自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征Ⅱ型1例

梁書瑾 馮尚勇 張真穩(wěn) 1 大連醫(yī)科大學(xué)研究生院,遼寧省大連市 116044; 揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征(Autoimmune polyendocrine syndromes,APS)是由于免疫耐受性喪失而導(dǎo)致個(gè)體在一生中同時(shí)或先后發(fā)生2種及以上自身免疫性內(nèi)分泌腺病和非內(nèi)分泌腺病的一組疾病群[1-2]。由于APS臨床上可表現(xiàn)多個(gè)內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌腺體的自身免疫損害及功能變化,并非同時(shí)出現(xiàn),有時(shí)相隔數(shù)年甚至數(shù)十年逐漸出現(xiàn),其被廣泛歸類為自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征1型(APS Ⅰ)和多基因自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征2型(APS Ⅱ)。APS Ⅱ臨床上最常見,多見于20～30歲女性,與HLA基因型密切相關(guān),其中多數(shù)為腺體或器官(如甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺、胰腺、性腺、垂體等)功能減退,少數(shù)表現(xiàn)為功能亢進(jìn)。本文對(duì)1例Graves病合并1型糖尿病(T1DM)的APS Ⅱ型患者進(jìn)行報(bào)道及分析,旨在加深臨床醫(yī)生對(duì)該綜合征的認(rèn)識(shí),避免漏診、誤診,及時(shí)對(duì)癥治療,提高患者生活質(zhì)量,延緩疾病的進(jìn)展。

1 病例資料

患者男,14歲,因“心慌、手抖、怕熱1年,惡心嘔吐3d”于2020年12月27日入住揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科。患者近1年反復(fù)出現(xiàn)活動(dòng)后心悸、怕熱、多汗、急躁易怒、雙手發(fā)抖,體重下降5kg,嚴(yán)重時(shí)伴胸悶氣喘、全身乏力,偶爾不能行走,休息后稍緩解。近1個(gè)月出現(xiàn)口干多飲,3d前出現(xiàn)惡心嘔吐,共4次,嘔吐物為胃內(nèi)容物,無(wú)腹痛腹瀉,2020年12月22日就診于揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院門診,查甲狀腺功能提示游離三碘甲腺原氨酸(FT3)19.10pmol/L(正常參考值3.1～6.8pmol/L),游離甲狀腺素(FT4)54.10pmol/L(正常參考值12～22pmol/L),促甲狀腺激素(TSH)<0.005mIU/L (正常參考值0.27～4.2mIU/L),甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)169.00IU/ml,促甲狀腺受體抗體(TRAb)6.76。甲狀腺彩超:甲狀腺?gòu)浡圆∽儼槟[大。心電圖提示竇性心動(dòng)過速。擬以“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”收住入院。既往體健,其祖母患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥。入院后查體:體溫36.4℃,脈搏122次/min,呼吸20次/min,血壓148/92mmHg(1mmHg=0.133kPa),身高173cm,體重51kg,BMI 17.04kg/m2。雙眼輕度突出,Stellwag征(+),VonGrafe征(-),Joffory征(-),Mobius征(-)。氣管居中,甲狀腺Ⅱ度腫大,質(zhì)軟,無(wú)壓痛,未觸及結(jié)節(jié),可聞及血管雜音。心率122次/min,律齊,胸腹部查體無(wú)異常。雙手平舉有震顫。入院后進(jìn)一步檢查:隨機(jī)血糖32.74mmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1c)9.9%(正常參考值4%～6.5%),尿酮體3+,血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒;谷氨酸脫羧酶抗體(Glutamic acid decarboxylase antibody, GAD-Ab)陽(yáng)性,胰島素自身抗體(Insulin autoantibody,IAA)、胰島細(xì)胞自身抗體(Islet cell autoantibody,ICA)陰性,皮質(zhì)醇、男性激素、醛固酮未見明顯異常。結(jié)合上述結(jié)果,初步診斷Graves病合并糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis,DKA)。予以補(bǔ)液促進(jìn)酮體消除、胰島素降糖、糾正電解質(zhì)紊亂、甲巰咪唑抗甲狀腺功能亢進(jìn)、普萘洛爾降低心率等治療后癥狀好轉(zhuǎn)。降糖方面選擇胰島素泵強(qiáng)化降糖治療(門冬胰島素基礎(chǔ)量27IU,三餐前:早6IU,午5IU,晚6IU皮下注射),平均胰島素用量0.86IU/(kg·d),但患者血糖仍較難控制,波動(dòng)在14.3～20.9mmol/L,故增加胰島素用量(門冬胰島素基礎(chǔ)量33IU,三餐前:早6IU,午5IU,晚5IU皮下注射),平均胰島素用量達(dá)0.98IU/(kg·d),此時(shí)血糖波動(dòng)在7.1～15.9mmol/L。病情較穩(wěn)定后,進(jìn)一步查空腹C肽0.58ng/ml(正常參考值1.1～4.4ng/ml),1h C肽0.56ng/ml(正常參考值3.78～11.29ng/ml),2h C肽0.62ng/ml(正常參考值2.38～11.2ng/ml),提示胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備功能較差,結(jié)合青少年急性起病,體形消瘦,且GAD-Ab陽(yáng)性,合并DKA,綜上,患者明確診斷Graves病合并T1DM,考慮診斷為APS Ⅱ;DKA。繼續(xù)上述治療后復(fù)查甲狀腺功能提示FT34.26pmol/L,FT422.10pmol/L,TSH<0.005mIU/L ,空腹血糖波動(dòng)在8～9mmol/L,于2021年1月8日出院。出院后治療方案為甘精胰島素晚14IU,門冬胰島素早7IU,午5IU,晚5IU皮下注射,甲巰咪唑片早15mg,普萘洛爾片早中晚10mg口服。出院后隨訪血糖及甲狀腺功能均穩(wěn)定,維持原治療方案。2021年4月7日因突發(fā)腹痛伴嘔吐再次入院,隨機(jī)血糖21.03mmol/L,尿液分析提示尿酮體3+,血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒,診斷為T1DM伴DKA ,給予補(bǔ)液、調(diào)整胰島素劑量、甲巰咪唑抗甲狀腺功能治療,病情緩解后出院。出院后治療方案:甘精胰島素晚22IU,門冬胰島素早8IU,午7IU,晚7IU皮下注射,甲巰咪唑片早10mg口服。

2 討論

APS是由于自身免疫功能異常而導(dǎo)致的2種及以上內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌腺體疾病,與遺傳易感性有關(guān),部分病例為家族性,血中可檢出腺體相關(guān)特異性自身抗體。Neufeld等[3]于1980年提出可將APS分為四種主要類型。APSⅠ型是由21號(hào)染色體上自身免疫調(diào)節(jié)基因(AIRE)突變引起的常染色體隱性疾病,存在皮膚黏膜念珠菌病、自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(Addison病)及自身免疫性甲狀旁腺功能減退癥三聯(lián)癥中至少2種即可診斷。APSⅡ型必須存在Addison病,同時(shí)合并T1DM及自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyriod disease,AITD)中的1種或2種,但是不伴皮膚黏膜念珠菌病和甲狀旁腺功能減退。APSⅢ型的常見疾病為AITD,合并至少1種其他自身免疫性疾病。APS Ⅳ型是排除前面3種類型以外的其他內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病的不同臨床組合[4]。根據(jù)遺傳分子學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特征等,2004年Eisenbarth和Gottlieb[5]將APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型合并為APSⅡ型,APS總體被分為APSⅠ型和APSⅡ型。出現(xiàn)T1DM、AITD和Addison病這3種疾病中的2種疾病即可診斷為APSⅡ型,其中以AITD合并T1DM最為常見,約占60%[6]。 APⅡ型是臨床上最常見類型,發(fā)病常較APSⅠ型晚,多在成年發(fā)病,且女性占主導(dǎo)地位,與人類白細(xì)胞抗原HLA-DR3/DR2或DR4/DQ8等血清型有關(guān)[7]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型也參與APSⅡ型的發(fā)病。

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),AITD合并TIDM為APS Ⅱ型中最常見的臨床組合,其中AITD常表現(xiàn)為自身免疫性甲狀腺功能減退,以橋本氏甲狀腺炎多見,Graves病較少見[8]。本例青少年患者,首發(fā)癥狀為心慌、手抖、怕熱,近一年來體重下降5kg,因上述癥狀加重遂就診,查體雙眼輕度突出,甲狀腺Ⅱ度腫大,可聞及血管雜音,手抖征陽(yáng)性,甲狀腺功能提示甲狀腺功能亢進(jìn),TRAb陽(yáng)性,以“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”收住入院。入院后問診時(shí)發(fā)現(xiàn)其體型偏瘦,輕微脫水貌,有惡心嘔吐及乏力納差癥狀,追問病史,訴1個(gè)月來有口干、多飲、多尿,急查隨機(jī)血糖32.74mmol/L ,血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒,尿常規(guī)示尿酮體3+,考慮存在DKA ,進(jìn)一步完善HbA1c 9.9%,胰島素相關(guān)抗體提示GAD-Ab陽(yáng)性,待血糖控制穩(wěn)定后饅頭餐耐量試驗(yàn)及C肽提示胰島素分泌曲線低平,胰島功能較差,T1DM診斷成立;且皮質(zhì)醇、醛固酮及男性激素水平正常,基本排除Addison病。綜上,本例患者血清GAD-Ab、TRAb均陽(yáng)性,考慮Graves病和T1DM,累及甲狀腺及胰腺,因此診斷為APSⅡ型。針對(duì)T1DM合并DKA,早期予以補(bǔ)液促進(jìn)酮體消失、胰島素替代治療、補(bǔ)充電解質(zhì)等治療。由于內(nèi)源性胰島素缺乏,血糖水平波動(dòng)大,較難控制,故采用胰島素泵治療,根據(jù)血糖譜調(diào)節(jié)胰島素用量。經(jīng)治療后復(fù)查尿酮體轉(zhuǎn)為陰性,血糖較為平穩(wěn),最終出院后給予每日4次胰島素皮下注射方案(基礎(chǔ)胰島素+三餐前餐時(shí)胰島素)控制血糖。此患者年齡小,處于生長(zhǎng)發(fā)育期,從出現(xiàn)臨床癥狀到診斷明確歷時(shí)1年,若診治不及時(shí),會(huì)影響其生長(zhǎng)發(fā)育,可能會(huì)對(duì)眼睛、腎臟、血管等多器官及系統(tǒng)造成損害,導(dǎo)致生活質(zhì)量下降,嚴(yán)重時(shí)危及生命?；颊吆笃谠俅我驉盒膰I吐入院,診斷為DKA,予以補(bǔ)液、胰島素泵降糖、糾正電解質(zhì)紊亂等治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后定期門診隨訪,病情穩(wěn)定。

由于APS發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,尚未完全明確,臨床實(shí)際工作中HLA基因分型和 AIRE位點(diǎn)突變篩查難以廣泛開展,目前主要以臨床癥狀、相關(guān)抗體、內(nèi)分泌腺體激素水平作為主要診斷依據(jù)。從1種內(nèi)分泌腺自身免疫病發(fā)展為APS可能需要數(shù)年至數(shù)十年的時(shí)間,且APS病情復(fù)雜,臨床癥狀多種多樣,部分較為隱匿,多數(shù)表現(xiàn)為內(nèi)分泌細(xì)胞或腺體功能減退或衰竭,少數(shù)為功能亢進(jìn)。目前治療上除Graves病外,主要是針對(duì)功能減退的內(nèi)分泌腺體給予相應(yīng)的激素替代治療或一般對(duì)癥治療[9]。研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺自身免疫性疾病通常發(fā)生在APS發(fā)病前,且Graves病患者未來發(fā)展為APS的風(fēng)險(xiǎn)較高[10],尤其是有自身免疫性疾病遺傳的患者。此例患者出現(xiàn)怕熱、多汗、心慌等甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀1年余,近期出現(xiàn)口干、多飲多尿、惡心嘔吐等糖尿病酮癥酸中毒癥狀,1年內(nèi)即發(fā)展為2種內(nèi)分泌疾病。APSⅡ型中,常見的AITD為甲狀腺功能減退,Graves病相對(duì)少見,該患者的治療同單獨(dú)患Graves病的治療一致。故在臨床工作中需提高對(duì)APS的認(rèn)識(shí),若發(fā)現(xiàn)單個(gè)內(nèi)分泌腺疾病,應(yīng)考慮是否有其他內(nèi)分泌腺疾病同時(shí)存在,除了詳細(xì)詢問有無(wú)腺體(如腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺、性腺等)功能低下表現(xiàn),還需關(guān)注有無(wú)腺體功能亢進(jìn)表現(xiàn),注意常規(guī)篩查甲狀腺、胰島功能及相關(guān)抗體,做好監(jiān)測(cè)和篩查,及時(shí)采取預(yù)防或治療措施以延緩疾病的進(jìn)展。如T1DM需及時(shí)檢測(cè)胰島素相關(guān)抗體(IAA、ICA、GAD-Ab),AITD需檢測(cè)TPOAb、TRAb、TgAb,Addision病需檢測(cè)患者血清21-β羥化酶抗體,以便于早診斷、早治療。此例患者早期甲狀腺功能亢進(jìn)較為嚴(yán)重,甲狀腺激素分泌增多,加速肝糖原分解和糖原異生,促進(jìn)腸道對(duì)葡萄糖的吸收,導(dǎo)致血糖升高。同時(shí)Graves病患者體內(nèi)代謝旺盛,胰島素降解加速,導(dǎo)致體內(nèi)胰島素進(jìn)一步缺乏,可能加重糖尿病,使得血糖難以控制,故早期積極治療Graves病非常重要,隨著甲狀腺功能亢進(jìn)好轉(zhuǎn),T1DM 的血糖水平逐漸易于控制。因此在治療過程中應(yīng)定期復(fù)查其甲狀腺功能,同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血糖水平,及時(shí)調(diào)整胰島素劑量,避免低血糖的發(fā)生。此外,該患者后期再次因?yàn)镈KA入院,經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。T1DM是胰島素絕對(duì)缺乏的內(nèi)分泌疾病,當(dāng)體內(nèi)胰島素不足或者升糖激素不適當(dāng)升高時(shí)身體無(wú)法利用葡萄糖,脂肪分解產(chǎn)生的大量酮體超過了自身組織利用能力范圍,積聚在體內(nèi)產(chǎn)生酸中毒,故在T1DM治療過程中,外源性胰島素規(guī)律治療控制血糖平穩(wěn)至關(guān)重要,不能隨意中斷或自行減量,同時(shí)要注意控制飲食及加強(qiáng)體育鍛煉,定期自我監(jiān)測(cè)血糖。APS患者需長(zhǎng)期內(nèi)分泌科門診隨訪,遵醫(yī)囑規(guī)律用藥。隨著患者年齡的增長(zhǎng)及病程的增加,需定期復(fù)查內(nèi)分泌相關(guān)抗體來預(yù)防并早期治療相關(guān)疾病,預(yù)防危急重癥的發(fā)生,降低病死率。