達(dá)格列凈致非高血糖性糖尿病酮癥酸中毒1例報(bào)告

焦麗婷,鄒 芳,魏美林,賴曉陽

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,南昌 330006)

達(dá)格列凈是一種新型口服降糖藥,為首個(gè)在中國批準(zhǔn)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT-2i),可抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,降低腎糖閾,促進(jìn)尿糖排出,從而降低血糖。目前,除達(dá)格利凈外,我國已上市的SGLT-2i還有恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈等。

SGLT-2i引起的常見不良反應(yīng)有泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染,以及與血容量不足有關(guān)的臨床癥狀,罕見不良反應(yīng)包括糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA),具體表現(xiàn)為非高血糖性糖尿病酮癥酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,euDKA)。該類藥物在我國上市時(shí)間尚短,臨床對(duì)其不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)有限,隨著其應(yīng)用的推廣,發(fā)生酮癥酸中毒的病例時(shí)有出現(xiàn)。本文對(duì)1例達(dá)格列凈引起的euDKA病例進(jìn)行報(bào)道,并分析其臨床特點(diǎn),旨在提升臨床對(duì)SGLT-2i所致不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)水平。

1 臨床資料

患者,女,56歲,因“發(fā)現(xiàn)血糖偏高2年,反復(fù)腹痛20天,加重10余天”于2022年7月23日收入南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科住院治療。患者2年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖水平偏高:空腹血糖16.0 mmol·L-1,隨機(jī)血糖20.0 mmol·L-1,無明顯多飲、多尿、多食或體重下降,診斷為“2型糖尿病”。起始使用門冬胰島素30注射液(8 U·次-1,早晚餐前各1次),因用藥后低血糖改為口服二甲雙胍(1000 mg bid)聯(lián)合利格列汀(5 mg qd)控制血糖。平素嚴(yán)格遵守糖尿病飲食控制原則,規(guī)律運(yùn)動(dòng),自訴空腹血糖不高于7 mmol·L-1,餐后血糖不高于10 mmol·L-1,自發(fā)病以來無視物模糊或手足麻木情況。1年前因血糖控制不理想加用達(dá)格利凈,此后空腹血糖和餐后血糖分別維持在6 mmol·L-1和8 mmol·L-1左右。于20 d前開始出現(xiàn)上腹部脹痛,但與進(jìn)食情況無明顯關(guān)聯(lián),偶有惡心、嘔吐,伴納差、乏力,10 d前上述癥狀逐漸加重,體重下降約10 kg。1年前因子宮內(nèi)膜癌行子宮切除術(shù),否認(rèn)高血壓等其他疾病病史,無藥物、食物過敏史。

入院查體:體溫36.1 ℃,脈搏118 次·min-1,呼吸18 次·min-1,血壓139/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),體重指數(shù)(body mass index,BMI)20.7 kg·m-2。神志清楚,淺表淋巴結(jié)無腫大,頸靜脈無充盈。雙肺呼吸音清,未聞及明顯干、濕啰音。心律齊,未聞及明顯雜音。下腹部可見手術(shù)疤痕,腹平軟,無壓痛及反跳痛,肝脾肋下未觸及,雙下肢無水腫。腸鳴音正常。心電圖未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞10.20×109L-1,紅細(xì)胞5.02×1012L-1,血小板2.02×1012L-1,血紅蛋白178 g·L-1,嗜中性粒細(xì)胞百分比87.9%,糖化血紅蛋白百分比6.0%;總膽紅素35.74 μmol·L-1,直接膽紅素8.75 μmol·L-1,間接膽紅素26.99 μmol·L-1,谷丙轉(zhuǎn)氨酶130.33 U·L-1,谷草轉(zhuǎn)氨酶25.51 U·L-1,隨機(jī)血糖9.08 mmol·L-1;血?dú)夥治鰌H 7.19,動(dòng)脈血二氧化碳分壓11.1 mmHg,動(dòng)脈血氧分壓115.0 mmHg,血漿碳酸氫根4.1 mmol·L-1,血漿乳酸0.77 mmol·L-1,鉀離子3.26 mmol·L-1,鈉離子126.26 mmol·L-1;C反應(yīng)蛋白、血清淀粉酶、腎功能、血脂、凝血功能檢查未見明顯異常。

饅頭餐及C肽釋放試驗(yàn):空腹血糖6.43 mmol·L-1,餐后1 h血糖14.94 mmol·L-1,餐后2 h血糖20.00 mmol·L-1,空腹血清C肽1.10 ng·L-1,餐后1 h血清C肽2.45 ng·L-1,餐后2 h C肽4.32 ng·L-1。尿糖、尿酮體動(dòng)態(tài)變化見圖1,葡萄糖目標(biāo)范圍時(shí)間(time in range,TIR)動(dòng)態(tài)變化見圖2。

圖1 尿糠及尿酮體動(dòng)態(tài)變化

圖2 TIR動(dòng)態(tài)變化

入院后胰腺功能、腹部CT檢查結(jié)果均不能解釋腹痛病因,行抑酸、護(hù)胃、抗感染等治療癥狀無明顯改善。尿酮體陽性、血?dú)夥治鼋Y(jié)果提示代謝性酸中毒,請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診,考慮達(dá)格列凈所致euDKA,于2022年7月24日轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科治療。轉(zhuǎn)科后立即停用達(dá)格列凈,給予補(bǔ)液、胰島素降糖及相關(guān)對(duì)癥治療2 d后患者腹痛、惡心、嘔吐無改善,食欲、精神仍差,復(fù)查血?dú)夥治黾澳虺Ｒ?guī),檢測(cè)結(jié)果亦無明顯好轉(zhuǎn)(尿酮體3+)。遂于2022年7月25日除常規(guī)補(bǔ)液外進(jìn)行極化液(combination of glucose-insulin-potassium,GIK)注射,即10%葡萄糖500 mL配以胰島素注射液16 IU、10%氯化鉀10 mL,并予以5%碳酸氫鈉注射液100 mL進(jìn)行酸中毒糾正治療。次日患者腹痛、惡心、嘔吐及納差明顯緩解,復(fù)查血?dú)夥治鎏崾舅嶂卸炯m正,但尿酮體仍3+,遂于當(dāng)日追加補(bǔ)液GIK 1000 mL。繼續(xù)高糖補(bǔ)液治療4 d后患者酮體轉(zhuǎn)陰,酸中毒糾正,次日停止補(bǔ)液,改用鹽酸二甲雙胍片0.5 g tid聯(lián)合磷酸西格列汀100 mg qd口服降糖治療。此后血糖基本達(dá)標(biāo),治療中未再出現(xiàn)腹痛、惡心或嘔吐等不適癥狀,于8月1日出院。

2 討論

美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2015年5月15日發(fā)布了SGLT-2i治療糖尿病可能會(huì)引起DKA的聲明。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫顯示,2014年第一季度到2016年第三季度期間使用SGLT-2i治療的患者中共發(fā)生了2397例酸中毒事件,其中680例使用了達(dá)格列凈,1362例使用了卡格列凈,355例使用了恩格列凈。FADINI等[1]對(duì)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的資料進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)使用SGLT-2i的患者患DKA的風(fēng)險(xiǎn)是不使用該類藥物患者的7.9倍。特別是對(duì)于1型糖尿病患者,使用SGLT-2i患DKA的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)不使用該類藥物患者的57.3倍。此外,根據(jù)2018年發(fā)布的DECLARE研究[2],達(dá)格列凈的使用也顯著增加了患DKA的風(fēng)險(xiǎn)。

在中國,SGLT-2i于2017年獲得了國家藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)的批準(zhǔn),用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。此類藥物還被認(rèn)為能夠?yàn)橐汛_診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular,ASCVD)和慢性腎臟病(chronic kidney diseases,CKD)患者預(yù)防主要不良心血管事件,降低心力衰竭住院率和病死率。根據(jù)2020年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2型糖尿病診療指南[3],SGLT-2i已被列為2型糖尿病合并ASCVD或存在高危因素且合并心力衰竭的CKD患者的首選單用或聯(lián)合降糖藥物。盡管SGLT-2i的臨床應(yīng)用規(guī)模逐漸擴(kuò)大,但國內(nèi)與SGLT-2i引發(fā)DKA相關(guān)的病例報(bào)道相對(duì)較少,目前還沒有大規(guī)模的該類不良反應(yīng)數(shù)據(jù)可供參考。這可能與SGLT-2i在中國上市時(shí)間相對(duì)較短有關(guān),同時(shí)也暗示有相當(dāng)數(shù)量未被識(shí)別和報(bào)告的病例存在。

本例患者有2型糖尿病病史2年,起始使用門冬胰島素30治療出現(xiàn)低血糖,改口服二甲雙胍聯(lián)合利格列汀降糖治療,血糖控制欠佳,遂加用達(dá)格列凈。服用達(dá)格列凈10個(gè)月后出現(xiàn)不明原因的腹痛、惡心、嘔吐及納差,遂在消化科住院治療。入院查尿常規(guī)發(fā)現(xiàn)尿酮體陽性,血?dú)夥治鎏崾舅嶂卸?經(jīng)排除乳酸酸中毒后診斷達(dá)格列凈相關(guān)性DKA。原因如下:1)患者入院時(shí)測(cè)糖化血紅蛋白及隨機(jī)血糖均正常,排除高糖所致的DKA;2)結(jié)合患者用藥史,服用達(dá)格列凈10個(gè)月后出現(xiàn)euDKA,符合達(dá)格列凈已知的罕見不良反應(yīng),FDA也曾就SGLT-2i導(dǎo)致DKA的可能性發(fā)布過警告;3)停用達(dá)格列凈后,尿酮體轉(zhuǎn)陰,且不良反應(yīng)消失。

SGLT-2i相關(guān)的DKA多見于應(yīng)用藥物少于6個(gè)月者、女性患者和糖尿病病程較長(zhǎng)者,誘發(fā)因素主要是感染、膿腫等急性疾病,其次是胰島素減量或停用。本例使用達(dá)格列凈10個(gè)月后出現(xiàn)無明顯誘因的DKA,同時(shí)按經(jīng)典治療方案進(jìn)行補(bǔ)液及胰島素等治療的療效不佳,有一定的特殊性。予以補(bǔ)充GIK后尿酮體轉(zhuǎn)陰,癥狀改善,究其原因:SGLT-2i降糖機(jī)制為減入促排,易導(dǎo)致機(jī)體能量不足,產(chǎn)生饑餓性酮癥,因而采用DKA補(bǔ)液治療的效果不佳,予以補(bǔ)充GIK后癥狀改善,尿酮體轉(zhuǎn)陰。因此,對(duì)于SGLT-2i引起的euDKA的治療應(yīng)以補(bǔ)充機(jī)體能量,防止饑餓性酮癥為主。

DKA是由于胰島素不足或升糖激素異常升高造成的高血糖、高血酮、酮尿、脫水、電解質(zhì)紊亂和代謝性酸中毒等病理改變的癥候群,典型的DKA常伴有血糖升高(>13.9 mmol·L-1)。SGLT-2i屬于靶向腎臟的降糖藥物,抑制尿糖重吸收,促進(jìn)尿糖排出,減少能量攝入,故而其引起的DKA患者血糖通常不高,稱為euDKA,其診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]為:1)動(dòng)脈血pH<7.3;2)血β-羥丁酸,兒童>3.0 mmol·L-1,成人>3.8 mmol·L-1;3)血清酮體陽性;4)陰離子間隙>10。圍手術(shù)期禁食、胰腺病變、低碳水化合物或生酮飲食、肥胖和惡性腫瘤是euDKA發(fā)生的主要誘因[5]。在使用SGLT-2i的患者中,出現(xiàn)DKA的特異性危險(xiǎn)因素[6]包括:胰島素(尤其是基礎(chǔ)胰島素)使用量大幅度減少、碳水化合物攝入量減少、脫水、低BMI(<25 kg·m-2)、胰島素泵使用、疾病和感染。由于euDKA患者的血糖已低于13.9 mmol·L-1,因此在開始進(jìn)行靜脈滴注胰島素和補(bǔ)液時(shí)即應(yīng)首選補(bǔ)充5%葡萄糖,以GIK的形式補(bǔ)液,以避免患者出現(xiàn)低血糖并加速酮體的清除,病情仍未能緩解時(shí),需考慮使用10%葡萄糖。

SGLT-2i引發(fā)euDKA的具體機(jī)制尚未完全闡明,已知的可能機(jī)制有以下幾點(diǎn):1)SGLT-2i抑制胰島α細(xì)胞上的SGLT-2并直接刺激胰高血糖素分泌,從而上調(diào)內(nèi)源性葡萄糖生成、酮體生成和脂肪分解;2)在腎臟中,抑制SGLT-2會(huì)增加酮體的重吸收;3)SGLT-2i誘導(dǎo)的尿糖排出可降低血糖,從而減少胰島素水平,進(jìn)一步降低了胰島素/胰高血糖素比率,促使肝臟生酮和游離脂肪酸氧化分解;4)尿糖的排出產(chǎn)生滲透性利尿和脫水效應(yīng),從而觸發(fā)胰高血糖素、皮質(zhì)醇和腎上腺素的合成,進(jìn)一步促進(jìn)脂肪分解和酮體生成。此外,ERONDU等[7]研究認(rèn)為,50%的DKA患者體內(nèi)有針對(duì)谷氨酸脫羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65,GAD65)的自身免疫性抗體,屬于成人發(fā)病的自身免疫性糖尿病,而不是非自身免疫性的2型糖尿病。因此,為了降低SGLT-2i使用風(fēng)險(xiǎn),建議在用藥前進(jìn)行常規(guī)性的GAD65抗體或C肽水平檢測(cè)。

綜上所述,臨床使用SGLT-2i時(shí)需注意以下幾點(diǎn):1)嚴(yán)格把握SGLT-2i的適應(yīng)證,并在用藥前檢測(cè)GAD65抗體或C肽,并從小劑量開始使用;2)對(duì)長(zhǎng)期使用SGLT-2i的患者,需要定期隨訪檢測(cè)尿酮或血酮,警惕euDKA的發(fā)生;3)一旦發(fā)生euDKA,應(yīng)立即停用SGLT-2i,并在補(bǔ)液中注意能量的補(bǔ)充,使用10%葡萄糖的GIK補(bǔ)液方式效果更佳,可快速清除酮體,有助于盡快糾正酸中毒。