血栓調(diào)節(jié)蛋白在腎臟疾病中的作用與機(jī)制

向文柳,柯 本,房向東

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2020級(jí); b.第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,南昌 330006)

慢性腎臟病(CKD)是一種進(jìn)展性的無(wú)法治愈的疾病,具有高發(fā)病率和高病死率的特點(diǎn),已成為全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。CKD最常見(jiàn)的繼發(fā)性因素是糖尿病和高血壓,其次是缺血、原因不明的腎小球硬化、泌尿系統(tǒng)阻塞和慢性感染等[2],其最常見(jiàn)的病理結(jié)果是腎臟纖維化[2]。一般來(lái)說(shuō),透析和腎移植是大多數(shù)終末期腎臟病(ESRD)患者的最佳選擇,但同時(shí)也給患者帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。因此,迫切需要找到一種有效的預(yù)防和緩解腎纖維化的藥物。

血栓四項(xiàng)是血栓形成和纖溶系統(tǒng)激活的分子標(biāo)志物,已被廣泛應(yīng)用于臨床檢測(cè)[3]。血栓四項(xiàng)包括凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活物抑制劑-1復(fù)合物(t-PAIC)。其中血栓調(diào)節(jié)蛋白是臨床治療彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的特效藥物[4],但實(shí)際上它還有很多其他的意義與臨床應(yīng)用[5-7]。血栓調(diào)節(jié)蛋白是一種跨膜糖蛋白,其可溶形式可以作為內(nèi)皮細(xì)胞受損傷的標(biāo)志物之一[8],是血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥及缺氧狀態(tài)下,代謝失衡致血管痙攣、相應(yīng)組織缺血缺氧,水解釋放產(chǎn)生具有不同長(zhǎng)度的血栓調(diào)節(jié)蛋白胞外部分的可溶性片段[9],其與各系統(tǒng)疾病有著密切的聯(lián)系。本文對(duì)近年來(lái)關(guān)于TM在腎臟病治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在揭示TM的腎臟保護(hù)作用機(jī)制,從而為腎臟疾病的治療提供一種新的思路。

1 TM和可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)

1.1 TM的生物學(xué)功能

TM是一種內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合膜糖蛋白,除在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)外,在系膜細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞,甚至心肌細(xì)胞中也有少量表達(dá)[5]。TM包括5個(gè)分子結(jié)構(gòu)域:N-末端C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域(D1)、6個(gè)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)樣結(jié)構(gòu)域(D2)、1個(gè)富含蘇氨酸/絲氨酸的結(jié)構(gòu)域(D3)、1個(gè)跨膜部分(D4)和1個(gè)細(xì)胞質(zhì)尾(D5)。

TM是一種明確的抗凝物質(zhì),其抗凝機(jī)制為:1)TM可與蛋白酶激活受體(PARs)競(jìng)爭(zhēng)凝血酶上的結(jié)合位點(diǎn),從而減少血小板的活化;2)通過(guò)與凝血酶形成復(fù)合物,使凝血酶喪失活化纖維蛋白原的能力;3)形成的凝血酶-TM-PC復(fù)合物,使PC的活性顯著提高,同時(shí)在蛋白S作用下,滅活Va和Ⅷa并結(jié)合Xa,抑制Xa活化凝血酶原,從而抑制內(nèi)外源凝血反應(yīng)。D2結(jié)構(gòu)域是TM和凝血酶結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn),其包括6個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域,即EGF1-6[7]。其中,EGF4-6結(jié)構(gòu)域在TM和凝血酶結(jié)合形成高親和力抗凝血酶復(fù)合物以及隨后的PC和凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)的活化中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[7,10]。TM對(duì)纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有兩面性:一方面,活化的TAFI通過(guò)去除纖維蛋白原中賴氨酸殘基來(lái)抑制纖維蛋白溶解,從而減少纖溶酶原向纖溶酶的有效轉(zhuǎn)化[11];另一方面,凝血酶-TM-PC復(fù)合物通過(guò)抑制凝血酶的生成減少TAFI的激活而發(fā)揮促纖溶作用。此外,活化的TAFI還可以使促炎介質(zhì)、緩激肽[12]及補(bǔ)體C3a和C5a[13]失活。因此,TM通過(guò)凝血酶介導(dǎo)的PC和TAFI活化,實(shí)現(xiàn)對(duì)血栓形成、纖維蛋白溶解、炎癥和細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用[14]。

TM的抗炎作用:1)通過(guò)TM-凝血酶復(fù)合物激活PC,活化的APC是一種重要的抗炎分子;2)抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活;3)抑制白細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)損傷;4)中和損傷分子相關(guān)模式(DAMPs),包括高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)和組蛋白。D1結(jié)構(gòu)域是TM發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵部位[15]。D1結(jié)構(gòu)域可以阻止HMGB-1與多種細(xì)胞表面受體結(jié)合,如Toll樣受體-2(TLR2)、Toll樣受體-4(TLR4)及晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE),從而阻止HMGB-1的炎性損傷作用[5]。HMGB-1是損傷分子相關(guān)模式(DAMPs)的一種,在細(xì)胞受到損傷或死亡的時(shí)候釋放,觸發(fā)促炎信號(hào)通路、活性氧的產(chǎn)生和NF-kB激活從而引起急性器官損傷[16]。

D3是硫酸軟骨素的結(jié)合位點(diǎn),其可以增強(qiáng)TM和凝血酶的結(jié)合,使TM對(duì)APC活化的親和力提高10倍[17]。此外,D3結(jié)構(gòu)域還可通過(guò)結(jié)合補(bǔ)體因子H來(lái)減弱替代補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的激活來(lái)間接地發(fā)揮抗炎作用[18]。TM的D4和D5結(jié)構(gòu)域提供了TM和胞外結(jié)構(gòu)域的橋梁,并在細(xì)胞遷移中發(fā)揮作用[7]。

1.2 sTM的生物學(xué)功能

在內(nèi)皮細(xì)胞受損或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)存在的炎癥環(huán)境中,TM的跨膜成分被釋放至血液,稱之為sTM,此時(shí)的TM分子失去其血管保護(hù)活性[6]。生理情況下,TM的血漿濃度相對(duì)較低,但當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí),其血漿濃度可增加1.5～2.0倍,提示sTM水平升高與內(nèi)皮細(xì)胞受損可能呈正相關(guān)[6]。然而,OLIVOT等[19]認(rèn)為,血漿高濃度sTM是否是內(nèi)皮損傷的標(biāo)志應(yīng)根據(jù)血管環(huán)境來(lái)判斷。與此同時(shí),SALOMAA等[20]也認(rèn)為,在病理?xiàng)l件下,較高的sTM水平可能是受損的內(nèi)皮細(xì)胞上TM被水解的結(jié)果,此時(shí)的sTM濃度可能表明內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷;而在健康個(gè)體中,較高水平的sTM濃度可能反映的是內(nèi)皮細(xì)胞較高的分泌TM的能力,此時(shí)的sTM濃度可能提示的是低血栓形成狀態(tài)。因此,SALOMAA等[20]得出結(jié)論,只有在病理?xiàng)l件下的sTM濃度才反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的程度。

盡管sTM作為血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物的觀點(diǎn)已被大家普遍認(rèn)可,但當(dāng)腎功能或肝功能受損時(shí),sTM濃度也會(huì)隨之升高,這意味著sTM水平的變化與肝、腎功能損傷之間可能存在著一定聯(lián)系[6]。

2 TM和腎臟疾病

2.1 TM與CKD

無(wú)論什么原因?qū)е碌腃KD,以腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化為特征的腎纖維化都是其最終的病理結(jié)果[2]。持續(xù)損傷后無(wú)法控制的炎癥、基質(zhì)生成細(xì)胞的激活和擴(kuò)增、纖維化信號(hào)的傳導(dǎo)和執(zhí)行,最終導(dǎo)致了纖維化的形成和發(fā)展[21]。其中,活化的肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是細(xì)胞外基質(zhì)的主要分泌細(xì)胞,腎小管上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源[21]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是公認(rèn)的最主要的致纖維化因子[21]。有研究[21]表明,阻斷TGF-β1信號(hào)通路可以阻止腎小管上皮細(xì)胞EMT進(jìn)程,減少細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,從而減少腎纖維化。

一項(xiàng)有關(guān)肺纖維化的研究[22]證實(shí)了rhTM和TGF-β1信號(hào)通路介導(dǎo)的EMT之間的作用關(guān)系,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明rhTM可以抑制TGF-β1介導(dǎo)的肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展并抑制肺上皮細(xì)胞的凋亡。那么rhTM在腎纖維化上是否具有同樣的療效呢?TAKESHITA等[23]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,相對(duì)于對(duì)照組,rhTM治療組的TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠各項(xiàng)腎功能指標(biāo)都有所改善,并且有效地抑制了足細(xì)胞的凋亡和EMT,從而明顯地緩解了小鼠的腎臟纖維化。通過(guò)腎小球特異性人TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠模型的建立,該實(shí)驗(yàn)還表示rhTM對(duì)EMT和足細(xì)胞的凋亡的抑制作用可能和體內(nèi)TGF-β1信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)[23]。有研究[24]表明,Bub1的缺乏可以減少對(duì)TM表達(dá)的抑制,從而降低炎癥因子TNF-α水平和纖維蛋白的表達(dá),通過(guò)抑制炎癥和纖維化的發(fā)生有效地降低了膿毒癥小鼠的死亡率。苯并咪唑相關(guān)蛋白1(Bub1)是一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白,當(dāng)Bub1缺乏時(shí),TGF-β1和TGF-β2的異二聚化受阻,從而阻止了TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)。因此,TGF-β1信號(hào)通路的調(diào)節(jié)可能是TM抗纖維化的重要機(jī)制。此外,KANAZAWA等[25]表示rhTM可以明顯改善腎纖維化,經(jīng)rhTM預(yù)處理的大鼠纖維化和炎性指標(biāo)的上升幅度明顯下降。通過(guò)觀測(cè)凝血酶結(jié)合受體PAR1的表達(dá)變化發(fā)現(xiàn),rhTM還可能通過(guò)調(diào)控PAR信號(hào)通路來(lái)抑制凝血酶對(duì)成纖維細(xì)胞的促纖維化和促炎作用,從而發(fā)揮抗纖維化作用。

綜上所述,rhTM對(duì)腎纖維化具有明確的抑制作用,其機(jī)制可能與抑制TGF-β1信號(hào)通路的傳導(dǎo)以及對(duì)體內(nèi)抗炎和抗凝系統(tǒng)的調(diào)控有關(guān)。

2.2 TM與膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷

急性腎損傷(AKI)是膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥,也是膿毒癥高發(fā)病率和高病死率的重要原因[26]。AKI和CKD間存在強(qiáng)烈的流行病學(xué)聯(lián)系,AKI的延遲恢復(fù)是導(dǎo)致CKD的重要原因之一[27]。及早預(yù)防和治療AKI可以有效的防治CKD的發(fā)生。

近些年,細(xì)胞外組蛋白被認(rèn)為是膿毒癥死亡的主要介質(zhì)而引發(fā)人們的關(guān)注,其在細(xì)胞損傷或死亡的時(shí)候被釋放,可通過(guò)對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷作用或通過(guò)TLR2/TLR4的間接相互作用導(dǎo)致腎臟損傷[28]。靶向降低細(xì)胞外組蛋白水平似乎是改善AKI預(yù)后的一種有效方式。AKATSUKA等[28]通過(guò)盲腸結(jié)扎和穿刺法(CLP)成功建造膿毒癥大鼠模型。經(jīng)觀察術(shù)后24 h組蛋白H3水平、腎臟組織病理學(xué)變化及存活率,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外組蛋白H3的水平隨著時(shí)間的推移而升高,且與病理診斷和腎功能檢查的腎損傷及高死亡率有關(guān)[28]。與未治療的膿毒癥大鼠相比,給予rhTM和D1結(jié)構(gòu)域可顯著降低循環(huán)組蛋白H3水平、減少腎臟損傷并顯著降低死亡率。rhTM治療組和D1治療組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該實(shí)驗(yàn)不僅證明了組蛋白H3水平升高與腎臟損傷呈正相關(guān),還證明了rhTM尤其是D1結(jié)構(gòu)域通過(guò)降低細(xì)胞外組蛋白H3水平抑制了膿毒癥大鼠的炎癥反應(yīng),保護(hù)腎功能,提高了膿毒癥大鼠的存活率[28]。

此外,一項(xiàng)內(nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)的AKI小鼠模型的實(shí)驗(yàn)[29]結(jié)果也證實(shí)了rhTM抗炎效應(yīng)對(duì)膿毒癥相關(guān)AKI的保護(hù)作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,rhTM顯著抑制LPS注射后的腎毒性,抑制炎性細(xì)胞的聚集,降低LPS誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子的上調(diào),從而減輕膿毒癥小鼠的腎損傷。

2.3 TM和缺血性腎損傷

血液灌注量大是腎臟生理的一大特點(diǎn),當(dāng)腎臟血流不足時(shí)容易導(dǎo)致缺血性腎損傷。缺血性腎損傷后局部腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變持續(xù)存在,并在腎臟的再灌注損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。缺血/再灌注是導(dǎo)致AKI的重要原因[31]。重大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷容易導(dǎo)致腎臟血流不足,是導(dǎo)致缺血性腎損傷的重要原因[32]。另外,缺血性腎損傷還是器官移植的常見(jiàn)并發(fā)癥,有研究[33]表明,缺血性腎損傷是移植器官功能受損的常見(jiàn)原因,與急性排斥事件增加和晚期同種異體移植器官失敗密切相關(guān)。預(yù)防和早期治療被認(rèn)為是減少缺血/再灌注腎損傷的關(guān)鍵措施。

TM被證明可以減輕腎缺血低灌注模型中的缺血性腎損傷。在缺血性腎損傷模型中觀察到,血清肌酐和尿素氮水平明顯增加,中性粒細(xì)胞明顯浸潤(rùn),腎皮質(zhì)管周毛細(xì)血管縮小,血流嚴(yán)重受阻[34]。OZAKI等[34]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示rhTM的應(yīng)用可以明顯改善上述情況。此外,另一項(xiàng)研究[35]也提示了TM對(duì)缺血性腎損傷的保護(hù)作用。其結(jié)果顯示,sTM預(yù)處理顯著緩解了缺血誘導(dǎo)的腎功能障礙和腎小管損傷,而再灌注后2 h sTM的應(yīng)用可在24 h內(nèi)避免因缺血引起的腎功能障礙并提高存活率。證明TM的早期干預(yù)可能會(huì)降低腎臟損傷發(fā)生的危險(xiǎn),提示TM作為缺血性腎損傷藥物靶點(diǎn)的潛力。

2.4 TM與糖尿病腎病

糖尿病腎病(DN)已成為導(dǎo)致ESRD的主要原因[36]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是糖尿病腎病的重要機(jī)制,可導(dǎo)致微循環(huán)障礙、炎癥和纖維化[37]。有研究[37]結(jié)果顯示,PC依賴于TM被活化后,可通過(guò)調(diào)節(jié)固有的線粒體凋亡途徑來(lái)抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的凋亡,從而保護(hù)腎臟免受高血糖損傷。TM作為內(nèi)皮細(xì)胞跨膜糖蛋白,在內(nèi)皮細(xì)胞受損后導(dǎo)致的腎臟損傷中可能發(fā)揮著重要作用。

TM可抑制腎小球炎癥狀態(tài),從而緩解DN進(jìn)展。臨床研究[38]顯示,無(wú)論糖尿病患者是否進(jìn)展為DN,當(dāng)TM表達(dá)下降時(shí)都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的腎小球炎癥增加的現(xiàn)象。在DN小鼠模型中,當(dāng)TM表達(dá)下降時(shí),血清APC數(shù)量下降,從而使腎小球細(xì)胞凋亡、腎小球硬化增加,加速DN進(jìn)展[38]。不僅如此,選擇性內(nèi)皮素A受體(ETAR)阻滯劑阿特拉森坦治療糖尿病小鼠后,小鼠的TM表達(dá)得到恢復(fù)并且腎小球炎癥狀態(tài)也得到明顯改善[38]。這意味著TM可通過(guò)修復(fù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷,緩解DN進(jìn)展,且上調(diào)TM的表達(dá)水平可有效地防治糖尿病患者進(jìn)展為DN。

活性氧(ROS)和炎癥是DN發(fā)展的重要機(jī)制[39],此外,足細(xì)胞凋亡也能促進(jìn)DN的發(fā)展[39]。NRF2通過(guò)抗氧化應(yīng)激來(lái)發(fā)揮對(duì)DN的保護(hù)作用[39]。NF-κB和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)是DN發(fā)病機(jī)制中重要的炎性介導(dǎo)物質(zhì)[39]。YANG等[39]的實(shí)驗(yàn)通過(guò)將腺病毒(AAV)攜帶的TM-D1結(jié)構(gòu)域基因?qū)胄∈篌w內(nèi)來(lái)評(píng)估TM-D1的治療潛力和相關(guān)機(jī)制。該實(shí)驗(yàn)不僅證明了TM-D1通過(guò)抑制NF-κB和NLRP3炎癥體的激活從而發(fā)揮非APC依賴的抗炎活性;還證明了TM-D1可通過(guò)增強(qiáng)NRF2抗氧化途徑和抑制腎臟足細(xì)胞凋亡來(lái)改善腎臟損傷、保護(hù)腎功能。

綜上所述,TM可通過(guò)多種途徑抑制腎小球炎癥狀態(tài)及ROS產(chǎn)生,抑制腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及足細(xì)胞凋亡,從而延緩DN進(jìn)展。

2.5 TM與抗腎小球基底膜腎炎

抗腎小球基底膜腎炎(Anti-GBM-GN)是一種以快速進(jìn)展的腎功能衰竭為臨床特征,并在組織學(xué)上表現(xiàn)為炎性組織浸潤(rùn)及壞死性新月體腎小球病變的一種疾病,其病理機(jī)制主要由單核/巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)介導(dǎo)[40]。雖然皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑對(duì)部分新月體腎炎患者有效,但使用這些藥物增加了感染和死亡風(fēng)險(xiǎn),因此研發(fā)一種更安全有效的治療藥物仍是刻不容緩。

TACHIBANA等[16]通過(guò)向大鼠注射腎毒性血清(NTS)誘導(dǎo)抗GBM-GN大鼠模型,并探討rhTM是否可以通過(guò)抗炎作用來(lái)緩解抗GBM-GN的發(fā)展,結(jié)果顯示,rhTM可顯著降低腎小球新月體和纖維素樣壞死的比例,顯著減少巨噬細(xì)胞的聚集及促炎細(xì)胞因子的表達(dá)并顯著降低腎臟和尿液中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)。ICAM-1是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集從而導(dǎo)致抗GBM-GN形成的關(guān)鍵因子,也是HMGB1發(fā)揮促炎作用的介質(zhì)。除此之外,rhTM還顯著降低了抗GBM-GN大鼠腎皮質(zhì)Toll樣受體-2(TLR2)、Toll樣受體-4(TLR4)及其下游蛋白MyD88的mRNA水平[16]。Toll樣受體(TLRs)是體內(nèi)的免疫傳感器,在腎臟的多種細(xì)胞上廣泛分布,可通過(guò)識(shí)別HMGB1分子來(lái)激活體內(nèi)髓樣分化因子88(MyD88)依賴的信號(hào)通路,最終導(dǎo)致NF-κB的激活,從而介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[25]。因此,rhTM具有保護(hù)抗GBM-GN大鼠腎臟功能的潛力,且其機(jī)制可能與抑制體內(nèi)的HMGB1/TLR/MyD88信號(hào)通路從而降低體內(nèi)的ICAM-1水平有關(guān)。

雖然目前TM在抗GBM-GN中研究較少,但隨著對(duì)TM機(jī)制的深入研究,TM在抗GBM-GN治療中的潛力也越來(lái)越使人信服。抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)的血管炎(AAV)是一組以中小血管的炎癥和破壞以及循環(huán)ANCA的存在為特征的疾病,超過(guò)75%的腎臟受累患者以快速進(jìn)展性腎小球腎炎為特征[41]。李穎等[42]研究表明AAV患者外周血管存在血管內(nèi)皮細(xì)胞TM和內(nèi)皮源性一氧化氮合酶(eNOS)彌漫性下降,兩者下降程度在AAV不同亞型之間存在差異。過(guò)敏性紫癜性腎炎(HSPN)是常見(jiàn)的繼發(fā)性腎臟疾病。持續(xù)高水平的血漿TM可能與HSPN患兒腎臟病變有一定關(guān)系,HSPN患兒的腎組織均見(jiàn)TM陽(yáng)性表達(dá),且HSPN患兒血漿TM與腎組織TM呈正相關(guān)[43]。在血栓性微血管病(TMA)患者研究中發(fā)現(xiàn),TMA患者存在TM、纖溶酶原和PC相關(guān)蛋白甘油二酯酰激酶ε的遺傳異常[44],說(shuō)明TM可能參與了TMA的發(fā)病機(jī)制。對(duì)于具有抗補(bǔ)體因子H抗體的TMA患者來(lái)說(shuō),抗補(bǔ)體治療是一種有效的初始療法[45],在這方面TM可能具有一定的療效。此外,通過(guò)在TMLeD/LeD轉(zhuǎn)基因小鼠(缺乏TM D1結(jié)構(gòu)域)膀胱內(nèi)接種尿路致病性大腸桿菌來(lái)建立腎盂腎炎模型發(fā)現(xiàn)[46],TMLeD/LeD小鼠顯示腎臟局部促炎細(xì)胞因子生成和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少,表明TM D1結(jié)構(gòu)域在急性腎盂腎炎的防御中起關(guān)鍵作用。

3 sTM與腎臟疾病

如前所述,sTM是內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷時(shí)釋放出的TM跨膜物質(zhì),此時(shí)的sTM不再具備血管保護(hù)活性,而是作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物用作某些疾病發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。本綜述總結(jié)了以下幾種sTM可能預(yù)測(cè)的疾病。

sTM作為AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子并可判斷預(yù)后。KATAYAMA等[47]研究了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物(Symdecan-1和sTM)與AKI發(fā)生率、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系。結(jié)果表明,血漿Symdecan-1和sTM濃度的升高與嚴(yán)重創(chuàng)傷后AKI的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加以及持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān),且血漿sTM水平可能是腎功能不全更好的指標(biāo)[47]。此外,一項(xiàng)來(lái)自FINNAKI觀察性研究[48]的數(shù)據(jù)顯示,sTM與90 d病死率增加獨(dú)立相關(guān),并支持sTM是AKI獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的結(jié)論。

sTM可監(jiān)測(cè)慢性腎臟病病情的嚴(yán)重程度,尤其是作為心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。一項(xiàng)兒童慢性腎臟病調(diào)查研究[49]發(fā)現(xiàn),在sTM水平顯著升高的兒童中,其蛋白尿水平、尿素氮、肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C濃度以及公認(rèn)的氧化應(yīng)激標(biāo)志物氧化型低密度脂蛋白水平也顯著升高,且腎小球?yàn)V過(guò)率水平下降。這提示sTM似乎是慢性腎臟病內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志物,與CKD分期、腎功能參數(shù)(尿素、肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C)密切相關(guān)。此外,一項(xiàng)關(guān)于終末期腎臟病患者動(dòng)脈壁血管疾病新指標(biāo)的研究[50]表明,sTM可能參與了晚期腎病患者血管重構(gòu)和鈣化的早期過(guò)程,在日常臨床實(shí)踐中可以作為ESRD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)單標(biāo)志物。

sTM可作為監(jiān)測(cè)狼瘡性腎炎(LN)疾病活動(dòng)性的指標(biāo)。在一項(xiàng)LN患者的研究[51]中,結(jié)果顯示,與活動(dòng)期LN的常規(guī)血清標(biāo)志物如dsDNA抗體滴度升高和C3水平降低相比,sTM在區(qū)分活動(dòng)期LN和靜止期LN方面更敏感且特異性更高。

因此,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物sTM,不僅可以作為AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和CKD患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子,在判斷LN患者病情活動(dòng)性方面也顯示巨大潛力。

4 結(jié)論

綜上所述,TM不僅通過(guò)多途徑、多機(jī)制發(fā)揮凝血、抗凝及纖溶作用,也可以作為疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后指標(biāo)來(lái)探尋疾病的發(fā)病機(jī)制,同時(shí)還可以應(yīng)用于疾病的治療。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也暗示rhTM巨大的腎臟保護(hù)潛力。面對(duì)當(dāng)前腎臟病給全球帶來(lái)的巨大負(fù)擔(dān),醫(yī)學(xué)工作者有責(zé)任和義務(wù)尋找一種有效的治療方案,而TM很有希望成為防治腎臟疾病的新藥物。