基于真實(shí)世界的藤黃健骨片治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床特征及用藥分析

朱瑞征 李述文 李文龍 翁習(xí)生 林 娜 陳衛(wèi)衡

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京,100029; 2 北京協(xié)和醫(yī)院,北京,100730; 3 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所,北京,100700)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis,KOA)是一種嚴(yán)重影響膝關(guān)節(jié)功能的慢性退行性疾病,屬于中醫(yī)“骨痹”范疇。KOA高發(fā)于中老年患者,年平均發(fā)病率最高年齡段為55～64歲[1],作為中醫(yī)骨傷科的優(yōu)勢(shì)病種之一,KOA的中醫(yī)藥治療方法成為其臨床治療中重要一環(huán)。藤黃健骨片源自國(guó)醫(yī)大師劉柏齡教授有效經(jīng)驗(yàn)方“骨質(zhì)增生丸”,具有補(bǔ)腎、活血、止痛的功效,相關(guān)研究也證明其可以改善骨質(zhì)疏松[2-3]、降低血黏度和鎮(zhèn)痛[4],研究報(bào)道藤黃健骨片(湖南方盛制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090570)在治療KOA中療效明顯[5],然而目前對(duì)真實(shí)世界中藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥情況尚不清楚。為此,本研究通過(guò)挖掘“藤黃健骨片治療膝骨關(guān)節(jié)炎病例注冊(cè)登記系統(tǒng)”數(shù)據(jù),分析真實(shí)世界中藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥規(guī)律,旨在為藤黃健骨片治療KOA的臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 選取2019年9月至2021年1月藤黃健骨片治療KOA注冊(cè)登記研究資料中全國(guó)43家醫(yī)院2 505例患者病例信息,所提取數(shù)據(jù)包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(Body MassIndex,BMI)、分期、K-L分級(jí)、用藥時(shí)長(zhǎng)、單次使用劑量、用藥頻率、總用藥量、合并疾病、不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥。參與單位涉及全國(guó)12個(gè)省/直轄市,27個(gè)市共43家醫(yī)院,其中西醫(yī)院29家(67.44%)、中醫(yī)院12家(27.91%)、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2家(4.65%)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1995年膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。1)近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛;2)年齡≥50歲;3)晨僵≤30 min;4)活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音(感);5)X線(xiàn)片(站立位或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成。符合1)2)3)4)5)中任意2條即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2)年齡50～75歲者;3)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale,VAS)>3分者;4)依從性強(qiáng),對(duì)本研究知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、代謝性骨病等非原發(fā)性關(guān)節(jié)炎者;2)伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或精神疾病不能配合本研究者;3)妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 1)疾病診斷信息的標(biāo)準(zhǔn)化參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]與《診斷學(xué)》[8];2)患者用藥信息依據(jù)《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》[9]歸為西藥外用、西藥關(guān)節(jié)腔注射、中草藥外用、中成藥外用、西藥口服、中草藥口服、中成藥口服7類(lèi),其中西藥口服主要包括非甾體抗炎藥、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、改善病情類(lèi)藥物和抗焦慮藥;西藥關(guān)節(jié)腔注射主要包括玻璃酸鈉、醫(yī)用幾丁糖、糖皮質(zhì)激素;3)分期標(biāo)準(zhǔn)參考《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》[9]分為發(fā)作期(VAS>7分)、緩解期(VAS4～7分)、康復(fù)期(VAS<4分);4)X線(xiàn)分級(jí)參考K-L分級(jí)方法[10];5)藤黃健骨片用藥療程參考《藤黃健骨片治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[11],以8周為1個(gè)療程。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征分析 平均年齡(60.54±6.80)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(24.05±2.74)kg/m2,并發(fā)癥452例(18.04%),不良反應(yīng)33例(1.31%),男788例(31.46%),女1 717例(68.54%);發(fā)作期66例(2.63%),緩解期2 439例(97.37%),康復(fù)期0例;K-L分級(jí)0級(jí)47例(1.88%),Ⅰ級(jí)149例(5.95%),Ⅱ級(jí)1 366例(54.53%),Ⅲ936(37.37%)。

2.2 不同分期臨床特征分析 不同分期患者年齡、合并疾病比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同分期臨床特征

2.3 用藥情況分析 單用1 471例(58.72%),聯(lián)用1種639例(25.51%),聯(lián)用2種310例(12.37%),聯(lián)用3種85例(3.39%)。

2.4 不同分期用藥情況分析 不同分期患者單用和聯(lián)合用藥情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同分期單用與聯(lián)合用藥比較[例(%)]

2.5 聯(lián)合用藥情況分析 西藥口服、中成藥口服、西藥關(guān)節(jié)腔注射、中成藥外用等,其中西藥口服以非甾體抗炎藥(52.21%)、改善病情類(lèi)藥物(45.17%)為主,西藥關(guān)節(jié)腔注射以玻璃酸鈉為主(80.13%),中成藥以活血化瘀類(lèi)為主(69.77%)。見(jiàn)表3。

表3 聯(lián)合用藥情況(排名前5位)

2.6 用法用量分析 患者使用藤黃健骨片治療KOA平均總服藥量為(444.41±164.72)片。藤黃健骨片治療KOA最常用用藥時(shí)長(zhǎng)為8周,單次劑量為3～6片,用藥頻率為2次/d。見(jiàn)表4。

表4 藤黃健骨片用法用量

3 討論

藤黃健骨片治療KOA的確切療效已在臨床研究中報(bào)道,與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)不同,大樣本的真實(shí)世界研究更貼近臨床實(shí)踐[12],能更好體現(xiàn)研究的現(xiàn)實(shí)情況。本研究基于真實(shí)世界研究理念,建立了“藤黃健骨片治療KOA病例注冊(cè)登記系統(tǒng)”,病例登記系統(tǒng)由中國(guó)中藥協(xié)會(huì)骨傷科藥物研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、北京協(xié)和醫(yī)院及北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院聯(lián)合牽頭創(chuàng)建。本研究結(jié)合注冊(cè)登記研究資料中的患者資料分析真實(shí)世界中藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥規(guī)律,旨在為藤黃健骨片治療KOA的優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)和合理用藥提供參考。

3.1 使用藤黃健骨片的KOA患者的人群特征及用藥分析 本研究通過(guò)對(duì)全國(guó)43家三級(jí)甲等醫(yī)院的2 505例使用藤黃健骨片治療KOA患者的相關(guān)信息統(tǒng)計(jì)分析后得出:患者平均年齡符合目前我國(guó)KOA的年齡分布特點(diǎn)[13]。女性多于男性,與王斌等[14]對(duì)中國(guó)KOA患者流行病學(xué)研究結(jié)果一致,相關(guān)研究也表明女性為KOA的危險(xiǎn)性因素之一[15]。患者臨近超重值,有研究表明,體質(zhì)量指數(shù)為老年嚴(yán)重KOA發(fā)病的危險(xiǎn)因素[16-17],《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》中也將體質(zhì)量管理作為KOA全病程的強(qiáng)推薦療法[9]。臨床分期中緩解期遠(yuǎn)多于發(fā)作期,康復(fù)期0例,這可能與VAS評(píng)分小于4分的康復(fù)期患者因耐受疼痛而延遲就醫(yī),而VAS評(píng)分在7分以上的發(fā)作期患者因?yàn)橹囟忍弁磩t可能更多采用非藥物治療如針刺、手術(shù)等方式治療相關(guān)。約有18%的KOA患者合并如高血壓、糖尿病其等他疾病,有研究發(fā)現(xiàn),這可能也與KOA的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性[18-20]。K-L分級(jí)通過(guò)評(píng)價(jià)有無(wú)伴有關(guān)節(jié)間隙狹窄和有無(wú)骨贅生成來(lái)從影像學(xué)上反映KOA嚴(yán)重程度,本研究結(jié)果以Ⅱ級(jí)分布為主,表明應(yīng)用藤黃健骨片治療KOA的患者在影像學(xué)上主要是關(guān)節(jié)間隙輕度變窄伴有增生,此時(shí)也屬于保守治療效果較好的階段,提示我們應(yīng)該積極發(fā)揮中醫(yī)藥特色治療。從結(jié)果來(lái)看,真實(shí)世界中藤黃健骨片治療KOA最常用的時(shí)長(zhǎng)為8周,單次劑量為3～6片,頻率為2次/d,與專(zhuān)家共識(shí)中推薦用法用量相一致[10],表明臨床醫(yī)師能規(guī)范的應(yīng)用藤黃健骨片治療KOA。分析聯(lián)合用藥情況可知,最常見(jiàn)的為西藥口服、中成藥口服、西藥關(guān)節(jié)腔注射、中成藥外用等,臨床應(yīng)用時(shí)多為上述藥物的一種或多種聯(lián)用。頻次方面,非甾體抗炎藥所占比例最大,其次為活血化瘀類(lèi)中成藥及改善病情類(lèi)藥物。本研究所用的藤黃健骨片功效為補(bǔ)腎、活血、止痛,說(shuō)明KOA患者就診時(shí)多存在持續(xù)的中至重度疼痛的癥狀,聯(lián)合非甾體藥物可增強(qiáng)止痛的功效;聯(lián)合活血化瘀及改善病情類(lèi)藥物,可針對(duì)KOA的發(fā)生機(jī)制起到標(biāo)本兼治的效果,與《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》推薦療法相符[9]。

3.2 不同分期藤黃健骨片使用的人群特征及用藥分析 比較真實(shí)世界中不同分期藤黃健骨片治療KOA患者的人群特征結(jié)果可知,分期在年齡、合并疾病上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)作期較緩解期)大,提示年齡可能是導(dǎo)致KOA病情發(fā)展的因素之一,與眾多國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[13,21];甘浩然等[22]從骨性力線(xiàn)的影像學(xué)改變研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡增加膝關(guān)節(jié)部位骨質(zhì)不均勻沉降導(dǎo)致的骨性髖膝踝角減少,關(guān)節(jié)軟骨退變丟失,共同引起KOA的發(fā)生發(fā)展;有研究表明隨年齡增加,軟骨的修復(fù)能力減弱或喪失,同時(shí)伴隨骨贅形成,促使KOA進(jìn)一步發(fā)展[23];亦有臨床研究表明,女性進(jìn)入更年期后伴隨雌激素水平下降,關(guān)節(jié)液中參與炎癥反應(yīng)的亞硫酸鹽水平升高,這成為中老年女性KOA患病的重要因素[24]。研究表明年齡是合并疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素因素,不同分期合并疾病的差異可能與發(fā)作期平均年齡高于緩解期相關(guān)[25-26]。發(fā)作期和緩解期在K-L分級(jí)的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,以往研究也表明KOA疼痛程度與關(guān)節(jié)間隙狹窄無(wú)明顯相關(guān)性[27],這說(shuō)明KOA的影像學(xué)表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)并非完全一致,符合臨床實(shí)際情況。性別、BMI方面未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與相關(guān)指南中臨床分期的標(biāo)準(zhǔn)相符[9],說(shuō)明疼痛仍是區(qū)分臨床分期的主要指標(biāo);聯(lián)合用藥方面亦未見(jiàn)明顯差異,表明藥物治療可貫穿KOA的全病程,與指南[9]中治療措施的推薦相符。

3.3 基于中醫(yī)理論及現(xiàn)代藥理對(duì)藤黃健骨膠囊治療KOA的經(jīng)驗(yàn)探討 KOA歸屬中醫(yī)“骨痹”范疇,中醫(yī)發(fā)病機(jī)制為肝腎虧虛,筋骨失養(yǎng),氣血瘀滯。肝主筋、腎主骨,筋骨失養(yǎng),不榮則痛,邪氣外侵,壅閉經(jīng)絡(luò),氣血瘀滯,不通則痛。藤黃健骨片以中醫(yī)“治骨先治腎”的理論為基礎(chǔ),基于補(bǔ)腎活血,強(qiáng)筋健骨的治則,由熟地黃、鹿銜草、骨碎補(bǔ)、肉蓯蓉、淫羊藿、雞血藤、萊菔子7種藥材組成,方中熟地黃為君,補(bǔ)益肝腎,益精填髓;以肉蓯蓉、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、鹿銜草為臣,祛風(fēng)除濕、強(qiáng)筋健骨;雞血藤為佐藥,活血通絡(luò);萊菔子為使藥,理氣消食,促進(jìn)脾胃運(yùn)化,濡養(yǎng)筋脈,多用于KOA緩解期之肝腎不足證。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中KOA的發(fā)生發(fā)展與炎癥介質(zhì)、細(xì)胞合成及代謝因子、激素水平等變化密切相關(guān)[28]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,藤黃健骨片能有效提高骨質(zhì)疏松模型大鼠血清中激素及鈣水平,提高骨密度,并對(duì)骨力學(xué)的改善具有顯著作用[2-3],對(duì)腎虛血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的改善、全血黏度的降低及疼痛的緩解效果明顯[4]。臨床研究表明藤黃健骨片在單用及聯(lián)用方面均能有效緩解KOA局部疼痛,降低中醫(yī)證候評(píng)分,改善活動(dòng)功能,提高患者的生命質(zhì)量[29-30]。因此,藤黃健骨片在治療KOA尤其緩解期中具有中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì),臨床實(shí)踐中應(yīng)把握優(yōu)勢(shì)分期,大力發(fā)揮中醫(yī)藥特色,合理進(jìn)行中西醫(yī)聯(lián)合用藥,提高臨床療效。

3.4 研究不足及展望 本研究是基于多家醫(yī)院的電子醫(yī)療信息分析,反映真實(shí)世界藤黃健骨片治療KOA患者的臨床特征及用藥情況,但因?yàn)檠芯繉儆诨仡櫺詳?shù)據(jù)挖掘分析,會(huì)出現(xiàn)資料不全等情況,無(wú)法與真實(shí)臨床完全一致。建議在臨床治療中,應(yīng)在說(shuō)明書(shū)及專(zhuān)家共識(shí)的指導(dǎo)下使用藤黃健骨片,以保證其安全性及有效性,同時(shí)需更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

利益沖突聲明:無(wú)。