宮頸HSIL患者冷刀錐切術(shù)后持續(xù)高危型HPV感染的風險預(yù)測模型構(gòu)建

陳盼,宋丹,黃穎,常鑫,丁永慧

作者單位：1.750004 寧夏 銀川,寧夏醫(yī)科大學(xué);2.751400 寧夏 銀川,靈武市人民醫(yī)院婦科; 3.750004 寧夏 銀川,寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦科

宮頸癌是一種危害女性健康的常見惡性腫瘤,其發(fā)生與HPV的持續(xù)感染相關(guān)。其中,HPV16、18型持續(xù)感染與宮頸癌的發(fā)生最密切。在宮頸癌的發(fā)生過程中,存在一種長期的癌前病變——宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)[1],根據(jù)其病變程度不同分為宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)兩類,其中宮頸HSIL具有癌變潛能[2]。HR-HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸HSIL及宮頸癌的病因[3]。冷刀錐切 (cold knife conization,CKC) 術(shù)是目前臨床上最常采用治療HSIL的手術(shù)方式之一,既可以去除病變組織,也能夠激活宮頸局部免疫力達到清除HPV感染的作用[4]。然而有部分宮頸HSIL患者CKC術(shù)后依舊存在HR-HPV的持續(xù)感染,其發(fā)展為宮頸癌的概率較正常人升高約5倍[5]。因而明確CKC術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的危險因素,可為HSIL患者選擇最佳的管理方式。本文通過回顧性分析宮頸HSIL患者CKC術(shù)后發(fā)生持續(xù)HR-HPV感染的危險因素,構(gòu)建風險預(yù)測模型,旨在為臨床上防治CKC術(shù)后發(fā)生HR-HPV持續(xù)感染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院確診HSIL并行CKC治療的211例患者作為研究對象,年齡25～58歲,平均(40.89±6.79)歲,所有患者術(shù)后病理均為HSIL,包括CIN 2～3級,且切緣均為陰性。隨訪觀察其術(shù)后15個月內(nèi)HR-HPV 檢測結(jié)果,根據(jù)患者CKC術(shù)后間隔6～12個月中是否出現(xiàn)與術(shù)前相同HR-HPV亞型的感染分為感染組與非感染組,并記錄年齡、絕經(jīng)情況、剖宮產(chǎn)次數(shù)、人工流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)前HR-HPV感染情況、錐切深度、病理分級及術(shù)后性生活是否全程用避孕套、術(shù)后有無多個性伴侶、術(shù)后陰道炎感染等相關(guān)信息,分析影響 HSIL 患者CKC術(shù)后 HR-HPV 持續(xù)感染的相關(guān)影響因素。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 手術(shù)方式

WHO指南中指出,對于HSIL(CIN 2～3級)和宮頸原位腺癌的治療可采用物理療法和手術(shù)療法,但物理治療比手術(shù)治療失敗率高[6]。宮頸錐切術(shù)是治療CIN的標準術(shù)式,本研究的研究對象均采用傳統(tǒng)的CKC術(shù)式。術(shù)前準備完畢后,用陰道拉鉤暴露宮頸后,用allis鉗夾宮頸,自病灶外側(cè)0.5 cm處按30°～50°角向內(nèi)側(cè)做錐形切除,手術(shù)深度2 cm～3 cm。對懷疑微小浸潤癌、原位癌,切除寬度>2.5 cm,深度>3 cm。

1.3 納入和排除標準

1.3.1 納入標準 ① 臨床資料完整,因CIN 2～3級行CKC,術(shù)后病理診斷為 HSIL且切緣組織為陰性的患者;② 術(shù)后完成15個月隨訪,術(shù)前及術(shù)后均行HPV病毒分型及病毒負荷檢測者;③ 首次接受治療者;④ 性生活史超過1年者;⑤ 對本研究知情同意的患者。

1.3.2 排除標準 ① 一般資料不齊全,未能完成相關(guān)檢查者;② 妊娠期及哺乳期婦女;③ 婦科良性腫瘤且切除子宮者;④ 宮頸浸潤癌患者;⑤ 宮頸錐切術(shù)后切緣陽性的患者;⑥ 術(shù)后沒有定期隨訪的。

1.3.3 診斷標準 ① 初次HPV感染:第一次檢測出HPV的感染,以前從未感染過;② 再次HPV感染:初次HPV感染治愈后又出現(xiàn)HPV的感染;③ HPV持續(xù)感染:同一患者間隔6～12個月,兩次或兩次以上宮頸檢測樣本顯示同一基因型HPV感染[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者CKC術(shù)后HR-HPV感染情況

211例患者CKC術(shù)后隨訪15個月, 42例(19.9%)患者術(shù)后出現(xiàn)HR-HPV的持續(xù)感染, 169例(80.1%)患者術(shù)后未出現(xiàn)HR-HPV的持續(xù)感染,兩組病毒載量情況詳見表1。

表1 HSIL患者CKC術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染情況[例(%)]

2.2 患者CKC術(shù)后的其他情況

211例CKC術(shù)后患者中順產(chǎn)(1.66±1.08)次,剖宮產(chǎn)(0.20±0.48)次,人工流產(chǎn)(0.95±1.04)次,錐切深度(1.74±0.56)cm,術(shù)后多個性伴侶0例(0%),術(shù)后陰道炎感染類型:細菌性陰道病(BV)5例(11.9%);滴蟲性陰道病(TV)1例(2.4%);霉菌性陰道病(VVC)2例(4.8%)。

2.3 患者CKC術(shù)后HR-HPV感染單因素分析

單因素分析顯示術(shù)前HPV多重感染(≥2種亞型)、術(shù)后同房未全程使用避孕套、人工流產(chǎn)次數(shù)多、病變累及腺體、術(shù)前HPV16/18感染及術(shù)前HPV病毒高負荷量與術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染密切相關(guān)(P<0.05),而年齡、錐切深度、絕經(jīng)狀態(tài)、剖宮產(chǎn)次數(shù)、順產(chǎn)次數(shù)、病變級別及陰道炎患病情況與術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染無關(guān)。由于統(tǒng)計分析病變級別組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,未進一步進行組間分析,詳見表2。

表2 HSIL患者CKC術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染單因素分析[例

2.4 患者CKC術(shù)后HR-HPV感染的多因素二元Logistic回歸分析

以是否感染HPV作為因變量,其他因素作為自變量,進行二元Logistic回歸分析得出人工流產(chǎn)次數(shù)多、術(shù)前高HPV病毒載量(≥500 RLU/CO)、術(shù)前HPV多重感染(≥2種亞型)及術(shù)前有HPV16/18感染為術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的危險因素(OR值分別為:1.745、2.729、6.079、3.921,P<0.05),而術(shù)后同房全程使用避孕套可以降低HR-HPV持續(xù)感染的風險(OR=0.223,P<0.05)。詳見表3。

表3 HSIL患者CKC術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的二元Logistic回歸分析

2.5 多種影響因素對患者CKC術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的預(yù)測效果

以人工流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)前HPV病毒載量、是否HPV16/18感染、術(shù)前HPV感染種數(shù)、術(shù)后避孕套使用情況等影響HSIL患者宮頸錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染的危險因素作為篩查指標,繪制對HSIL患者CKC術(shù)后HPV持續(xù)感染的ROC曲線。人工流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)前HPV病毒載量、是否HPV16/18感染、術(shù)前HPV感染種數(shù)、術(shù)后避孕套使用情況及聯(lián)合診斷的靈敏度分別為:0.714、0.452、0.833、0.500、0.482、0.810,特異度分別為:0.464、0.774、0.393、0.851、0.833、0.756,ROC曲線下面積(AUC)分別為:0.600、0.613、0.613、0.676、0.685、0.825,見圖1(彩插3)。

3 討論

3.1 術(shù)前HPV感染情況對CKC術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的影響

李慧等[8]研究表明多重HPV感染的患者細胞免疫會受到抑制,因此術(shù)前多重HPV感染的患者CKC術(shù)后HR-HPV轉(zhuǎn)陰率可能降低。本研究211例患者中有42例CKC術(shù)后存在HR-HPV持續(xù)感染,其中有半數(shù)人術(shù)前存在多重(2種及以上)HR-HPV感染,單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義,表明術(shù)前HR-HPV多重感染與術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染有密切關(guān)系。多因素發(fā)現(xiàn)術(shù)前HR-HPV多重感染是術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的獨立危險因素(OR:6.079,P<0.05)。此外本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前HPV16/18感染以及病毒負荷量≥500 RLU/CO時,術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的風險高(OR分別為:3.921,2.729,P<0.05)?？紤]術(shù)前多型別HR-HPV感染術(shù)后不易轉(zhuǎn)陰,可能是患者多型別感染干擾宮頸局部免疫狀態(tài)從而影響HR-HPV轉(zhuǎn)陰;而HPV16/18亞型致病力強,考慮亦與對宮頸局部免疫力干擾作用強有關(guān),而病毒負荷量越大,越不利于清除。因此HPV 16/18感染及病毒負荷量高者CKC術(shù)后轉(zhuǎn)陰率亦較低。上述假設(shè)需進一步驗證,為本課題下一步研究方向。

3.2 術(shù)后避孕情況對HR-HPV持續(xù)感染的影響

任璐等[9]研究表明HPV持續(xù)感染與性交次數(shù)、初次性生活年齡及避孕情況有關(guān),而且使用避孕套避孕可以降低HPV持續(xù)感染風險。本研究單因素分析中術(shù)后避孕套使用情況是術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的影響因素(P<0.05),多因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后同房全程使用避孕套是術(shù)后發(fā)生HR-HPV持續(xù)感染的保護因素(OR=0.233,P<0.05),表明CKC術(shù)后患者同房全程使用避孕套避孕可以降低HR-HPV持續(xù)感染的風險。分析其原因可能為避孕套雖不能阻斷HPV感染,但可以防止同一性伴侶再次傳播HR-HPV及預(yù)防陰道其他病原體感染及陰道炎的發(fā)生,從而保持陰道微生態(tài)的正常,使陰道處于良好的免疫狀態(tài),起到預(yù)防HPV感染的作用。本研究中被調(diào)查對象均未訴有多個性伴侶,考慮其涉及個人隱私,影響了調(diào)查結(jié)果。

3.3 HR-HPV持續(xù)感染的其他影響因素

目前,有研究表明鱗狀上皮內(nèi)病變宮頸錐切術(shù)后HR-HPV感染的危險因素較多,包括感染HPV的類型、術(shù)前病毒載量、切緣、年齡、產(chǎn)次、錐切深度等,但仍缺乏相關(guān)研究證實[10]。Shen等[11]研究發(fā)現(xiàn),40歲至絕經(jīng)前的女性HR-HPV感染的風險相對較低,65歲以后HR-HPV感染的風險會增加。但本研究發(fā)現(xiàn)年齡(>45歲)、絕經(jīng)與CKC術(shù)后HR-HPV感染無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。本研究尚未發(fā)現(xiàn)錐切深度與術(shù)后HPV持續(xù)感染有關(guān),考慮錐切手術(shù)可以激活宮頸局部免疫力促進術(shù)后HPV清除,但對宮頸局部免疫力的激活與錐切深度無關(guān)。有研究表明多次人工流產(chǎn)次數(shù)可能增加術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的風險[12]。本研究中發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)次數(shù)是CKC術(shù)后發(fā)生HR-HPV持續(xù)感染的獨立危險因素(OR=1.745,P<0.05)。

3.4 Logistic回歸和ROC曲線模型對CKC術(shù)后發(fā)生持續(xù)HR-HPV的預(yù)測

Logistic回歸是研究分類觀察結(jié)果和多個協(xié)變量之間的分析方法,而ROC曲線具有通過圖形就能夠判斷分析的診斷性能[13-14]。本研究根據(jù)患者綜上所述,由人工流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)前HPV病毒載量、術(shù)前是否有HPV18/16感染、術(shù)前HPV感染種數(shù)、術(shù)后避孕套使用情況構(gòu)建的Logistic回歸預(yù)測概率模型可以對CKC術(shù)后HSIL切緣陰性患者發(fā)生持續(xù)HR-HPV感染起到較好的預(yù)測作用,具有較高的臨床應(yīng)用價值。