從發(fā)病機(jī)制概述針刺治療血管性癡呆的研究進(jìn)展

陸佳婧 侯瑜超 黃思維 李 璟 王文佳

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海,200437)

血管性癡呆(Vascular Dementia,VD)是一種由腦血管病變導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙綜合征,是僅次于阿爾茨海默病的癡呆,占癡呆病例的15%左右[1]。血管性癡呆臨床常在腦卒中后發(fā)生進(jìn)行性的短期記憶障礙,并且可能伴有決策判斷能力下降、情緒變化和意識(shí)障礙[2]。1980年至2011年,隨著中國老齡化趨勢(shì)加重,中國地區(qū)血管性癡呆的患病率緩慢上升,在中國55歲及以上人群中隨年齡增長而升高(0.2%～2.4%),男性略高于女性[3]。近年來,針刺作為非藥物療法在血管性癡呆的治療中有較多的臨床應(yīng)用和作用機(jī)制研究,其在改善認(rèn)知功能以及相關(guān)神經(jīng)調(diào)節(jié)修復(fù)中有一定的治療作用[4]。因此,本文聚焦于血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制,并從神經(jīng)修復(fù)的角度梳理針刺治療的相關(guān)作用機(jī)制,以期為日后的機(jī)制研究提供思路。

1 發(fā)病機(jī)制

目前研究認(rèn)為,血管性癡呆是由于血管系統(tǒng)的損害引起腦血流灌注量的降低,大腦細(xì)胞失去營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供給而死亡[5]。這一病理變化過程中還處在許多未研究查明之處,但研究者已從下列角度去闡述血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制。

氧化應(yīng)激可能在血管性癡呆發(fā)病機(jī)制特別是記憶減退方面起著重要作用[6],其發(fā)生于腦缺血時(shí)產(chǎn)生過量的活性氧,并且β淀粉樣蛋白的直接或間接產(chǎn)生和tau蛋白的過度磷酸化都進(jìn)一步加劇了活性氧的產(chǎn)生和線粒體功能異常,從而破壞了正常的細(xì)胞代謝機(jī)制[7],也對(duì)神經(jīng)血管單元中細(xì)胞的互相營養(yǎng)作用產(chǎn)生有害影響[8]。

神經(jīng)炎癥也對(duì)血管性癡呆發(fā)病起到關(guān)鍵作用,缺氧后引起的炎癥反應(yīng)激活了小膠質(zhì)細(xì)胞釋放蛋白酶和自由基,永久損害了細(xì)胞基質(zhì)外的分子和神經(jīng)血管單元,試圖重塑血管壁的基質(zhì)金屬蛋白酶破壞血腦屏障并攻擊有髓神經(jīng)纖維[9]。作為炎癥標(biāo)志物,白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-18的水平與有血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),支持炎癥在癡呆發(fā)病過程中的有害作用[10]。

神經(jīng)遞質(zhì)通路的異常也是引起血管性癡呆在內(nèi)的認(rèn)知功能障礙的一大機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)大腦低灌注時(shí)會(huì)伴隨乙酰膽堿、多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸鹽等神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低[11]。有研究指出,位于海馬齒狀回的γ-氨基丁酸受體水平下降與血管性癡呆中空間學(xué)習(xí)和記憶障礙相關(guān),一定程度上是由于空間學(xué)習(xí)時(shí)該區(qū)域谷氨酸和甘氨酸反應(yīng)的減弱[12]。除了上述膽堿能系統(tǒng)異常外,有研究發(fā)現(xiàn)組胺能系統(tǒng)與膽堿能系統(tǒng)在大腦學(xué)習(xí)和記憶中有密切聯(lián)系,組胺水平降低與血管性癡呆有一定關(guān)聯(lián)[13]。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)范疇下,血管性癡呆可以對(duì)應(yīng)“癡呆”“健忘”“文癡”等病名。古代醫(yī)籍多從認(rèn)知功能障礙和情志改變的角度對(duì)此病加以論述,如《景岳全書·雜證謨》“平素?zé)o痰,而或以郁結(jié),或以不遂,或以思慮,或以疑惑,或以驚恐,而漸致癡呆”,并沒有區(qū)分血管性癡呆和其他癡呆疾病的類型。但古代醫(yī)籍也有記載對(duì)中風(fēng)和癡呆之間的聯(lián)系,如《雜病源流犀燭·中風(fēng)》中“中風(fēng)后善忘”,《臨證指南醫(yī)案》中“中風(fēng)初起,神呆遺尿,老人厥中顯然”等記載,與血管性癡呆常繼發(fā)于腦卒中的臨床特點(diǎn)相符[14]。

血管性癡呆的病機(jī)探討離不開五臟的功能失調(diào),各代醫(yī)家也分別從肝、心、脾、肺、腎的角度去認(rèn)識(shí)該病。從肝臟的角度,血管性癡呆發(fā)病與肝郁以及瘀血密切相關(guān),肝氣郁結(jié)使氣機(jī)逆亂,肝不藏血,腦髓失養(yǎng),發(fā)為癡呆,而瘀血阻滯腦竅則是血管性癡呆的病機(jī)核心[15]。姜雄和況時(shí)祥[14]則以脾為核心,認(rèn)為脾氣虧虛,清陽不升,瘀阻腦絡(luò),兼之肝陽浮越,腦絡(luò)不利甚至閉阻,致腦髓失養(yǎng),神機(jī)不用,形成記憶和認(rèn)知功能缺損致癡呆。師會(huì)和趙銳[16]認(rèn)為腎虛為血管性癡呆的重要病理基礎(chǔ),腎虛髓虧,腦髓生成不足而使神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不暢,出現(xiàn)癡呆,且腎虛與血瘀相互存在而為病。此外,肺臟虛損和功能失調(diào)是血管性癡呆發(fā)生發(fā)展過程中不可忽視的環(huán)節(jié),“肺氣虛”和“濁毒蘊(yùn)結(jié)腸道”也被認(rèn)為是血管性癡呆疾病發(fā)展變化過程中重要的因素[17]。也有學(xué)者將絡(luò)病理論與血管性癡呆相結(jié)合,提出腦髓失養(yǎng)和痰濁瘀血一實(shí)一虛互為因果,最后都會(huì)出現(xiàn)瘀阻腦絡(luò)的病理特征[18]。

3 針刺治療

目前,有關(guān)針刺治療血管性癡呆的研究在治法、療效、作用機(jī)制等方面都有所進(jìn)展。在經(jīng)脈選穴方面,有研究發(fā)現(xiàn)督脈、膽經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)最為常用,百會(huì)、四神聰、神庭、風(fēng)池、水溝、足三里、三陰交等多被用做主穴[19-20]。張冠楠和鄂建羽[21]發(fā)現(xiàn)針刺督脈穴,特別是采取電針可以改善血管癡呆模型大鼠的認(rèn)知,提高學(xué)習(xí)記憶成績。此外,以督脈穴之水溝、百會(huì)為主,搭配腎俞、脾俞等背俞穴的“通督調(diào)神”針法可以提高患者日常生活能力、認(rèn)知功能,療效顯著[22]。對(duì)于痰濁阻竅型、腑滯濁留型和肝腎不足型血管性癡呆,研究也發(fā)現(xiàn),針刺百會(huì)、四神聰?shù)寞熜б獌?yōu)于傳統(tǒng)針刺水溝、大椎、足三里、本神和委中[23-24]。陳曉軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)從前發(fā)際至枕骨粗隆之間的督脈、膀胱經(jīng)三線行排刺法能明顯改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。也有研究采用辨經(jīng)刺井穴聯(lián)合艾灸百會(huì)、大椎、神庭穴的干預(yù)手段連續(xù)治療6周后,顯著提高了血管性癡呆患者簡易智能狀態(tài)檢查表及日常生活活動(dòng)能力量表的評(píng)分[26]。

研究表明,針刺的療效較為確切,可明顯改善患者臨床神經(jīng)功能缺損程度,改善認(rèn)知功能,提高日常生活活動(dòng)能力[27]。有相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出針刺結(jié)合其他療法能更有效地改善認(rèn)知功能,且針刺療法本身也似乎優(yōu)于單純西藥治療[28]。也有研究采用針?biāo)幗Y(jié)合的方法改善血管性癡呆患者遠(yuǎn)期的認(rèn)知能力,且提升其日常生活能力[29]。史洪潤等[30]通過針刺井穴聯(lián)合藥物治療發(fā)現(xiàn)較單純藥物組,針?biāo)幝?lián)合能更有效地提升患者的認(rèn)知能力和社會(huì)行為能力。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,行為學(xué)結(jié)果表明針刺百會(huì)配以足三里穴可以改善雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎誘發(fā)的慢性腦低灌注模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的獲得和儲(chǔ)存能力[31],類似研究也證實(shí)了電針能有效改善血管性癡呆所致的學(xué)習(xí)記憶功能障礙[32]。

目前,針刺治療血管性癡呆的機(jī)制研究主要從氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)通路、神經(jīng)元凋亡等多角度入手。神經(jīng)元凋亡方面,朱雯等[33]發(fā)現(xiàn)針刺觀察組血管性癡呆大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)改善,凋亡神經(jīng)元較模型組顯著減少,磷酸化c-Jun氨基末端激酶表達(dá)減少。此外,針刺可顯著降低血管性癡呆大鼠腦組織梗死體積,減輕海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷[34]。針刺治療后大鼠海馬CA1區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞抑凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白的表達(dá)顯著上調(diào),被認(rèn)為是改善血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力的作用途徑[35]。也有研究發(fā)現(xiàn),針刺可以增加血管性癡呆模型大鼠的腦血流量[36],上調(diào)各腦區(qū)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá),增強(qiáng)腦組織的葡萄糖代謝,改善組織缺血缺氧[37]。也有研究觀察到針刺治療后的大鼠海馬組織血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素-1蛋白表達(dá)升高,提示針刺機(jī)制可能與誘導(dǎo)血管新生有關(guān)[38]。

氧化應(yīng)激方面,張拯等[39]觀測(cè)到不同強(qiáng)度電針治療血管性癡呆大鼠,改善學(xué)習(xí)記憶能力的同時(shí)可降低海馬CA1區(qū)β淀粉樣蛋白1-40的表達(dá)。也有研究在觀察到這一現(xiàn)象的同時(shí),發(fā)現(xiàn)精氨酸加壓素基因的相對(duì)表達(dá)量增加[40]。此外,有研究表明,電針治療血管性癡呆小鼠作用機(jī)制與對(duì)抗腦缺血損傷后氧化損傷有關(guān),海馬超氧化物歧化酶活性明顯增高,丙二醛、一氧化氮合酶的含量顯著降低[32],其抗氧化損傷作用可能是針刺治療血管性癡呆的作用機(jī)制之一[41]。楊靜雯等[42]發(fā)現(xiàn)針刺是通過提高海馬氧化還原因子1上游酪蛋白激酶2(Casein Kinase,CK)的磷酸化表達(dá)水平和降低下游缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible Factor-1α,HIF-1α)表達(dá)水平,發(fā)揮抗氧化作用從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。有研究指出,海馬線粒體呼吸復(fù)合酶活性和細(xì)胞色素C氧化酶Ⅳ的表達(dá)增加也是針刺的作用途徑之一,有助于改善海馬線粒體功能障礙[43],也調(diào)節(jié)了線粒體還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的比值,提高呼吸控制水平和線粒體呼吸酶活性,而這種線粒體功能障礙改善可能是由于腦血流量的增加[44]。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路其下游的靶蛋白參與大量基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達(dá),與體內(nèi)的各種生物學(xué)活動(dòng)息息相關(guān)。李龍春等[45]發(fā)現(xiàn)針刺可能通過激活該信號(hào)通路,緩解海馬組織的氧化應(yīng)激及線粒體膜電位降低,從而改善認(rèn)知功能。有研究表明,針刺可產(chǎn)生類似硫氧還蛋白相互作用蛋白(Thioredoxin-interacting Protein,TXNIP)小干擾RNA的作用,逆轉(zhuǎn)血管性癡呆模型誘導(dǎo)的TXNIP、NOD樣受體蛋白3、半胱氨酸蛋白酶-1和白細(xì)胞介素-1β的上調(diào),減少了TXNIP相關(guān)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[46]。

神經(jīng)炎癥方面,針刺治療后在大鼠學(xué)習(xí)記憶能力得到改善的同時(shí),血清以及海馬區(qū)域炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α表達(dá)明顯降低[35,47]。有研究發(fā)現(xiàn),針刺血管性癡呆大鼠時(shí)炎癥介質(zhì)(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1β)的mRNA表達(dá)下降,提示電針可以降低海馬炎癥介質(zhì)水平,降低神經(jīng)細(xì)胞損傷程度[48]。還有研究發(fā)現(xiàn),針刺可能通過平衡外周血中Th1/Th2細(xì)胞來抑制外周炎癥反應(yīng)從而減輕認(rèn)知障礙[49]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),針刺是通過抑制微RNA-93介導(dǎo)的Toll樣受體信號(hào)通路來減輕認(rèn)知障礙,下調(diào)Toll樣受體蛋白4在小膠質(zhì)細(xì)胞中的過表達(dá)[50]。電針治療血管性癡呆大鼠在改善認(rèn)知的同時(shí),也降低了神經(jīng)炎癥蛋白的表達(dá),包括離子鈣接頭蛋白、Toll樣受體4、腫瘤壞死因子-α和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶[51]。

神經(jīng)遞質(zhì)方面,有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)電針能夠改善血管性癡呆學(xué)習(xí)記憶功能障礙與改善海馬中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂有關(guān),海馬區(qū)去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺含量均顯著升高[41]。也有研究提示,針刺對(duì)認(rèn)知功能的改善是通過激活海馬區(qū)多巴胺受體1和5來改善海馬區(qū)可塑性[52]。楊瓊等[53]發(fā)現(xiàn)針刺耳穴治療血管性癡呆大鼠時(shí),海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(Choline Acetyltransferase,ChAT)免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元明顯增多,針刺的作用可能與其促進(jìn)ChAT在腦的表達(dá)、保護(hù)膽堿能神經(jīng)元有關(guān)。最新的研究也表明,針刺對(duì)血管性癡呆患者認(rèn)知功能的改善可能與調(diào)節(jié)乙酰膽堿酯酶有關(guān),針刺組患者血清乙酰膽堿酯酶水平存在明顯降低[26]。

4 討論

目前血管性癡呆的西醫(yī)治療主要以乙酰膽堿酯酶抑制劑為主[54],其發(fā)病機(jī)制研究大多關(guān)注于缺血后引起的氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡等方面,其完整確切的發(fā)病機(jī)制還有待后續(xù)研究查明。針灸治療作為傳統(tǒng)的中醫(yī)療法,其臨床療效得到了一些研究的肯定。目前的研究提示針刺在改善血管性癡呆的機(jī)制上并非依靠單一途徑,而是在氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎癥、糖代謝和神經(jīng)遞質(zhì)等方面均有一定涉及。目前,還有待更高質(zhì)量的研究對(duì)針刺治療血管性癡呆作用機(jī)制進(jìn)行驗(yàn)證,關(guān)注多種靶點(diǎn)、通路、機(jī)制間的相互聯(lián)系,全面揭示針刺療法的優(yōu)勢(shì)。

利益沖突聲明:無。