡其獲益和神經(jīng)毒性。

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI），能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。有研究表明安羅替尼治療復(fù)發(fā)性HGG 的不良事件發(fā)生率低，安全性好，并且還顯示出良好的短期療效，顯著延長(zhǎng)了患者的PFS［10］。2021 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上一項(xiàng)II 期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明：安羅替尼對(duì)nGBM 患者也有良好的安全性和耐受性，33 例患者的中位OS（median OS，mOS）為17.4 個(gè)月，1 年P(guān)FS 和OS 率分別為84.0%和100.0%，值得在擴(kuò)大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和療效［11］。

1.2 表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑

EGFR 突變?cè)贕BM 中普遍存在，長(zhǎng)期以來一直是一個(gè)合理的治療靶點(diǎn)，其自激活缺失突變體EGFRvIII 是HGG 內(nèi)最常見的突變類型［12］。尼妥珠單抗是一種人源化抗 EGFR 單克隆抗體。Wang 等［13］報(bào)道了中國(guó)nGBM 患者在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入尼妥珠單抗的首次結(jié)果，結(jié)果顯示尼妥珠單抗具有良好的安全性和耐受性，26 例nGBM 患者中位PFS（median PFS，mPFS）和mOS 分別為10.0 和15.9 個(gè)月，與標(biāo)準(zhǔn)治療的歷史數(shù)據(jù)相似，但療效與EGFR 表達(dá)無相關(guān)性，這與既往一項(xiàng)大型III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致［14］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Akt 和mTORC1 信號(hào)可能作為GBM尼妥珠單抗治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，可作為選擇患者的參考［15］。Du 等［16］開展了尼妥珠單抗治療36例nGBM 的單臂、多中心II 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示PFS 延長(zhǎng)至11.9 個(gè)月，OS 延長(zhǎng)至24.5 個(gè)月，O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）啟動(dòng)子甲基化陽性與陰性兩組間無明顯生存差異。此外多個(gè)國(guó)家已開展尼妥珠單抗治療兒童HGG 的臨床研究，并獲得一定臨床療效。彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（diffuse intrinsic pontine glioma， DIPG）是一種發(fā)生在兒童橋腦的高度侵襲性腦膠質(zhì)瘤，約占兒童腦干膠質(zhì)瘤的80%。由于腫瘤位置深，手術(shù)困難，化療總體療效不佳，放療是DIPG 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但預(yù)后極差，中位總生存期從診斷開始低于1 年［17］。一項(xiàng)來自德意俄的單臂Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用放療聯(lián)合尼妥珠單抗治療42 例初診兒童青少年DIPG，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合尼妥珠單抗與放療聯(lián)合化療療效相當(dāng)，但毒性更低，安全性更好［18］。

盡管EGFR 及EGFRvIII 突變?cè)贖GG 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，但是既往研究發(fā)現(xiàn)，即使在瘤內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度，靶向EGFR 的TKI 和中和抗體并未改善膠質(zhì)瘤患者的生存期［19］。Greenall 等［20］利用表達(dá)內(nèi)源性EGFRvIII 的膠質(zhì)瘤患者細(xì)胞評(píng)估目前臨床上應(yīng)用的EGFR 抗體的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)EGFRvIII 靶向抗體不能中和EGFRvIII，而帕尼單抗可同時(shí)中和野生型EGFR 和EGFRvIII，在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，可在EGFRvIII 突變的膠質(zhì)瘤患者中開展進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

1.3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制劑

mTOR 是PI3K-AKT 通路的下游靶點(diǎn)，在細(xì)胞的增殖、分化和血管形成過程中起到重要的作用。Paxalisib 是一種能穿過血腦屏障的PI3K/AKT/mTOR 通路小分子抑制劑。一項(xiàng)paxalisib 輔助治療MGMT 啟動(dòng)子甲基化陰性的nGBM 患者的II 期臨床試驗(yàn)（NCT03522298）的最終結(jié)果發(fā)表于2022 ASCO 年會(huì)，確定了60 mg 的最大耐受劑量，PFS 和OS 分別為8.4 個(gè)月和17.7 個(gè)月，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療療效［21］。FDA 已授予paxalisib 治療GBM 的快速通道資格，其進(jìn)一步確認(rèn)療效的臨床試驗(yàn)（GBM AGILE，NCT03970447）正在進(jìn)行中。

1.4 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）通路抑制劑

MAPK 級(jí)聯(lián)是調(diào)控細(xì)胞存活、增殖和分化的關(guān)鍵信號(hào)通路。MAPK 信號(hào)通路有4 條主要的分支路線，其中一條即RAS-RAF-MEK-ERK 信號(hào)通路（MAPK/ERK 通路），BRAF 基因是這條通路的一部分，負(fù)責(zé)編碼一個(gè)傳遞細(xì)胞信號(hào)的RAF 激酶蛋白。BRAF V600E突變會(huì)導(dǎo)致MAPK 信號(hào)通路持續(xù)性激活，驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，其存在于約6%的GBM 中［22］。在2016 年WHO GBM 分類中，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型GBM 添加了一種新的變體，即上皮樣GBM。這種變體以高達(dá)一半的比例攜帶BRAF V600E突變而命名［1，23］，攜帶該突變的GBM 患者OS 短，目前報(bào)道的mOS 僅為10 個(gè)月左右。張春滿等［24］開展細(xì)胞試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BRAF 抑制劑維莫非尼聯(lián)合放療可以顯著抑制攜帶BRAF V600E 突變細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞凋亡數(shù)顯著增加。攜帶VE-BASKET 研究的初步結(jié)果也表明，維莫非尼對(duì)BRAF V600E 突變的GBM 患者具有抗腫瘤活性［25］。有報(bào)道1 例上皮樣GBM BRAF V600E突變患者使用BRAF 抑制劑達(dá)拉非尼治療后，達(dá)到病情穩(wěn)定，10 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，在開始使用達(dá)拉非尼的16 個(gè)月后死亡［26］。一項(xiàng)聯(lián)合BRAF 抑制劑達(dá)拉非尼和MEK 抑制劑曲美替尼治療BRAF V600E 突變的復(fù)發(fā)/難治性膠質(zhì)瘤患者的多中心、單臂、II 期臨床試驗(yàn)，納入45 名HGG 患者，其中期分析結(jié)果顯示15名患者表現(xiàn)出客觀緩解，其中3 名患者為完全緩解，mPFS 和mOS 分別為3.8 個(gè)月和17.6 個(gè)月，表明兩種靶向藥物聯(lián)用對(duì)攜帶BRAF V600E 突變的膠質(zhì)瘤患者有較為積極的治療作用，需要納入更多的患者和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來驗(yàn)證研究結(jié)果［27］。

1.5 IDH1 靶向藥物

IDH1 突變見于超過70%的WHO II 級(jí)、III 級(jí)膠質(zhì)瘤以及由這些低級(jí)別病變轉(zhuǎn)化而來的GBM，并且與同一腫瘤級(jí)別的IDH 野生型膠質(zhì)瘤相比，其預(yù)后更好［28］。在第五版WHO 膠質(zhì)瘤分類中，IDH 突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是同一類型，再分為 WHO 2 級(jí)、3 級(jí)或4 級(jí)，不再根據(jù)組織學(xué)特征分為彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和GBM，而IDH 突變的GBM 現(xiàn)被稱為IDH 突變的星形細(xì)胞瘤 WHO 4 級(jí)［29］。Ivosidenib（艾伏尼布）是一種口服的突變型IDH1（mutant isocitrate dehydrogenase1，mIDH1）抑制劑，在膽管癌、軟骨肉瘤的治療中已有相關(guān)報(bào)道［30-31］。Mellinghoff 等［32］開展了mIDH1 抑制劑ivosidenib 治療66 例IDH1突變晚期GBM 患者的I 期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ivosidenib 500 mg 每天1 次具有良好的安全性，并且可減少M(fèi)RI 成像上無強(qiáng)化的腫瘤體積和生長(zhǎng)速度。

迄今為止，盡管許多靶向治療的臨床試驗(yàn)沒有顯示出顯著的療效，但部分小樣本的研究仍顯示出了初步的療效。隨著基因二代測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，未來能夠更好地認(rèn)識(shí)膠質(zhì)瘤的分子表型和核心通路，特異性的分子靶向治療依然可能發(fā)揮重要的作用。

2 免疫治療

如今免疫治療通過特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞在實(shí)體性腫瘤中應(yīng)用越來越廣泛，但HGG 的免疫治療卻面臨眾多挑戰(zhàn)。血腦屏障、高度抑制的腫瘤免疫微環(huán)境、免疫耐藥是HGG 免疫治療的主要障礙。如何突破這些障礙，是膠質(zhì)瘤免疫治療的研究重點(diǎn)。HGG 的免疫治療可分為腫瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）（表2）。

表2 HGG 免疫治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)展Table 2.Current Clinical Trials of Immunotherapy for High-grade Glioma

2.1 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗可利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體從而發(fā)揮抗腫瘤作用，主要分為肽疫苗、樹突狀疫苗和腫瘤新抗原疫苗。

Rindopepimut 是肽類腫瘤疫苗，作用靶點(diǎn)為EGFRvIII。早期已開展過一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)ACT III［33］，65 名表達(dá)EGFRvIII 的nGBM 患者接受輔助rindopepimut 聯(lián)合TMZ 治療，結(jié)果顯示有PFS 和OS 獲益。但隨后開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III 期臨床試驗(yàn)ACT IV 共745 例患者，中期分析卻顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組的mOS 無差異（20.1 個(gè)月 vs 20.0 個(gè)月），導(dǎo)致該研究被提前終止［34］。但另一項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果（ReACT）表明BEV 聯(lián)合rindopepimut 治療EGFRvIII陽性復(fù)發(fā)GBM（recurrent glioblastoma， rGBM）患者，可能有PFS 獲益［35］，這表明聯(lián)合治療方法可能很重要。SurVaxM 是針對(duì)survivin 靶點(diǎn)的模擬肽疫苗。一項(xiàng)SurVaxM 治療nGBM 患者的多中心II 期臨床試驗(yàn)中，mPFS 和mOS 分別達(dá)到了11.4 和25.9 個(gè)月，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，擴(kuò)大樣本的III 期臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步評(píng)價(jià)該疫苗的臨床效果［36］。

Liau 等［37］開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III 期外部對(duì)照前瞻性臨床試驗(yàn)，評(píng)估自體樹突狀疫苗DCVax-L 治療nGBM 和rGBM 患者的療效和安全性，232 例nGBM 患者的mOS 為隨機(jī)分組后19.3 個(gè)月，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組患者為16.5 個(gè)月。64 例rGBM 患者復(fù)發(fā)后的mOS 為13.2 個(gè)月，對(duì)照組為7.8 個(gè)月。在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入DCVax-L 可使nGBM 和rGBM 患者的生存期延長(zhǎng)，具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外有研究表明人類巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus， CMV）在超過90%的GBM 中表達(dá)，而在周圍正常腦組織中未檢測(cè)到CMV表達(dá)［38］，這提示CMV 抗原可作為治療GBM 的特異性靶點(diǎn)。Batich 等［39］進(jìn)行了一項(xiàng)大劑量TMZ 聯(lián)合靶向CMV 抗原pp65 的樹突狀疫苗治療GBM 患者的I 期臨床試驗(yàn)，PFS 和OS 分別為25.3 和41.1 個(gè)月，3 名患者在診斷之后超過7 年保持無進(jìn)展。Yao等［40］也開展了樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）疫苗的II 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明GBM 干細(xì)胞樣抗原負(fù)載的DC 疫苗能夠延長(zhǎng)GBM 患者的生存時(shí)間，并且B7-H4 低表達(dá)患者的OS 顯著延長(zhǎng)，這表明B7-H4可能是膠質(zhì)瘤免疫治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

一項(xiàng)使用個(gè)體化新抗原腫瘤疫苗（NeoVax）治療nGBM 患者的Ib 期研究顯示OS 為16.8 個(gè)月，證實(shí)了新抗原疫苗可激活腫瘤內(nèi)T 細(xì)胞反應(yīng)，并且可顯著改善生存期［41］。Platten 等［42］開展了靶向IDH1突變的腫瘤疫苗（IDH1-vac）治療nGBM 的多中心I 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示3 年P(guān)FS 和OS 率分別為63%和84%，可顯著延長(zhǎng)患者的PFS 和OS，初步證實(shí)了IDH1-vac 疫苗的安全性和有效性。

一項(xiàng)關(guān)于ERC1671 的雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)II 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果發(fā)表于2020SNO 會(huì)議上。ERC1671 是一種同種異體/自體治療性疫苗，由完整的滅活腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞裂解物混合而成。ERC1671 在未使用BEV 及BEV 耐藥的rGBM 患者中均有顯著效果，13 例患者在首次治療后的平均OS 為328 天，且患者外周血中CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與生存有一定相關(guān)性。

以上研究的進(jìn)一步開展和隨訪將可能對(duì)膠質(zhì)瘤免疫治療產(chǎn)生重要的影響。

2.2 溶瘤病毒

溶瘤病毒主要通過兩種機(jī)制殺傷腫瘤：（1）感染腫瘤細(xì)胞并復(fù)制，產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性；（2）激活免疫細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，可能會(huì)將其從免疫上的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”。重組溶瘤性脊髓灰質(zhì)炎病毒（oncolytic polio/rhinovirus recombinant， PVSRIPO）可靶向結(jié)合多種實(shí)體瘤和抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells， APCs）表面CD155，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶瘤性壞死，并通過APCs 激活免疫。PVSRIPO 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入61 例rGBM 患者，結(jié)果表明腫瘤內(nèi)接種PVSRIPO 對(duì)部分rGBM 患者具有明顯的生存獲益，21%的患者存活期超過3 年，生存期最長(zhǎng)可達(dá)70 個(gè)月［43］，現(xiàn)已被 FDA 授予“突破性療法”的稱號(hào)。其后續(xù)多中心II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。溶瘤病毒研究大多針對(duì)成人HGG，關(guān)于溶瘤病毒治療DIPG 患者的數(shù)據(jù)尚缺乏。條件復(fù)制型溶瘤腺病毒DNX-2401 腫瘤內(nèi)給藥可引起腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)不同程度的腫瘤應(yīng)答。對(duì)11 例初診DIPG 患兒腫瘤內(nèi)注射DNX-2401 后進(jìn)行放療，結(jié)果顯示部分患者腫瘤縮小或穩(wěn)定，mPFS 為10.7 個(gè)月，mOS 為17.8 個(gè)月，顯著改善了DIPG 患兒的生存，但與不良事件相關(guān)，有3 起嚴(yán)重不良事件報(bào)告［44］。

目前，一種新的免疫治療技術(shù)正在開展臨床研究，即基因介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫療法（gene-mediated cytotoxic immunotherapy， GMCI）。GMCI 以經(jīng)過改造后不能復(fù)制的腺病毒為載體，攜帶單純皰疹胸苷激酶基因到達(dá)腫瘤細(xì)胞，同時(shí)服用一種細(xì)胞毒前藥（如伐昔洛韋），胸苷激酶在腫瘤細(xì)胞中將前藥活化，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，死亡的腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤相關(guān)性抗原，進(jìn)而引發(fā)免疫反應(yīng)。ADV-TK 就是一種新型重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑，通過“自殺效應(yīng)”和“旁觀者效應(yīng)”特異性殺滅腫瘤細(xì)胞。其治療HGG 的前瞻性、對(duì)照、多中心II 期臨床試驗(yàn)中，GMCI 治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的OS 分別為17.1 和13.5 個(gè)月，全切除術(shù)后殘余腫瘤少的患者生存率提高最為顯著［45］。成人的臨床試驗(yàn)證明了其安全性和潛在療效，因此Kieran 等［46］首次在兒童中開展了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，顯示GMCI 可以安全用于兒童HGG患者。這些結(jié)果將有助于指導(dǎo)未來的免疫治療研究，并有力地支持HGG 接受GMCI 的進(jìn)一步評(píng)估。

2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

PD-1/PD-L1 是腫瘤逃逸的重要免疫抑制靶點(diǎn)。目前PD-1/PD-L1 單抗治療GBM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，需要更好地闡明免疫檢查點(diǎn)阻斷的耐藥機(jī)制。CheckMate 498［47］結(jié)果顯示，對(duì)于MGMT啟動(dòng)子甲基化陰性nGBM 患者，PD-1 單抗納武利尤單抗未延長(zhǎng)OS；CheckMate 548［48］結(jié)果顯示，對(duì)于MGMT 啟動(dòng)子甲基化陽性nGBM 的患者，納武利尤單抗未延長(zhǎng)PFS，仍在繼續(xù)評(píng)估OS。但值得注意的是：新輔助PD-1 單抗治療能夠改變r(jià)GBM 的腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)局部及全身的抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高局部免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。Schalper 等［49］在1 項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)27 例rGBM 和3 例nGBM 患者于術(shù)前2 周使用納武利尤單抗，術(shù)后每2 周給予相同劑量治療，結(jié)果顯示PFS 為4.1 個(gè)月，OS 為7.3 個(gè)月，其中2例nGBM 患者在28.5 和33.3 個(gè)月后依然存活。因此研究腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)于確定免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)至關(guān)重要。另一種PD-1 單抗帕博利珠單抗也在rGBM 中展開了研究。由于GBM 具有高度抑制的免疫微環(huán)境，單一免疫療法尚未能產(chǎn)生足夠的抗腫瘤功效，一項(xiàng)I 期研究顯示大分割立體定向再放療與帕博利珠單抗和BEV 聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性 HGG 患者安全且耐受性良好［50］。但另一項(xiàng)II 期研究評(píng)估帕博利珠單抗和BEV 聯(lián)合治療并未改善rGBM 患者的生存［51］。因此免疫治療的時(shí)機(jī)選擇也至關(guān)重要?？墒中g(shù)切除rGBM 患者接受帕博利珠單抗新輔助治療并在術(shù)后繼續(xù)輔助治療，與僅接受術(shù)后輔助帕博利珠單抗治療相比，mPFS 分別為3.3 個(gè)月和2.4 個(gè)月，mOS 分別為13.7 個(gè)月和7.5 個(gè)月，可顯著改善OS 和PFS，并且發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗可增強(qiáng)局部和全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，如T 細(xì)胞的克隆擴(kuò)增增強(qiáng)、外周血T 細(xì)胞上PD-1 表達(dá)降低等［52］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助治療可能為GBM 的治療開辟新道路。除了抗PD-1 單抗，2020年ASCO 上首次報(bào)道了抗PD-L1 阿替利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于60 例nGBM 患者的安全性和有效性的II 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果mPFS 和mOS 分別為10.6 個(gè)月和19 個(gè)月，其中18 例MGMT 甲基化和33 例非甲基化患者的mOS 分別為29.9 個(gè)月和16.3 個(gè)月，表明阿替利珠單抗安全可耐受，并顯示出適度的療效，尤其是MGMT 甲基化患者，目前該研究還在進(jìn)行中［53］。

2.4 CAR-T

CAR-T，即通過基因工程的方法，對(duì)患者血液中的T 細(xì)胞進(jìn)行處理，使T 細(xì)胞表面表達(dá)嵌合抗原受體，從而特異性識(shí)別和結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原并裂解腫瘤細(xì)胞。針對(duì)GBM 的常用靶點(diǎn)包括HER2 和IL-13Rα2 等。Ahmed 等［54］使用抗HER2 CAR-T 治療rGBM 的Ⅰ期試驗(yàn)中，OS 為第1 次T細(xì)胞輸注后11.1 個(gè)月和診斷后24.5 個(gè)月，提示有OS 獲益。Brown 等［55］報(bào)道了 1 例多病灶GBM 患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)，再次手術(shù)切除掉其中3 個(gè)較大的病灶后，在剩余2 個(gè)較小病灶中顱內(nèi)和全身靜脈輸注IL-13Rα2 CAR-T，病灶均退縮，病情穩(wěn)定達(dá)7.5 個(gè)月，顯示CAR-T 治療HGG 的初步療效。另一種針對(duì)GBM 的新型靶點(diǎn)為雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（disialoganglioside，GD2），其在GBM 干細(xì)胞表面特異性過表達(dá)。1 項(xiàng)I 期臨床試驗(yàn)中，8 例GD2 陽性rGBM 患者接受GD2 特異性第四代嵌合抗原受體T 細(xì)胞（fourth-generation safety-designed chimeric antigen recptor T-cells，4SCAR-T）治療后安全且耐受性良好，mOS 為輸注后10 個(gè)月。此外，GD2 特異性4SCAR-T 細(xì)胞可部分介導(dǎo)抗原丟失，并激活腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。有必要在更大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)中驗(yàn)證該研究結(jié)果［56］。CAR-T 在HGG 中的研究?jī)H開展了Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，樣本量小，但目前的結(jié)果支持后續(xù)進(jìn)一步深入和擴(kuò)大樣本量的研究。

雖然近幾年HGG 的免疫治療發(fā)展迅速并取得初步成效，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，相信隨著對(duì)膠質(zhì)瘤致病機(jī)制和免疫相關(guān)原理的認(rèn)識(shí)加深，對(duì)膠質(zhì)瘤免疫耐藥機(jī)制的進(jìn)一步探索，免疫治療將會(huì)給HGG 患者帶來更長(zhǎng)期生存的希望。

3 結(jié) 語

HGG 的治療一直以來是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題，STUPP 方案作為重要的里程碑，已經(jīng)在臨床應(yīng)用了近二十年，但其療效仍無法令人滿意。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，分子靶向藥物和免疫治療藥物的成功研發(fā)和臨床研究的開展為HGG 的治療提供了更多思路。但如何個(gè)體化地用藥以及選擇特定患者人群還需要進(jìn)一步地了解膠質(zhì)瘤的分子機(jī)制和免疫微環(huán)境特點(diǎn)；如何選擇藥物、確定藥物應(yīng)用時(shí)機(jī)、理清中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫耐藥機(jī)制、控制藥物不良反應(yīng)以及聯(lián)合治療等方面，還需要開展更加深入的研究，也需要開展更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以期提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

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