高劑量烏司他丁治療大面積燒傷有效性和安全性的Meta分析

劉兆輝,吳錦濤,張友來(lái),鄒立津,曾元臨,辛國(guó)華

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科,南昌 330006;2.粵北人民醫(yī)院燒傷整形科,廣東 韶關(guān) 512000)

燒傷是一種主要由高溫引起,或由輻射、放射、電、摩擦或接觸化學(xué)品而導(dǎo)致的皮膚或其他器官組織的損傷,嚴(yán)重者傷及皮下組織,如肌肉、關(guān)節(jié)、骨,甚至內(nèi)臟[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新報(bào)告[2],全球每年有約26.5萬(wàn)人直接死于燒傷,這些燒傷引起的死亡事件大部分發(fā)生在低中收入國(guó)家,導(dǎo)致死亡的直接原因大多是大面積燒傷感染。大面積燒傷后皮膚屏障破壞,血管供應(yīng)中斷,繼而發(fā)生的全身免疫抑制及微生物侵襲是造成燒傷感染的重要原因[2]。大面積燒傷后,皮膚天然屏障的喪失會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào),此外,炎癥介質(zhì)之間的相互作用是導(dǎo)致患者先天性免疫反應(yīng)失調(diào)的重要因素,大面積燒傷創(chuàng)面感染也是燒傷患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)進(jìn)而發(fā)展為膿毒血癥的主要原因[3-4]。大面積燒傷患者的感染過(guò)程中存在感染時(shí)間和空間意義上的微生物適應(yīng)變化,造成多重耐藥菌的產(chǎn)生,由此產(chǎn)生的多重耐藥菌感染現(xiàn)象在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)尤為嚴(yán)重,由大面積燒傷引起的“瀑布式”炎癥反應(yīng)的控制也越發(fā)艱難[5]?？刂茻齻腥?抑制感染后炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng),減少機(jī)體炎癥介質(zhì)的釋放,是改善大面積燒傷患者預(yù)后和提高生存率的關(guān)鍵[6]。

烏司他丁(UTI)是一種從人尿液中提取的蛋白酶抑制劑,已被臨床用于治療急性胰腺炎和急性循環(huán)衰竭[7]。UTI具有抗炎細(xì)胞因子和抗氧化應(yīng)激活性,能抑制多種絲氨酸蛋白酶,如胰蛋白酶、糜蛋白酶和纖溶酶等,在燒傷動(dòng)物模型中使用UTI可顯著降低炎癥介質(zhì)和氧自由基的產(chǎn)生,并通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用保護(hù)多臟器功能,多項(xiàng)臨床研究[8-9]報(bào)道了UTI對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)的多器官損傷的保護(hù)作用,可降低大面積燒傷患者病死率。近年來(lái)關(guān)于高劑量UTI(每日用量≥4×105U)治療大面積燒傷的研究逐漸增多,不少臨床研究表明其作用呈劑量相關(guān)性,但其有效性及安全性仍存在爭(zhēng)議。

高劑量UTI治療大面積燒傷的文獻(xiàn)較多但尚未有系統(tǒng)性的歸納和評(píng)價(jià),缺乏相關(guān)Meta分析。本研究匯集相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),對(duì)高劑量UTI治療大面積燒傷的臨床療效和安全性進(jìn)行Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為高劑量UTI治療大面積燒傷提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞結(jié)合自由詞輔以手工檢索的策略檢索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普等英文、中文數(shù)據(jù)庫(kù)。搜索范圍為從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2023年2月1日所有有關(guān)大劑量UTI治療大面積燒傷的文獻(xiàn)。中文檢索主題詞為“燒傷”和“烏司他丁”,英文檢索主題詞為“burns”“empyrosis”“scald”和“ulinastatin”。檢索方法以PubMed為例,檢索式見圖1。

圖1 PubMed檢索式

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)PICOS(Patients、Intervention、Comparison、Outcome、Study design)原則制定:1)研究對(duì)象為大面積燒傷病人(燒傷總面積≥30%TBSA(體表總面積)或Ⅲ度燒傷面積≥于10%TBSA),年齡≥18歲;2)應(yīng)用高劑量UTI(≥4×105U·d-1)治療;3)與傳統(tǒng)治療方法進(jìn)行對(duì)照;4)結(jié)局指標(biāo)包括SIRS發(fā)生率、病死率、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分表(APACHE)評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生情況、活化部分凝血酶時(shí)間(aPTT)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清肌酐(SCR)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、丙二醛(MDA)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)等;5)隨機(jī)對(duì)照研究。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):1)綜述、會(huì)議論文及學(xué)位論文;2)數(shù)據(jù)不完整不明確或不能獲取的文獻(xiàn);3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn);4)結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)相點(diǎn)與本研究標(biāo)準(zhǔn)不一致。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

將檢索結(jié)果導(dǎo)入EndNote X9軟件。篩除重復(fù)文獻(xiàn)后,由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和全文,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉校對(duì)。若評(píng)價(jià)員意見不合,則聯(lián)系研究者給出建議,最終決定納入與否。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)容包括2項(xiàng)選擇偏倚(隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及分配隱藏方法)、實(shí)施偏倚(是否采用盲法)、測(cè)量偏倚(是否由第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)量)、隨訪偏倚(結(jié)局指標(biāo)的缺失是否會(huì)影響干預(yù)的效果)、報(bào)告偏倚(所有預(yù)先聲明的結(jié)局是否都已報(bào)告)、其他偏倚(是否存在作假及其他潛在偏倚等),共7個(gè)條目。

1.5 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析

使用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)搜集、整理及換算,計(jì)算所有結(jié)局指標(biāo)從入院第1天到第7天的變化,然后使用Cochrane提供的Revman5.4及Stata12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,并繪制森林圖及漏斗圖等。

二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示,連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,若P>0.1且I2<50%,提示異質(zhì)性低,選用固定效應(yīng)模型(FEM)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;若P<0.1或I2>50% ,說(shuō)明異質(zhì)性高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)UTI的應(yīng)用劑量設(shè)立亞組,進(jìn)行亞組分析和敏感性分析尋找異質(zhì)性來(lái)源,剔除異質(zhì)性后重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)搜集和篩選

按檢索策略共搜集中英文文獻(xiàn)1507篇,經(jīng)篩選最終納入24篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選檢索流程

2.2 納入研究的基本信息

納入的24項(xiàng)研究共包括1538例大面積燒傷患者,其中試驗(yàn)組(T)730人,對(duì)照組(C)721人,發(fā)表的時(shí)間為2006至2020年。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

各條目的偏倚風(fēng)險(xiǎn)判定為“低”“不清楚”“高”3個(gè)等級(jí),各文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖3。

+:低風(fēng)險(xiǎn);?:不清楚;-:高風(fēng)險(xiǎn)。圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 Meta分析結(jié)果

本次Meta分析主要包括的結(jié)局指標(biāo)有:SIRS發(fā)生率、APACHE評(píng)分、病死率、APTT、TNF-α、ALT、SCR、PaO2/FiO2、MDA、PLT和不良反應(yīng)發(fā)生情況。見表2。

表2 Meta分析結(jié)果

2.4.1 SIRS發(fā)生率

7項(xiàng)研究[10,15-16,19-21,28]報(bào)告了SIRS發(fā)生情況。SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照納入文獻(xiàn)使用的標(biāo)準(zhǔn),將該指標(biāo)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為“發(fā)生SIRS”和“未發(fā)生SIRS”。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.60,I2=0)提示各研究間異質(zhì)性低,選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能顯著降低大面積燒傷患者的SIRS發(fā)生率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.61,95%CI:0.51～0.74,P<0.000 01)。

2.4.2 APACHE評(píng)分

4項(xiàng)研究[29-30,32-33]報(bào)告了APACHE評(píng)分情況。對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療前1 d到治療7 d后評(píng)分的減少量作為效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.000 1,I2=86%)提示各研究間異質(zhì)性高,選用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能顯著降低大面積燒傷患者的APACHE評(píng)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.90,95%CI:-7.52～-2.28,P=0.000 2)。異質(zhì)性檢驗(yàn)得出文獻(xiàn)[30]為異質(zhì)性主要來(lái)源,將其剔除后,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.56,I2=0)提示異質(zhì)性低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.31,95%CI:-3.87～-2.76,P<0.000 01)。

2.4.3 病死率

4項(xiàng)研究[27-29,32]報(bào)告了病死率發(fā)生情況,將該指標(biāo)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為“死亡”和“存活”。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.967,I2=0)提示各研究間異質(zhì)性低,選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能顯著降低大面積燒傷患者的病死率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.54,95%CI:0.34～0.85,P=0.007)。

2.4.4 aPTT

2項(xiàng)研究[11,25]報(bào)告了aPTT變化情況,對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療第1天到治療7 d后aPTT的減少量作為效果評(píng)估指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.55,I2=0),提示各研究間異質(zhì)性低,選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能顯著降低大面積燒傷患者的aPTT,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.42,95%CI:-5.78～-1.06,P=0.005)。

2.4.5 TNF-α

9項(xiàng)研究[10,13-15,17,26,29,32-33]報(bào)告了TNF-α水平變化情況,對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療前1 d到治療7 d后TNF-α的減少量作為效果評(píng)估指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.000 01,I2=84%)提示各研究間異質(zhì)性高,選用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能降低大面積燒傷患者的TNF-α,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.46,95%CI:-1.97～-0.95,P<0.000 01)。異質(zhì)性檢驗(yàn)得出文獻(xiàn)[10]、[13]、[15]、[26]和[29]為異質(zhì)性主要來(lái)源,這可能和不同研究之間患者燒傷面積與UTI用量不同等有關(guān),剔除后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.21,I2=36%)提示異質(zhì)性低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.10,95%CI:-1.62～-0.59,P<0.000 1)。

2.4.6 ALT

9項(xiàng)研究[10,12-13,20-22,27-28,31]報(bào)告了ALT水平變化情況,對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療前1 d到治療7 d后ALT的減少量作為效果評(píng)估指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.000 01,I2=96%)提示各研究間異質(zhì)性高,選用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能降低大面積燒傷患者的ALT水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-30.75,95%CI:-44.07～-17.43,P<0.000 01)。異質(zhì)性檢驗(yàn)得出文獻(xiàn)[12]、[20]、[21]、[22]、[27]和[31]為異質(zhì)性主要來(lái)源,這可能和不同研究之間患者燒傷面積與UTI用量不同等有關(guān),剔除后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.67,I2=0),提示異質(zhì)性低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-19.17,95%CI:-25.87～-12.47,P<0.000 01)。

2.4.7 SCR

13項(xiàng)研究[12-15,17,21-24,27-28,30-31]報(bào)告了SCR水平變化情況,對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療前1 d到治療7 d后SCR的減少量作為效果評(píng)估指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.000 01,I2=97%)提示各研究間異質(zhì)性高,選用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能降低大面積燒傷患者的SCR水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-2.02,95%CI:-3.05～-0.99,P=0.000 1)。

通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性,對(duì)研究進(jìn)行逐項(xiàng)剔除發(fā)現(xiàn)剔除個(gè)別研究后效應(yīng)量SMD及其95%CI發(fā)生明顯改變,尤其是文獻(xiàn)[12]和[27]對(duì)結(jié)果影響較大,Egger’s檢驗(yàn)表明其存在發(fā)表偏倚。用非參數(shù)剪補(bǔ)法來(lái)估計(jì)和調(diào)整潛在研究可能對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生的潛在影響,經(jīng)過(guò)4次迭代計(jì)算,diff=0,結(jié)果顯示3項(xiàng)潛在研究可能會(huì)影響結(jié)果。增補(bǔ)3項(xiàng)對(duì)稱研究后,結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)未發(fā)生反轉(zhuǎn)。說(shuō)明納入的研究可能存在發(fā)表偏倚,但不影響最終結(jié)局。

2.4.8 PaO2/FiO2

3項(xiàng)研究[27,30,32]報(bào)告了PaO2/FiO2變化情況,對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療前1 d到治療7 d后PaO2/FiO2的增加量作為效果評(píng)估指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.000 01,I2=94%)提示各研究間異質(zhì)性高,選用REM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能升高大面積燒傷患者的氧合指數(shù),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=30.84,95%CI:4.36～57.32,P=0.02)。異質(zhì)性檢驗(yàn)得出文獻(xiàn)[32]為異質(zhì)性主要來(lái)源,剔除后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.68,I2=0)提示異質(zhì)性低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=43.64,95%CI:35.33～51.96,P<0.000 01)。

2.4.9 MDA

2項(xiàng)研究[16,18]報(bào)告了MDA水平變化情況,對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療前1 d到治療7 d后評(píng)分的減少量作為效果評(píng)估指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.77,I2=0)提示各研究間異質(zhì)性低,選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能降低大面積燒傷患者的MDA水平,抑制膜脂過(guò)氧化作用,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.44,95%CI:-3.87～-3.02,P<0.000 01)。

2.4.10 PLT

6項(xiàng)研究[10-11,13,21,28,33]報(bào)告了PLT變化情況,對(duì)該指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及計(jì)算,采用治療前1 d到治療7 d后PLT的增加量作為效果評(píng)估指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.30,I2=18%)提示各研究間異質(zhì)性低,選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明高劑量UTI較常規(guī)治療能提升大面積燒傷患者的PLT水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=45.97,95%CI:38.38～53.55,P<0.000 01)。

2.4.11 不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入的24項(xiàng)研究中,3項(xiàng)研究[10,12,25]提及不良反應(yīng)發(fā)生情況,其中文獻(xiàn)[10]和[25]報(bào)告無(wú)不良反應(yīng),文獻(xiàn)[12]提及2例不良反應(yīng)(嘔吐,腹瀉各1例)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.65,I2=0)提示異質(zhì)性小,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.03,95%CI:-0.03～0.10,P=0.34),表明高劑量UTI用于治療大面積燒傷患者較安全。

3 討論

在大面積燒傷的治療中,感染引發(fā)的SIRS及多器官功能障礙綜合征(MODS)是燒傷患者死亡的主要原因之一。隨著抗生素的耐藥率逐年增加,控制大面積燒傷引起的一系列連鎖反應(yīng)的難度也逐漸增加,而感染的控制受到現(xiàn)有治療水平的多方面限制?？刂茻齻蟾腥?、抑制感染后炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng),減少全身炎癥介質(zhì)的釋放,是改善嚴(yán)重?zé)齻颊哳A(yù)后和提高患者生存率的關(guān)鍵[10,34]。盡管抗生素可直接殺滅細(xì)菌,但其臨床應(yīng)用也具有局限性,大部分抗生素都具有肝腎毒性并可能引起其他不良反應(yīng),對(duì)大面積燒傷患者可能造成潛在的傷害[35-36]。

UTI最早用于急性胰腺炎的治療,近年來(lái),UTI在重癥醫(yī)學(xué)科、消化內(nèi)科等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,其療效顯著,且高劑量較常規(guī)劑量表現(xiàn)更好。隨著臨床研究的深入,高劑量UTI也被應(yīng)用到了大面積燒傷的治療中,有研究[10]表明UTI的作用呈現(xiàn)劑量相關(guān)性,高劑量UTI較常規(guī)劑量UTI對(duì)于大面積燒傷的治療效果更顯著。CHEN等[37]在一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)志愿者靜脈滴注2 h高劑量UTI的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),健康成人對(duì)高劑量UTI耐受良好,且最高劑量可達(dá)8×106U。相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究[38-39]表明,UTI可以抑制多種蛋白酶的活性,還能抑制炎癥因子和過(guò)氧化物的形成,清除氧自由基,從而保護(hù)心、肺、腦、肝、腎等臟器功能,并改善機(jī)體免疫功能和凝血功能。

在對(duì)高劑量UTI治療大面積燒傷的臨床試驗(yàn)中未見相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析的報(bào)道。本研究通過(guò)搜集中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)高劑量UTI治療大面積燒傷的臨床研究,并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,為高劑量UTI治療大面積燒傷提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本次Meta分析納入了24篇中文文獻(xiàn),原因是UTI原產(chǎn)地為中國(guó),大部分臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都來(lái)自中文文獻(xiàn)。國(guó)外大部分研究還處于基礎(chǔ)研究階段,或者外文的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用非大劑量用藥,不符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。

TNF-α是重要的炎癥因子,可誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng),其中白細(xì)胞介素(IL)6的血清水平與燒傷程度有關(guān)[40-41]。同時(shí),TNF-α也是嚴(yán)重?zé)齻缙谥匾拇傺仔约?xì)胞因子之一,在SIRS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。高劑量UTI通過(guò)抑制其釋放有效降低大面積燒傷患者SIRS發(fā)生率[42]。有研究表明UTI可通過(guò)減少外周血中促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、清除氧自由基,改善肝臟的灌注,減輕肝臟損傷程度,從而全面改善和保護(hù)患者肝功能,且高劑量較常規(guī)劑量效果更顯著[10,43-44]。高劑量UTI可清除過(guò)氧化物及抑制氧自由基的生成,改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài),增加組織灌注,減輕腎臟缺血再灌注損傷,降低炎癥因子對(duì)腎臟的傷害,從而保護(hù)腎功能[12,45]。

早期應(yīng)用高劑量UTI,患者血清IL、TNF-α等促炎介質(zhì)分泌減少,嚴(yán)重?zé)齻颊吆粑δ苤笜?biāo)和炎癥因子水平均明顯改善,高劑量UTI對(duì)保護(hù)嚴(yán)重?zé)齻颊叻喂δ?、延緩炎癥反應(yīng)進(jìn)展較常規(guī)劑量更為顯著[46-48]。而且,高劑量UTI可提升大面積燒傷患者早期的血小板水平,改善凝血功能。通過(guò)以上機(jī)制,應(yīng)用高劑量UTI的大面積燒傷患者APACHE評(píng)分及病死率較低,且不良反應(yīng)發(fā)生較少。

本次Meta分析存在一些局限性。首先,納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少,僅有9篇。其次,關(guān)于高劑量UTI治療的時(shí)間和最大劑量尚未確定,納入的研究中用藥時(shí)間為1周到2周不等,劑量為(4×105)～(1.2×106)U·d-1不等,因此未能得出明確的用藥時(shí)間和劑量對(duì)不良反應(yīng)的影響結(jié)果。再次,和常規(guī)劑量UTI對(duì)比的Meta分析結(jié)果的缺乏使得對(duì)高劑量UTI效果評(píng)估受到限制。

在大面積燒傷的治療中,何時(shí)開始高劑量UTI治療最為理想尚不清楚。另外,部分指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明異質(zhì)性可能由多個(gè)研究因素決定,例如在制藥行業(yè)的資助、不同地區(qū)醫(yī)療水平的差異、基礎(chǔ)治療和護(hù)理、患者宣教等方面各個(gè)機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)不同。這些因素可能影響結(jié)果的異質(zhì)性,也可能是導(dǎo)致亞組分析未能得出UTI劑量效應(yīng)關(guān)系的原因。雖然大部分指標(biāo)的異質(zhì)性較低,但部分指標(biāo)(例如APACHE評(píng)分、TNF-α、ALT、SCR、PaO2/FiO2等)的異質(zhì)性較高,經(jīng)過(guò)敏感性分析等檢驗(yàn),其結(jié)果大部分較為穩(wěn)健且可信度較高,異質(zhì)性的來(lái)源可能與不同研究間的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和基線資料差異有關(guān)。

綜上所述,盡管存在一些局限性,本次分析結(jié)果依然支持高劑量UTI在大面積燒傷患者的臨床治療中使用。高劑量UTI對(duì)大面積燒傷治療效果良好,不良反應(yīng)少,可下調(diào)患者炎癥因子水平,降低SIRS發(fā)生率,改善ALT、SCR、APACHE評(píng)分、aPTT、MDA等臟器功能指標(biāo),從而降低患者病死率。然而,為更全面地評(píng)估高劑量UTI治療大面積燒傷的效果,進(jìn)一步的研究和更大樣本的Meta分析是必要的。