基于增強CT影像組學的列線圖模型在預測胸腺上皮性腫瘤WHO簡化分型中的應(yīng)用研究＊

鄭 璇 徐加利 劉 浩 謝宗玉,*

1.蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院放射科 (安徽 蚌埠 233099)

2.北京醫(yī)準智能科技有限公司 (北京 10089)

胸腺上皮性腫瘤(thymic epithelial tumors,TETs)是前縱隔區(qū)域最常見的原發(fā)腫瘤，WHO(2004版)將TETs分為A、AB、B1、B2、B3和C型6個亞型[1]，2015版WHO胸腺腫瘤分類在保留這一框架的基礎(chǔ)上提出，除伴有淋巴間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤及微小胸腺瘤外的所有胸腺瘤均具有惡行潛能[2]。有研究[3]簡化上述WHO分類為低危TETs(A、AB、B1型)和高危TETs(B2、B3、C型)，低危TETs完整手術(shù)切除即可，而高危TETs常需術(shù)前輔助放、化療以提高術(shù)后生存率，這種分類方法對預測患者生存率及臨床治療方案的制訂有指導意義。

增強CT對縱隔胸腺瘤的檢出率及診斷率較高[4]，是目前臨床上TETs術(shù)前診斷及術(shù)后隨訪中最常用的檢查技術(shù)，既往研究結(jié)果[5-7]顯示，病灶輪廓、強化方式、縱隔脂肪浸潤、心包種植、胸腔積液及縱隔淋巴結(jié)腫大等特點對高、低危TETs有良好的鑒別能力。但上述影像學特征在組間存在重疊，且易受評估者主觀性判斷影響，因此，臨床上需要一種術(shù)前能夠客觀有效預測TETs病理分型的方法[8]。影像組學能夠高通量地提取圖像特征，挖掘量化圖像信息為醫(yī)學數(shù)據(jù)，在腫瘤表型鑒別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測及新輔助療效評估等方面已有諸多研究。因此，本研究旨在構(gòu)建CT征象及影像組學特征的列線圖模型，并評估該模型在TETs WHO簡化分型中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 患者資料收集2018年5月至2022年10月因前縱隔腫瘤入住我院胸外科，經(jīng)手術(shù)切除后病理證實為TETs共165例，訓練集(n=132)包括高危TETs 66例及低危TETs 66例，其中男性65例，女性67例，平均年齡(55.73±12.86)。驗證集(n=33)包括高危TETs 17例及低危TETs 16例，其中男性19例，女性14例，平均年齡(56.36±15.32)。

入選標準：術(shù)前2周內(nèi)于我院完成增強CT檢查；檢查前未接受治療；患者無肝、腎功能不全等增強檢查禁忌癥及其他惡性腫瘤病史。排除標準：圖像質(zhì)量不能達到研究要求；病灶體積過小影響感興趣區(qū)(ROI)的勾畫。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 增強CT掃描方法與參數(shù)采用美國GE公司64排(LightSpeed VCT)及256排(Revolution)CT掃描，管電壓120kVp，管電流150-250mAs，重建層厚及層間距3 mm，F(xiàn)OV 350×350mm，矩陣512×512。囑患者吸氣末屏氣采集圖像，掃描范圍自胸廓入口至腎上腺水平，增強掃描采用造影劑(碘克沙醇320mgI/mL)80mL，速度3.5mL/s，注射對比劑后60 s采集靜脈期CT圖像。

1.3 CT特征分析增強CT圖像判讀由兩名有10年以上工作經(jīng)驗的放射學診斷醫(yī)師共同完成，兩名醫(yī)師對所納入TETs病例的病理資料未知。診斷醫(yī)師間意見的一致性采用cohen's kappa系數(shù)進行評價，認為kappa系數(shù)κ=0.00-0.20為極低；κ=0.21-0.40為一般；κ=0.41-0.60為中等；κ=0.61-0.80高度一致；κ=0.81-1完全一致[9]。

納入評估的CT特征包括：(1)位置：偏左、偏右或居中；(2)徑線測量：選取病灶最大截面，測量最長徑和與其垂直的最短徑；(3)形態(tài)：規(guī)則或不規(guī)則；(4)邊緣：光滑或毛糙；(5)鈣化：有或無；(6)強化方式：均勻或不均勻；(7)強化程度：根據(jù)強化程度低于、等于或高于胸壁肌層劃分為輕、中、重度強化；(8)縱隔脂肪浸潤：病灶與鄰近心包、大血管間脂肪間隙存在或消失；(9)心包或胸腔積液：有或無；(10)區(qū)域淋巴結(jié)腫大(短徑大于10mm)：有或無。

1.4 圖像分割、特征提取及降維將靜脈期圖像以DICOM格式傳至醫(yī)準達爾文科研平臺(http://www.yizhun-ai.com)，沿病灶輪廓逐層勾畫ROI(圖1)，平臺自動提取紋理特征并經(jīng)過指數(shù)、對數(shù)、平方、平方根轉(zhuǎn)換及小波濾波器間組合變換共得到特征1316個。

圖1 在胸部增強CT靜脈期圖像上勾畫腫瘤ROI。圖2A-2B 應(yīng)用5折交叉驗證選定最佳調(diào)和參數(shù)a，在log(a)處做垂線確定系數(shù)非零的特征個數(shù)。圖2C 邏輯回歸篩選出的系數(shù)非零特征及重要性分布圖。圖3 預測TETs WHO簡化分型的列線圖。圖4 訓練集(4A)與驗證集(4B)中各模型的ROC曲線。圖5 訓練集(5A)與驗證集(5B)的校正曲線。圖6 各模型的決策曲線。

特征降維在醫(yī)準達爾文科研平臺完成。首先運用最大最小值歸一化對數(shù)據(jù)進行預處理，然后使用樣本方差F值及最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)算法篩選出系數(shù)非零的特征，通過每個特征前的權(quán)重值線性擬合影像組學公式，最后計算出每位患者的radscore。

1.5 模型建立與評估利用CT特征中的獨立預測因素構(gòu)建CT特征模型，利用radscore構(gòu)建影像組學模型，聯(lián)合具有獨立預測能力的CT特征和radscore構(gòu)建列線圖模型。使用受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評價各個模型的預測能力，校正曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型的校正能力和擬合優(yōu)度，決策曲線(decision curve analysis，DCA)評價不同風險閾值下各個模型的臨床收益情況。

1.6 統(tǒng)計學分析使用SPSS 23.0、MedCalc 19.3.1及R 4.1.0軟件進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用t檢驗，非參數(shù)計量資料采用Mann-Whitney檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。認為P＜0.05的差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與CT特征訓練集及驗證集中，患者的年齡、性別及腫瘤的位置、強化程度及鈣化在高危和低危TETs組間沒有統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。訓練集及驗證集中，病灶的形態(tài)、強化方式、縱隔脂肪浸潤及區(qū)域淋巴結(jié)腫大組間比較均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。此外，訓練集中病灶的大小、邊緣及心包、胸腔積液組間比較亦具有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，見表1。訓練集的多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，縱隔脂肪浸潤是高危TETs的獨立預測因素(OR：8.333，95%CI：3.815-18.202，P＜0.001)。

表1 訓練集和驗證集的臨床資料及CT特征比較

各CT特征的觀察者間一致性較高，兩名觀察者對病灶強化程度(κ=0.803)、鈣化(κ=0.924)、積液(κ=0.894)及區(qū)域淋巴結(jié)腫大(κ=0.848)的判斷幾乎一致，而對病灶的形態(tài)(κ=0.697)、邊緣κ=0.623)、強化方式(κ=0.788)、縱隔脂肪浸潤(κ=0.727)判斷具有高度一致性。

2.2 影像組學特征通過樣本方差F值10折交叉驗證法評估特征與類別標簽的線性相關(guān)性，首選篩選出10個組學特征，然后使用LASSO回歸(L1正則化)確定最佳調(diào)和參數(shù)α，在log(α)處做垂線確定系數(shù)非零的特征7個，根據(jù)LASSO回歸系數(shù)擬合的radscore標簽公式(圖2，表2)。各特征值高危及低危組間比較有顯著統(tǒng)計學差異(P＜0.001)(表3)。

表2 影像組學特征及系數(shù)

表3 影像組學特征的組間比較

2.3 模型構(gòu)建及效能評估采用獨立預測因素縱隔脂肪浸潤構(gòu)建CT特征模型，采用radscore構(gòu)建影像組學模型，將縱隔脂肪浸潤和radscore兩個指標共同納入構(gòu)建列線圖模型，并繪制列線圖(圖3)。列線圖模型的多因素邏輯回歸結(jié)果見表4。

表4 列線圖模型中各參數(shù)的多因素邏輯回歸結(jié)果

ROC評估結(jié)果顯示，訓練集中列線圖模型(AUC=0.902，95%CI：0.838-0.947)的診斷價值高于CT特征模型(AUC=0.742，95%CI：0.659-0.815)和影像組學模型(AUC=0.884，95%CI：0.817-0.933)，且在驗證集中仍有較高的診斷效能(AUC=0.824，95%CI：0.652-0.934)(表5，圖4)，Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示列線圖模型的擬合度良好(P＞0.05)。在訓練集與驗證集中，列線圖模型的校正曲線均與理想擬合曲線(45°)貼近，模型的校正性能良好(圖5)。決策曲線分析表明當風險閾值為大于4%時，列線圖模型的臨床收益高于CT特征模型及影像組學模型(圖6)。

表5 各模型的AUC及95%CI

3 討論

TETs的WHO簡化分型決定了臨床治療方法的選擇，單純手術(shù)切除還是術(shù)前輔以放、化療，將對患者預后產(chǎn)生重要影響。Masaoka分期與患者預后相關(guān)性較強，因此一直作為指導臨床治療計劃制定的關(guān)鍵指標，但其分期依賴于手術(shù)結(jié)果判定，對本可從術(shù)前新輔助治療中獲益的高危TETs患者來說沒有價值[10]。因此，通過影像學手段術(shù)前準確預測TETs病理分型對降低術(shù)后復發(fā)率、改善患者生存狀況有重要意義。本研究基于增強CT圖像構(gòu)建了聯(lián)合CT特征和影像組學特征的列線圖模型，對TETs簡化分型的診斷準確性顯著提高，為臨床上TETs的無創(chuàng)性術(shù)前診斷及后續(xù)新輔助治療計劃實施提供了優(yōu)化輔助工具。

多篇文獻認為高危TETs及胸腺癌與低危TETs相比，形態(tài)多不規(guī)則且更易出現(xiàn)分葉[11]，而腫瘤的密度、鈣化、強化方式及強化程度等特征對于提示腫瘤的惡性程度沒有幫助[6]。以上研究均為小樣本，具有一定的參考價值?；?20例及178例的多因素研究[12-13]則發(fā)現(xiàn)病灶的形態(tài)、大小、邊界及縱隔脂肪浸潤均是TETs組織學分型的影響因素。縱隔脂肪浸潤表現(xiàn)為病灶邊緣模糊、棘狀突起甚至心包、大血管侵犯，因此在高危TETs中發(fā)生率更高[5-6,14]。本研究評估的多個CT特征在組間均有鑒別意義，但多因素邏輯回歸結(jié)果中僅縱隔脂肪浸潤體現(xiàn)了獨立預測價值，因此納入CT特征模型，與Chen[8]的研究結(jié)果一致。筆者認為縱隔脂肪浸潤能夠成為最有價值的特征，源于其綜合了病灶的形態(tài)、邊界、周圍結(jié)構(gòu)侵犯等表現(xiàn)，提示腫瘤具有惡性生物學行為及較高的病理分型。此外，心包、胸腔積液在高危及低?；颊咧芯邪l(fā)現(xiàn)[15]，推測二者發(fā)生的機制存在差異，高危腫瘤侵犯心包膜及胸膜組織并呈浸潤性生長產(chǎn)生積液，而低危腫瘤體積較大時的占位效應(yīng)導致靜脈回流受阻產(chǎn)生積液。同樣的，區(qū)域淋巴結(jié)腫大也不是高危TETs的決定因素。然而，CT特征觀測的主觀性較強、可重復性不佳可能會影響CT特征模型的穩(wěn)定性。

影像組學能夠更加客觀、全面且定量地提取圖像特征。本研究中，球度及灰度共生矩陣(GLCM)、灰度依賴矩陣(GLDM)、灰度游程步長矩陣(GLRLM)、灰度區(qū)域大小矩陣(GLSZM)是獨立預測因素。球度用于描述腫瘤形態(tài)與球體的貼近程度，公式為(1/36體積2/3)/表面積，取最大值1時腫瘤接近球體。高危TETs具有侵襲性生長的生物學特性，體積增長速度快、倍增時間短[16]。有關(guān)肺癌腫塊球度的研究[17]表明，腫瘤體積的對數(shù)與球度呈反比，即腫瘤體積越大則形態(tài)越不規(guī)則。而基于PET/CT圖像的機器學習分析后得出，球度是鑒別高低危胸腺瘤的重要指標[18]。Yamazaki M[19]進行亞組分析后提出，球度小于0.528可作為胸腺瘤危險度分組的界值。GLCM是反映灰度分布方向和幅度的綜合性特征，能夠體現(xiàn)體素的空間依賴性和與周圍環(huán)境的關(guān)系，GLDM描繪了圖像灰度的空間相互關(guān)系，GLRLM表現(xiàn)為灰度值一致的連續(xù)像素的長度分布，GLSZM按照灰度值定量圖像中的區(qū)域大小。上述高階紋理特征顯現(xiàn)出體素相關(guān)灰度分布的差異性，與腫瘤內(nèi)部成分的復雜性、異質(zhì)性相關(guān)[8,20]，微觀層面上體現(xiàn)在腫瘤病理分型越高，細胞的有絲分裂越活躍、核異質(zhì)比例增加，具有侵襲性生長傾向[21]。

列線圖能夠整合并賦值多個危險因素，通過計算得分實現(xiàn)個體化、可視化的結(jié)局預測。列線圖在近年來的研究中廣泛應(yīng)用于腫瘤良惡性鑒別、危險等級劃分及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測，已經(jīng)成為臨床術(shù)前診斷及風險預判的重要手段[22-24]。列線圖在診斷胸腺腫瘤方面同樣發(fā)揮了重要作用，基于增強CT圖像構(gòu)建的列線圖模型(訓練集AUC值0.923，驗證集AUC值0.870)[15]及基于MRI圖像構(gòu)建的列線圖模型(訓練集AUC值0.946，驗證集AUC值0.878)[25]在預測胸腺瘤的危險分型中均有優(yōu)秀表現(xiàn)。本研究聯(lián)合了CT特征及影像組學特征構(gòu)建的列線圖模型，在訓練集及驗證集中均體現(xiàn)了較高的診斷效能(訓練集AUC值0.902，驗證集AUC值0.824)，進一步驗證了列線圖模型的準確性及穩(wěn)定性。本研究選擇注射對比劑后60s的靜脈期圖像用于特征評估及ROI勾畫，腫瘤于靜脈期輪廓顯示更加清晰，圖像分割更為精準[8]，此外，由于腫瘤內(nèi)部新生血管壁的通透性增加，使得造影劑滯留細胞外間隙，因此靜脈期圖像能夠凸顯出腫瘤的異質(zhì)性，從而提供更多的生物學信息[26-28]。

本研究存在不足：(1)本文為單中心回顧性研究，樣本量相對較少。(2)圖像由放射科醫(yī)師手動分割，可能存在主觀偏差。(3)MRI對腫瘤的邊界顯示比CT更加清晰，PET-CT則可判斷腫瘤的生物學活性，未來綜合多種檢查手段的多模態(tài)研究更有助于TETs的術(shù)前診斷、生存預測及預后評估。

綜上所述，基于術(shù)前影像CT特征和影像組學特征構(gòu)建的列線圖模型是一種預測TETs簡化病理分型的新方法，能夠為患者提供無創(chuàng)性風險評估，并指導術(shù)前新輔助治療及術(shù)后放化療，改善高?；颊叩念A后使其收益。