達(dá)格列凈聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥療效及對(duì)患者骨代謝、骨密度水平的影響

韋文合

(河池市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣西 河池 547000)

糖尿病是一種以碳水化合物、脂肪、蛋白等物質(zhì)代謝紊亂為表現(xiàn)的終身性疾病,主要因機(jī)體胰島素調(diào)節(jié)功能障礙或胰島素分泌障礙引起,據(jù)統(tǒng)計(jì),老年人群中糖尿病患病率已達(dá)20.9%[1-2]。骨質(zhì)疏松癥屬于代謝性骨病,以原發(fā)、繼發(fā)性因素引起多見,其中糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥近年來(lái)逐漸獲得了重視[3]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的出現(xiàn)可能與老年糖尿病患者血糖高、胰島素分泌不足、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積等因素有關(guān),上述因素可使患者發(fā)生骨骼微結(jié)構(gòu)紊亂、骨量減少等狀況[4]。目前臨床針對(duì)糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥多采取二磷酸化合物如唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療,通過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞活性進(jìn)行抑制以減少破骨細(xì)胞數(shù)量,從而改善骨質(zhì)疏松狀況,但有學(xué)者指出僅對(duì)糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行針對(duì)性治療多治標(biāo)不治本[5]。達(dá)格列凈是一種新型降糖藥物,具有穩(wěn)定的控制血糖作用,且可有效保護(hù)患者腎臟與心血管[6]。目前有關(guān)二甲雙胍聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥療效已得到肯定[7-8],但有關(guān)達(dá)格列凈聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥應(yīng)用效果報(bào)道較少。為此,本研究選取60例老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者,旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療對(duì)糖代謝、骨代謝、電解質(zhì)及骨密度的影響,以期為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年8月至2022年8月河池市人民醫(yī)院收治的60例老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合糖尿病及骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10];②年齡≥65歲;③入組前3個(gè)月內(nèi)未接受骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)治療;④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)本研究使用藥物存在過(guò)敏反應(yīng);②入組前3個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素類藥物;③伴甲狀腺疾病等影響骨代謝疾病;④肝腎功能損害;⑤惡性腫瘤;⑥免疫系統(tǒng)等系統(tǒng)功能損害;⑦合并精神系統(tǒng)疾病。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分成對(duì)照組、觀察組,各30例,兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051289,規(guī)格0.5 g/片)0.5 g口服,2次/d。唑來(lái)膦酸注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20113138,規(guī)格100 ml∶5 mg/瓶)100 ml(5 mg)靜脈滴注,1次/d,滴注時(shí)間需≥15 min;維生素D滴劑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20181001,規(guī)格800 U/粒)1粒 口服,1次/d。

1.2.2 觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈片(國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040,規(guī)格10 mg/片)10 mg口服,1次/d。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療6個(gè)月后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。①臨床療效:糖尿病[11],空腹血糖<7.0 mmol/L為血糖控制,計(jì)算血糖控制率;骨質(zhì)疏松[12],骨代謝指標(biāo)改善>50%為顯效,20%<骨代謝指標(biāo)改善≤50%為有效,骨代謝治療改善≤50%為無(wú)效,總有效=顯效+有效;②糖代謝指標(biāo):采集兩組患者外周空腹靜脈血4.0 ml,常規(guī)操作離心,取上清液,運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PBG)、使用糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。③電解質(zhì)指標(biāo):運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血鈣(Ca)、血磷(P)水平。④骨密度(BMD):使用雙能X射線骨密度儀(Horizon-Wi)檢測(cè)兩組腰椎L1～4、Wards三角區(qū)、股骨頸、全髖部骨密度水平。⑤骨代謝指標(biāo):使用電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)兩組25羥基維生素D[25(OH)D]、Ⅰ型膠原N-段前肽(P1NP)及β-C-末端肽交聯(lián)(β-CTX)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖控制率及骨質(zhì)疏松癥療效比較 治療6個(gè)月后,觀察組血糖控制率為96.67%高于對(duì)照組的80.00%,骨質(zhì)疏松癥治療臨床有效率觀察組為93.33%高于對(duì)照組的70.00%,兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.2 兩組糖代謝指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后,兩組FPG、PBG及HbA1c水平均下降,且觀察組FPG、PBG及HbA1c水平均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05),見表2。

表2 兩組FPG、PBG及HbA1c水平比較

2.3 兩組電解質(zhì)水平比較 治療6個(gè)月后,兩組血Ca、P水平均上升,且觀察組血Ca、P水平均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05),見表3。

表3 兩組血Ca、P水平比較(mmoL/L)

2.4 兩組BMD水平比較 治療前,兩組腰椎L2～4、Wards三角區(qū)、股骨頸、全髖部BMD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療6個(gè)月后,兩組腰椎L2～4、Wards三角區(qū)、股骨頸、全髖部BMD水平均上升,但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

2.5 兩組骨代謝指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后,觀察組25(OH)D及P1NP水平明顯高于對(duì)照組,β-CTX水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.05),見表5。

表5 兩組25(OH)D、P1NP及β-CTX水平比較

3 討 論

老年患者隨著年齡的增加,生理功能出現(xiàn)退化,骨微觀結(jié)構(gòu)退行,骨組織量減少,極易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[13]。老年糖尿病患者同時(shí)在糖尿病病理變化的影響下,機(jī)體中基質(zhì)蛋白等壽命蛋白出現(xiàn)非酶促糖基化,更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松,而血糖控制不佳進(jìn)一步加劇了骨質(zhì)疏松發(fā)展,嚴(yán)重威脅患者生活質(zhì)量[14]。因此在臨床工作中尋找安全有效的降糖治療手段同時(shí)關(guān)注其對(duì)骨代謝影響對(duì)老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥具有重要意義。

二甲雙胍是治療糖尿病的臨床一線藥物,利用加強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性,抑制肝臟葡萄糖分泌起到降糖的作用,同時(shí)又有調(diào)糖外獲益,唑來(lái)膦酸能夠抑制表面骨細(xì)胞形成、活化及骨吸收作用,且能夠針對(duì)性抑制破骨細(xì)胞骨質(zhì)再吸收,預(yù)防骨流失,二甲雙胍聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥療效已得到肯定[15-16],但部分患者使用二甲雙胍易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),從而導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到限制。此外,趙文等[7]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明二甲雙胍聯(lián)合唑來(lái)膦酸具有較好效果。本研究中,觀察組FPG、PBG及HbA1c水平均低于對(duì)照組,血糖控制率高于對(duì)照組,表明達(dá)格列凈聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療后能更有效控制血糖,這與李詩(shī)琦等[17]研究一致。分析原因在于鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLTi2)抑制劑是一種新興降糖藥物,可通過(guò)抑制SGLTi2活性,阻斷腎臟近曲小管重吸收葡萄糖,調(diào)節(jié)腎糖閾,促進(jìn)尿糖排泄,進(jìn)而降低血糖[18];達(dá)格列凈作為一種高效SGLTi2抑制劑,其降糖機(jī)制主要通過(guò)促進(jìn)更多葡萄糖從腎臟排出,其降血糖作用為持續(xù)性,與胰島素分泌相互獨(dú)立,可有效調(diào)控患者空腹與餐后兩小時(shí)血糖,改善糖代謝[19]。糖尿病患者體內(nèi)血糖長(zhǎng)時(shí)間處于高水平狀態(tài),誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)滲透性利尿,促進(jìn)機(jī)體內(nèi)Ca、P等電解質(zhì)大量分泌,腎集合管與腎小管對(duì)Ca、P重吸收減少;而糖尿病患者代謝功能失調(diào),機(jī)體對(duì)Ca、P等攝入減少,使患者Ca、P水平驟低。同時(shí)低水平Ca可刺激甲狀旁腺分泌大量甲狀旁腺素,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞發(fā)揮溶骨作用,使骨鈣活動(dòng),BMD水平下降,誘發(fā)骨質(zhì)疏松[20]。本研究中,觀察組血Ca、P水平高于對(duì)照組,證實(shí)達(dá)格列凈聯(lián)合唑來(lái)膦酸可改善患者電解質(zhì)水平。分析原因,唑來(lái)膦酸是一種雙磷酸鹽類抗代謝骨病藥物,具有獨(dú)特的咪唑環(huán)結(jié)構(gòu),進(jìn)入機(jī)體后可迅速到達(dá)骨骼,聚集在高骨轉(zhuǎn)化位置,對(duì)羥基磷石灰具有高度親和力,促進(jìn)羥基磷石灰晶體沉積在類骨質(zhì)中,從而組織破骨細(xì)胞吸收礦化骨,促進(jìn)骨質(zhì)正常分泌,調(diào)控骨生成與骨吸收的平衡,增加骨密度,而骨骼作為Ca、P骨儲(chǔ)存場(chǎng)所,骨密度的增加有效促進(jìn)電解質(zhì)水平恢復(fù)正常,同時(shí)達(dá)格列凈對(duì)腎臟的保護(hù)作用有效調(diào)控了電解質(zhì)的分泌[21]。此外,本研究還顯示治療6個(gè)月后,兩組腰椎L2～4、Wards三角區(qū)、股骨頸、全髖部BMD水平均上升,達(dá)格列凈經(jīng)治療后可導(dǎo)致患者體重下降,而這一變化有學(xué)者[22]指出可對(duì)患者BMD產(chǎn)生影響,但本研究中兩組比較無(wú)明顯差異,這可能與研究樣本量較少有關(guān)。維生素D是一種脂溶性維生素,能夠促進(jìn)小腸對(duì)Ca、P的重吸收及Ca生成,其在體內(nèi)的主要活性存在形式為25(OH)D,對(duì)骨代謝具有重要影響;Ⅰ型膠原是骨組織中重要的有機(jī)物質(zhì)組成成分,主要由Ⅰ型前膠原酶切水解再聚合形成,在水解過(guò)程中Ⅰ型前膠原留下來(lái)的氨基端附加肽即為P1NP,可有效反映Ⅰ型膠原合成速率,被視為骨形成的敏感指標(biāo);Ⅰ型膠原在降解過(guò)程中可生成β-CTX,在體內(nèi)表達(dá)穩(wěn)定,能夠反映破骨細(xì)胞的骨吸收活性,是代謝性骨病的重要檢測(cè)指標(biāo)[23]。本研究中,觀察組25(OH)D、P1NP水平高于對(duì)照組,β-CTX水平低于對(duì)照組,臨床有效率高于對(duì)照組,表明達(dá)格列凈聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療能有效改善骨代謝。分析原因,達(dá)格列凈能增加血清磷酸鹽,刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素,增強(qiáng)骨吸收,促進(jìn)骨形成,改善骨代謝;唑來(lái)膦酸通過(guò)降低破骨細(xì)胞活性,抑制破骨細(xì)胞吸附能力,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,減少骨細(xì)胞數(shù)量,改善骨代謝[24]。

綜上所述,達(dá)格列凈聯(lián)合唑來(lái)膦酸能有效調(diào)控老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者血糖的同時(shí),對(duì)患者骨代謝可能具有較好的改善作用,能增加骨密度,抑制骨吸收,患者獲益大,值得在臨床應(yīng)用推廣。但本研究樣本量較小,時(shí)間較短,且未對(duì)各指標(biāo)間的變化值相關(guān)性進(jìn)行分析,日后仍需在臨床使用中繼續(xù)觀察骨代謝變化情況并分析指標(biāo)間的相關(guān)性,以進(jìn)一步分析明確其作用及療效。