腎細(xì)胞癌聯(lián)合治療的研究進(jìn)展

溫強(qiáng)海，劉海城，鄒軍榮，鄒曉峰,3,4

腎細(xì)胞癌聯(lián)合治療的研究進(jìn)展

溫強(qiáng)海1,2，劉海城1,2，鄒軍榮2,3,4，鄒曉峰1,2,3,4

1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院泌尿外科研究所，江西贛州 341000；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江西贛州 341000；4. 江西省結(jié)石防治工程技術(shù)研究中心，江西贛州 341000

腎細(xì)胞癌是最常見的癌癥之一，主要包括腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌，其治療方法在過去20年中發(fā)生較大變化。臨床上，晚期腎細(xì)胞癌的治療較為棘手，單藥治療易出現(xiàn)耐藥性，聯(lián)合治療是其治療趨勢。本文綜述聯(lián)合治療在腎細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展。

腎透明細(xì)胞癌；非腎透明細(xì)胞癌；抗血管生成；免疫治療；聯(lián)合治療

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常見的癌癥之一，主要包括腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌3種組織學(xué)亞型，其發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的第3位[1-2]。靶向治療和免疫治療是轉(zhuǎn)移性RCC的主要治療手段，但其僅對部分患者有效且易出現(xiàn)耐藥性[3]?；颊咧g的異質(zhì)性（腫瘤間異質(zhì)性）使得個(gè)體的成功治療方案無法在群體中復(fù)制，個(gè)體腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化（腫瘤內(nèi)異質(zhì)性）使得短期緩解腫瘤進(jìn)展的治療方法也無法始終保持其效果[4]。將同一途徑的藥物相加，或?qū)f(xié)同作用的藥物組合進(jìn)行優(yōu)化是可行的治療策略。

1 抗血管生成藥物的失敗嘗試

抗血管生成類藥物是治療晚期RCC的主要靶向藥物，分為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑。在一項(xiàng)貝伐珠單抗的臨床研究中，治療組給予貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合治療，對照組給予貝伐珠單抗+安慰劑治療，結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組患者的無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）率和客觀緩解率（objective response rate，ORR）更高，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。

理論上，全面抑制VEGF信號通路可達(dá)到更好的腫瘤抑制效果，但與更強(qiáng)效的VEGF抑制劑舒尼替尼的聯(lián)合應(yīng)用卻并未帶來更好的臨床預(yù)后。Feldman等[6]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者在接受貝伐珠單抗和舒尼替尼聯(lián)合治療后普遍出現(xiàn)疲勞和高血壓的臨床癥狀；且與單藥治療相比，聯(lián)合治療并未表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，治療因嚴(yán)重高血壓和貧血而被迫停止。因此，較低毒性的藥物組合是更為安全的聯(lián)合治療策略。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

在一項(xiàng)全球隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，給予晚期RCC患者哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司和貝伐珠單抗聯(lián)合治療，對比干擾素+貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案；結(jié)果顯示兩組患者的總生存（overall survival，OS）、PFS和ORR等指標(biāo)均無明顯差異，且西羅莫司和貝伐珠單抗聯(lián)合用藥可導(dǎo)致較高的藥物毒性，從而限制治療的可持續(xù)時(shí)間[7]。研究發(fā)現(xiàn)，與貝伐珠單抗單藥治療相比，西羅莫司和貝伐珠單抗聯(lián)合用藥也并未顯著改善患者的中位PFS[8]。研究認(rèn)為，VEGF可通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt-mTOR信號通路促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活，mTOR也可促進(jìn)腫瘤的血管生成，但對組合藥物的劑量和毒性仍需慎重[9]。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用依維莫司、貝伐珠單抗對轉(zhuǎn)移性RCC表現(xiàn)出良好的活性和耐受性[10-11]。亦有研究認(rèn)為與其他治療方案相比，依維莫司聯(lián)合貝伐珠單抗并無顯著優(yōu)勢[12]；但其對非腎透明細(xì)胞癌有較好的預(yù)后[13-14]。

在后續(xù)的研究中，研究者開始調(diào)整聯(lián)合治療方案中的給藥劑量。研究發(fā)現(xiàn)，將口服藥物依維莫司的劑量降低至5mg/d，并聯(lián)合應(yīng)用18mg/d的樂伐替尼，對VEGF靶向治療進(jìn)展的腎透明細(xì)胞癌患者產(chǎn)生的PFS益處明顯優(yōu)于依維莫司，并被作為二線治療方案獲得批準(zhǔn)[15-16]。樂伐替尼聯(lián)合依維莫司對首次治療的非腎透明細(xì)胞癌的療效高于一般單藥治療，且相關(guān)并發(fā)癥較為可控[17]。

3 抗血管生成與免疫治療的結(jié)合

除抗血管生成作用外，VEGFR抑制劑還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的腫瘤浸潤、降低髓源性抑制細(xì)胞的免疫抑制作用[18]。免疫治療的興起，使免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）聯(lián)合VEGFR抑制劑的治療方案逐漸成為主流。

與2種抗血管生成藥物聯(lián)合使用相似，在靶向藥物舒尼替尼與程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑納武利尤單抗的聯(lián)合治療中頻繁出現(xiàn)藥物毒性，從而導(dǎo)致治療停止[19]。提示ICI和抗血管生成藥物的聯(lián)合治療方案的可行性取決于抗血管生成藥物和劑量的選擇，開發(fā)新的二代藥物或采用不同聯(lián)合方案是一項(xiàng)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，阿昔替尼作為第2代VEGFR抑制劑，其效力是第1代VEGFR抑制劑的50～450倍，且不良反應(yīng)更少[20]。阿昔替尼的給藥劑量可根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行調(diào)整，在與ICI的聯(lián)合應(yīng)用中具有良好的適配性[20-21]。在2項(xiàng)大數(shù)據(jù)臨床研究中，將2種藥物（每日口服阿昔替尼5mg聯(lián)合每3周一次靜脈注射帕博利珠單抗200mg）的組合根據(jù)患者的耐受程度調(diào)整給藥劑量[22-23]。如患者無法耐受最低劑量的阿昔替尼，則停用阿昔替尼。帕博利珠單抗劑量也可能因毒性反應(yīng)而中斷，待患者并發(fā)癥緩解后，可恢復(fù)帕博利珠單抗的應(yīng)用。結(jié)果顯示，與舒尼替尼治療相比，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療可顯著延長患者的OS和PFS，提高其ORR。雖仍有治療相關(guān)的3級以上不良事件發(fā)生，但兩組差異并不明顯。因上述優(yōu)勢，該方案已被推薦作為晚期RCC的一線治療方案，但仍有改進(jìn)空間。在一項(xiàng)小樣本Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，根據(jù)患者的體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量，患者可獲得更好的預(yù)后[24]。

有相當(dāng)一部分腎透明細(xì)胞癌患者程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）陽性，探討PD-L1抑制劑治療方案確有必要。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對比阿維尤單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼單藥治療RCC，研究發(fā)現(xiàn)不論在PD-L1陽性患者中還是在總體人群中，接受聯(lián)合治療的患者的PFS均顯著長于接受單藥治療者。雖然接受阿維尤單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的患者發(fā)生高血壓的概率明顯升高，但治療期間因不良事件而導(dǎo)致停藥的患者卻較少[18]。

基于CheckMate 9ER研究數(shù)據(jù)，卡博替尼和納武利尤單抗已被推薦為腎透明細(xì)胞癌的一線治療用藥[25]。將既往未接受過全身治療的RCC患者隨機(jī)分配至納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組、舒尼替尼組，結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組患者較舒尼替尼組有更好的中位PFS和ORR；3～4級治療相關(guān)不良事件是高血壓，多出現(xiàn)在納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組中[26]。推測其原因，卡博替尼的清除率在患者之間差異較大，可導(dǎo)致某些患者的卡博替尼血藥濃度升高，從而增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。與舒尼替尼相比，納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼治療前景廣闊，這在另一項(xiàng)研究中亦得以證實(shí)[28]。

目前，阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、阿昔替尼聯(lián)合阿維尤單抗、卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗都已被推薦為晚期RCC的一線治療方案。其中，帕博利珠單抗和納武利尤單抗為抗PD-1藥物，阿維尤單抗為抗PD-L1藥物。研究表明，抗血管生成和ICI治療可相互增強(qiáng)其療效。ICI治療可恢復(fù)免疫支持微環(huán)境并促進(jìn)血管正?；?，而血管正?；稍鰪?qiáng)藥物遞送[29]。在聯(lián)合治療中，可應(yīng)用較小劑量ICI，以降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)、增強(qiáng)抗血管生成作用，從而達(dá)到更好的治療效果。

降低聯(lián)合治療中的給藥劑量、減少藥物毒性是一項(xiàng)可行的治療策略，但也存在特例。研究顯示，阿替利珠單抗（一次使用劑量1200mg）與貝伐珠單抗（15mg/kg）聯(lián)合使用，患者的中位PFS顯著高于舒尼替尼組，且ORR和完全緩解患者的比例均高于舒尼替尼組[26]。長期隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥患者未觀察到OS改善，但貝伐利珠單抗作為VEGF抑制劑，其有效給藥劑量或許在聯(lián)合治療中并不一致[27]。

4 ICI聯(lián)合治療

ICI包括抗PD-1、抗PD-L1和抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4。伊匹木單抗作為一種人細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4抑制劑，與納武利尤單抗具有不同但互補(bǔ)的作用機(jī)制，聯(lián)合用藥在各種腫瘤類型中都有額外獲益，并已開始用于晚期RCC的研究中[30]。研究開始階段采用3種劑量分組：納武利尤單抗3mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗1mg/kg（N3I1），納武利尤單抗1mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg（N1I3），納武利尤單抗3mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg（N3I3）；上述聯(lián)合治療均采用每3周靜脈注射1次，4周后僅使用納武利尤單抗且改為每2周注射1次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，N3I3組患者因較高的藥物毒性及無明顯應(yīng)答而被終止用藥，N3I1組患者的ORR為40.4%，且相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。

在Ⅲ期CheckMate214試驗(yàn)中，分為納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組（采用N3I1組合）和舒尼替尼組；在中?；虻臀Ｍ砥赗CC患者中，與舒尼替尼組相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組可減少腫瘤大小并較少發(fā)生藥物毒性事件[31]。長達(dá)4年的隨訪結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者的中位PFS、中位OS和ORR均優(yōu)于舒尼替尼組[32]。該方案已被推薦為一線治療方案。

5 小結(jié)與展望

RCC是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，晚期RCC患者的治療方案較為多元化。盡管基于個(gè)體基因突變采用針對性的藥物治療更具優(yōu)勢，但其所帶來的藥物相關(guān)耐受性不可預(yù)測。與單藥靶向治療相比，抗血管生成藥物與mTOR抑制劑的聯(lián)合、抗血管生成藥物與ICI的聯(lián)合及2種ICI的聯(lián)合具有明顯優(yōu)勢。然而，現(xiàn)有的治療方案無法滿足所有腫瘤患者，探索更優(yōu)的聯(lián)合治療方案仍是一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

[1] SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer statistics, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7–33.

[2] RICKETTS C J, DE CUBAS A A, FAN H, et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma[J]. Cell Rep, 2018, 23(1): 313–326.

[3] CHOUEIRI T K, KAELIN WG J R. Targeting the HIF2-VEGF axis in renal cell carcinoma[J]. Nat Med, 2020, 26(10): 1519–1530.

[4] HSIEH J J, PURDUE M P, SIGNORETTI S, et al. Renal cell carcinoma[J]. Nat Rev Dis Primers, 2017, 3:17009.

[5] BUKOWSKI R M, KABBINAVAR F F, FIGLIN R A, et al. Randomized phase Ⅱ study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(29): 4536–4541.

[6] FELDMAN D R, BAUM M S, GINSBERG M S, et al. Phase Ⅰ trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(9): 1432–1439.

[7] RINI B I, BELLMUNT J, CLANCY J, et al. Randomized phase Ⅲ trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon alfa and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma: INTORACT trial[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(8): 752–759.

[8] FLAHERTY K T, MANOLA J B, PINS M, et al. BEST: A randomized phase Ⅱ study of vascular endothelial growth factor, RAF kinase, and mammalian target of rapamycin combination targeted therapy with bevacizumab, sorafenib, and temsirolimus in advanced renal cell carcinoma--A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E2804)[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(21): 2384–2391.

[9] HSIEH J J, LE V H, OYAMA T, et al. Chromosome 3p loss-orchestrated VHL, HIF, and epigenetic deregulation in clear cell renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(36): JCO2018792549.

[10] PATEL S B, STENEHJEM D D, GILL D M, et al. Everolimus versus temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma after progression with previous systemic therapies[J]. Clin Genitourin Cancer, 2016, 14(2): 153–159.

[11] HAINSWORTH J D, SPIGEL D R, BURRIS H A, et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(13): 2131–2136.

[12] RAVAUD A, BARRIOS C H, ALEKSEEV B, et al. RECORD-2: Phase Ⅱ randomized study of everolimus and bevacizumab versus interferon alpha-2a and bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol, 2015, 26(7): 1378–1384.

[13] VOSS M H, MOLINA A M, CHEN Y B, et al. Phase Ⅱ trial and correlative genomic analysis of everolimus plus bevacizumab in advanced non-clear cell renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(32): 3846–3853.

[14] FELDMAN D R, GED Y, LEE C H, et al. Everolimus plus bevacizumab is an effective first-line treatment for patients with advanced papillary variant renal cell carcinoma: Final results from a phase Ⅱ trial[J]. Cancer, 2020, 126(24): 5247–5255.

[15] MOTZER R J, HUTSON T E, GLEN H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: A randomised, phase 2, open-label, multicentre trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(15): 1473–1482.

[16] MOTZER R J, HUTSON T E, REN M, et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(1): e4–e5.

[17] HUTSON T E, MICHAELSON M D, KUZEL T M, et al. A single-arm, multicenter, phase 2 study of lenvatinib plus everolimus in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma[J]. Eur Urol, 2021, 80(2): 162–170.

[18] MOTZER R J, PENKOV K, HAANEN J, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380(12): 1103–1115.

[19] AMIN A, PLIMACK E R, ERNSTOFF M S, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with sunitinib or pazopanib in advanced or metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 study[J]. J Immunother Cancer, 2018, 6(1): 109.

[20] RINI B I, ESCUDIER B, TOMCZAK P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): A randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 378(9807): 1931–1939.

[21] RINI B I, MELICHAR B, FISHMAN M N, et al. Axitinib dose titration: Analyses of exposure, blood pressure and clinical response from a randomized phase Ⅱ study in metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol, 2015, 26(7): 1372–1377.

[22] RINI B I, PLIMACK E R, STUS V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380(12): 1116–1127.

[23] POWLES T, PLIMACK E R, SOULIERES D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): Extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(12): 1563–1573.

[24] ATKINS M B, PLIMACK E R, PUZANOV I, et al. Axitinib plus pembrolizumab in patients with advanced renal-cell carcinoma: Long-term efficacy and safety from a phase Ⅰb trial[J]. Eur J Cancer, 2021, 145: 1–10.

[25] POWLES T, ESMO Guidelines Committee. Recent eupdate to the ESMO clinical practice guidelines on renal cell carcinoma on cabozantinib and nivolumab for first-line clear cell renal cancer: Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2021, 32(3): 422–423.

[26] MOTZER R J, POWLES T, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): Long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(7): 888–898.

[27] MCGREGOR B, MORTAZAVI A, CORDES L, et al. Management of adverse events associated with cabozantinib plus nivolumab in renal cell carcinoma: A review[J]. Cancer Treat Rev, 2022, 103: 102333.

[28] CHOUEIRI T K, POWLES T, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021, 384(9): 829–841.

[29] YI M, JIAO D, QIN S, et al. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment[J]. Mol Cancer, 2019, 18(1): 60.

[30] HAMMERS H J, PLIMACK E R, INFANTE J R, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 study[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3851–3858.

[31] CELLA D, GRüNWALD V, ESCUDIER B, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214): A randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(2): 297–310.

[32] ALBIGES L, TANNIR N M, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: Extended 4-year follow-up of the phase Ⅲ CheckMate 214 trial[J]. ESMO Open, 2020, 5(6): e001079.

（2022–12–13）

（2023–09–19）

R737

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.28.029

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81860456）

鄒曉峰，電子信箱：gyfyzouxf@126.com