動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物研究進(jìn)展

汪 倩， 朱詩瑤， 陸 笛， 朱 錕， 吳 炯， 全佳麗

（1.上海嘉會國際醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200233；2.上海健康醫(yī)學(xué)院，上海 201318）

心血管疾病是目前我國居民健康的嚴(yán)重威脅之一。《中國心血管病報(bào)告2018》顯示，2016年，農(nóng)村和城市的心血管病死亡率分別為309.33/10萬和265.11/10萬，心血管病患者已高達(dá)2.9億例[1]。動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）包括急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定型冠心病、缺血性心肌病、缺血性卒中、外周動脈粥樣硬化病等[2]。隨著人口的增長和老齡化，以及生活方式和飲食習(xí)慣的變化，ASCVD死亡的絕對數(shù)逐漸升高，目前已成為全世界主要的死亡原因[3]。早在20世紀(jì)60年代，學(xué)者們就開始尋找標(biāo)志物來預(yù)測心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并以此為目標(biāo)對心血管疾病進(jìn)行干預(yù)。膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）長期以來是諸多心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物中的核心。膽固醇（主要是LDL-C）是血管粥樣斑塊中的主要成分，其水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且以膽固醇、LDL-C代謝過程為干預(yù)目標(biāo)的藥物[他汀類、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑]的成功研發(fā)更是奠定了其在心血管疾病篩查、防治過程中的基石作用。但僅依靠膽固醇及LDL-C并不能篩查并消除心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。弗明漢心臟研究發(fā)現(xiàn)，有35%的冠心病患者的總膽固醇（total cholesterol，TC）水平正常[4]。另一項(xiàng)對136 905例冠心病住院患者的研究結(jié)果顯示，有77%的患者LDL-C水平正常[5]。隨著研究的深入，ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物更為多元化，部分更是成為潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。本文對近年來主要的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂類相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物

1.1 脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]

Lp（a）結(jié)構(gòu)由1個(gè)低密度脂蛋白顆粒與載脂蛋白（a）[apolipoprotein（a），apo（a）]共價(jià)連接而成，但其對ASCVD危險(xiǎn)度的影響與LDL-C無關(guān)，是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[6]，對ASCVD風(fēng)險(xiǎn)有中度預(yù)測能力[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為1.50～1.60][7-8]。歐洲心臟病學(xué)會/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會發(fā)布的《2011年血脂異常管理指南》首次推薦使用Lp（a）作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)疾病分級標(biāo)志物[9]。目前，《2019年血脂異常管理指南》中推薦成人應(yīng)進(jìn)行Lp（a）的評估[10]。近年來，有研究結(jié)果顯示，apo（a）結(jié)構(gòu)中KIV2環(huán)的重復(fù)序列及rs 10455872突變會影響Lp（a）水平，但其對ASCVD的危險(xiǎn)預(yù)示能力低于Lp（a）[10]。由于缺乏降低Lp（a）的藥物，因此尚無法確認(rèn)降低Lp（a）水平是否有助于降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。近期有研究顯示，PCSK9抑制劑通過刺激低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）上調(diào)，可在降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的同時(shí)也降低Lp（a）水平[11]。PCSK9抑制劑可有效降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[9]，但這一風(fēng)險(xiǎn)的降低是否歸因于Lp（a）還僅是因?yàn)長DL仍存在爭議。apo（a）單抗藥物可有效降低Lp（a）水平，但是否能降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2，Lp-PLA2）

Lp-PLA2主要由炎癥細(xì)胞合成，在動脈粥樣硬化病變中由巨噬細(xì)胞大量表達(dá)[12]。Lp-PLA2通過將氧化型LDL降解成2種有效的促動脈粥樣硬化和血栓形成的中間體（卵磷脂酰膽堿和氧化型非酯化脂肪酸），增強(qiáng)炎癥和氧化，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、泡沫細(xì)胞形成、壞死性脂核擴(kuò)張和纖維帽變薄[13]。Lp-PLA2參與了動脈粥樣硬化的多個(gè)階段，是預(yù)測冠心病患者預(yù)后的良好生物標(biāo)志物。較高的Lp-PLA2活性或質(zhì)量與長期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高獨(dú)立相關(guān)（HR值分別為1.55、1.62）[14]。2004年，英國葛蘭素史克公司開發(fā)的Lp-PLA2抑制劑將其作為干預(yù)靶點(diǎn)[15]，但2013年Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)失敗使其無法像膽固醇一樣成為心血管疾病防治的核心標(biāo)志物。美國心臟病學(xué)會基金會（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）發(fā)布的《2010無癥狀成人心血管風(fēng)險(xiǎn)評估指南》建議：可考慮對中等風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀成人進(jìn)行Lp-PLA2檢測，以進(jìn)一步評估心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[16]。2011年，AHA/美國卒中協(xié)會發(fā)布的《卒中一級預(yù)防指南》建議：檢測Lp-PLA2可識別卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者[14]。歐洲心臟病學(xué)學(xué)會發(fā)布的《2012心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南》建議：急性動脈粥樣硬化血栓事件復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)患者可檢測Lp-PLA2水平，以進(jìn)一步評估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17]。我國發(fā)布的《脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2臨床應(yīng)用中國專家建議》中將Lp-PLA2作為預(yù)測冠心病及缺血性腦卒中的生物標(biāo)志物[18]。

2 激素相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物

2.1 雌激素

絕經(jīng)前女性的ASCVD發(fā)病率低于同年齡男性，而絕經(jīng)后ASCVD的發(fā)病率和嚴(yán)重程度均有所升高，這一現(xiàn)象提示ASCVD發(fā)病率至少部分與雌激素有關(guān)[19]。CRANDALL等[20]對子宮切除女性冠心病患者的研究結(jié)果顯示，雌激素對于ASCVD有保護(hù)作用（調(diào)整后的HR值分別為0.61、0.74）。ROSSOUW等[21]的研究結(jié)果顯示，女性接近絕經(jīng)期時(shí)接受激素補(bǔ)充治療可以降低冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在關(guān)于女性心血管疾病預(yù)防的指南中強(qiáng)調(diào)，激素替代療法和雌激素受體調(diào)節(jié)劑可用于預(yù)防心血管疾病[22]。雌激素對于心血管的保護(hù)作用通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)，主要是雌激素與血管內(nèi)皮中的受體結(jié)合，從而對血管壁、內(nèi)皮和平滑肌產(chǎn)生作用，通過釋放血管活性介質(zhì)、促進(jìn)動脈血管舒張、調(diào)節(jié)炎癥過程、調(diào)節(jié)全身脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激平衡來保護(hù)心血管[23]。

2.2 脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）

DHEA是一種類固醇類激素，DHEAS是其在體內(nèi)的主要存在形式。血液循環(huán)中90%的DHEAS來自腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，由腎上腺皮質(zhì)中的前體——膽固醇合成。正常人在7歲后DHEAS水平會逐漸升高，30歲后開始逐漸下降。在心血管系統(tǒng)中，DHEA通過調(diào)節(jié)膜電位值和離子通道、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖和凋亡、信號傳導(dǎo)等過程來發(fā)揮其有益作用[24]。OHLSSON等[25]的研究結(jié)果顯示，低血漿DHEAS水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高、ASCVD發(fā)病率、冠狀動脈疾病或動脈粥樣硬化血管疾病有關(guān)，低水平DHEAS與心血管疾病的HR值為1.61。MANNELLA等[26]的研究結(jié)果顯示，DHEA與DHEAS可作為預(yù)防心血管疾病的一級預(yù)防用藥，還可作為治療和預(yù)防心血管疾病復(fù)發(fā)的常用治療藥物。

3 炎癥相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物

3.1 高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎癥和組織損傷的敏感標(biāo)志物，近年來其臨床應(yīng)用已擴(kuò)展至心血管疾病。動脈粥樣血栓形成除脂質(zhì)積聚外，還表現(xiàn)為一種慢性炎癥過程。低水平升高的CRP反映了這一炎癥過程。多項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，hs-CRP可用于預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（HR值為1.08～4.30）[27-28]。另外，CRP水平還可預(yù)測穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、經(jīng)皮血管成形術(shù)及急性冠狀動脈綜合征急救患者復(fù)發(fā)性缺血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[29]。在CANTOS試驗(yàn)中，有既往心肌梗死史和CRP升高的患者采用白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β單克隆抗體減輕炎癥后，hs-CRP水平降低，非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)也同時(shí)降低（HR=0.85，95%可信區(qū)間為0.74～0.98）[30]。膽固醇聯(lián)合hs-CRP可以提升ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值[27]。在弗雷明漢心臟研究中，當(dāng)CRP聯(lián)合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子（如年齡、吸煙、高血壓等）時(shí)，總心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的凈重分類指數(shù)改善了5.6%[31]。但CRP在ASCVD中的作用尚未被闡明，還需進(jìn)一步研究。

3.2 IL-6

IL-6是由單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，主要負(fù)責(zé)調(diào)解脂質(zhì)代謝和炎癥細(xì)胞浸潤[32]，IL-6可以刺激血管活性物質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)纖維蛋白原的分泌和CRP的生成[33]。ZAMANI等[34]的研究結(jié)果顯示，IL-6可促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和破裂。另外，IL-6還可用于預(yù)測男性和女性健康者未來的血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[35-36]。Meta分析結(jié)果顯示，IL-6每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（s），未來血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將增加25%[相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）=1.25][37]。托珠單抗能夠抑制IL-6與其受體的結(jié)合，從而阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低炎癥反應(yīng)[38]，但托珠單抗在ASCVD中的作用仍需進(jìn)一步研究。

4 營養(yǎng)相關(guān)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物

4.1 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Hcy是一種含巰基的氨基酸，不參與蛋白質(zhì)合成，由蛋氨酸代謝產(chǎn)生。血漿Hcy水平取決于蛋氨酸代謝酶的遺傳改變或維生素B12、維生素B6及葉酸水平[39]。Hcy通過不同的機(jī)制影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，以促進(jìn)血小板黏附、增強(qiáng)凝血因子活性等多種方式參與ASCVD的病理、生理過程[40]。高Hcy血癥已成為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平Hcy（＞15 μmol/L）可有效預(yù)測ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.79）[41]。Meta分析結(jié)果顯示，在初級預(yù)防中，通過補(bǔ)充葉酸降低Hcy水平，可有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)[42]。也有學(xué)者認(rèn)為，盡管總Hcy水平降低了，但在很大程度上未能確定補(bǔ)充維生素對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的積極影響[43]。因此使用葉酸治療是否能有效降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.2 紅細(xì)胞脂肪酸Omega-3（omega-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）指數(shù)

ω-3 PUFA是指紅細(xì)胞中的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）占總脂肪酸的百分比。經(jīng)過2年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，每周攝入量300 g左右油性魚類的患者全因死亡率降低了29%，缺血性心臟病死亡率降低了32%[44]。ω-3 PUFA可以阻止粥樣斑塊的形成，有助于斑塊的穩(wěn)定[45]。HARRIS等[46]通過10項(xiàng)隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA指數(shù)的HR值為0.85，由此估計(jì)當(dāng)ω-3 PUFA指數(shù)為4%～8%時(shí)可使致命的冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低約30%。當(dāng)使用含0.9～2.8 g EPA-DHA的魚油膠囊治療后，由心臟原因?qū)е碌乃劳雎式档土?0%[比值比（odds ratio，OR）=0.80][47]。美國心臟協(xié)會飲食指南中建議冠心病患者每天服用1 000 mg EPA和DHA[48]，同時(shí)建議無冠心病的人應(yīng)每周吃2頓魚，相當(dāng)于每天攝入500 mg EPA和DHA，這樣可有效降低ASCVD的死亡率[49]。

4.3 維生素D

維生素D是一種類固醇激素，其衍生物1，25-二羥基維生素D[1，25-hydroxyvitamin D，1，25（OH）2D]及骨化三醇可與維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結(jié)合[50]。維生素D可抑制炎癥的發(fā)生，1，25（OH）2D3可降低多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，包括腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-1和IL-8[51-52]，從而降低動脈粥樣硬化的發(fā)生率。早在1990年，SCRAGG等[53]就發(fā)現(xiàn)，具有較高維生素D水平的人群的心肌梗死發(fā)生率明顯降低（OR=0.43）。在芬蘭的一項(xiàng)對6 219名無心血管疾病的男性和女性的研究中，25-羥基維生素D水平最高的20%的人其心血管疾病死亡的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)降低了24%（HR=0.76）[54]。但有研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D不能顯著降低ASCVD的死亡率（RR=0.84），且其他將心血管事件列為“安全終點(diǎn)”的補(bǔ)充試驗(yàn)并未報(bào)告發(fā)病率顯著降低或升高[55-56]。因此，維生素D在ASCVD患者中的作用還需進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

隨著現(xiàn)代社會生活水平的進(jìn)一步提高，可以預(yù)見ASCVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會進(jìn)一步升高。檢測相關(guān)生物標(biāo)志物有助于更全面地評估心血疾病風(fēng)險(xiǎn)，且部分生物標(biāo)志物與潛在的藥物治療靶點(diǎn)相關(guān)，可能有助于治療人群的選擇和治療效果的評價(jià)（表1）。合理選擇生物標(biāo)志物可為ASCVD的防治提供幫助。

表1 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的HR值及干預(yù)靶點(diǎn)