知地降火顆粒聯(lián)合亮丙瑞林治療女童特發(fā)性中樞性性早熟36 例

傅樂(lè)樂(lè),吳麗琴,趙 明,張旭峰

(浦江縣婦幼保健院·浙江 浦江 322200)

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)是一種常見(jiàn)的兒科內(nèi)分泌疾病,也是兒科難治性疾病之一。該病好發(fā)于5～8歲女童,若不及時(shí)干預(yù)和有效管理,可造成患兒骨齡提前,導(dǎo)致成年終身高受損,以及患兒自制力下降,影響正常學(xué)習(xí)與生活,甚至引發(fā)自卑羞怯、焦慮抑郁等心理問(wèn)題和負(fù)性情緒,可嚴(yán)重影響患兒的身心健康[1]。因此,針對(duì)ICPP患兒,如何抑制性腺發(fā)育,延緩骨骺線閉合,改善成年終身高,促進(jìn)身心健康,現(xiàn)已成為兒科臨床研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用曲普瑞林和亮丙瑞林等促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療ICPP患兒,雖可抑制促性腺激素釋放,延緩性腺成熟速度,減輕性早熟帶來(lái)的身心問(wèn)題,然該類藥物不僅價(jià)格昂貴,且不良反應(yīng)多,如發(fā)熱、骨痛、排尿障礙和食欲不振等,此外,亦可增加成年后患子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征等婦科疾患的風(fēng)險(xiǎn)[2]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療ICPP方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),通過(guò)整體調(diào)節(jié),辨證施治,個(gè)體化用藥,療效滿意[3]。為給臨床提供更多的借鑒,筆者采用知地降火顆?？诜?lián)合亮丙瑞林皮下注射治療ICPP(陰虛火旺證)患兒36例,療效顯著,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年5月—2022年2月本院就診的ICPP(陰虛火旺證)患兒72例,隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組,每組36 例。對(duì)照組年齡6～8 歲,平均年齡(7.18±0.54) 歲;乳房 Tanner分期[4]Ⅱ 期23例,Ⅲ 期10例,Ⅳ 期3例。觀察組年齡5～8 歲,平均年齡(7.08±0.73)歲;乳房 Tanner分期Ⅱ 期22 例,Ⅲ 期12 例,Ⅳ 期2 例。2 組患兒一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》[5]中“ICPP”的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》[6]“陰虛火旺證”的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合ICPP的西醫(yī)診斷和陰虛火旺證的辨證標(biāo)準(zhǔn);2)年齡5～8歲,女童;3)無(wú)器質(zhì)性病變,且為首診病例;4)患兒依從性良好,監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)垂體腫瘤、腦積水等中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變,或原發(fā)性甲減所致中樞性性早熟者;2)性腺腫瘤、McCune-Albright綜合征等所致假性性早熟者;3)月經(jīng)已初潮者,或單純性乳房發(fā)育者;4)病例脫落失訪,或擬納入其他臨床研究者。

2 方法

2.1 治療方法 2組患兒均予注射用醋酸亮丙瑞林微球(武田藥品工業(yè)株式會(huì)社,國(guó)藥準(zhǔn)字J20030109,規(guī)格:3.75 mg/瓶)皮下注射,根據(jù)患兒體質(zhì)量調(diào)整劑量(90 μg/kg),單次劑量≤3.75 mg,每個(gè)月注射1次,療程為6 個(gè)月。觀察組加服知地降火顆粒,方由知母6～9 g、生地黃9～12 g、玄參6～9 g、黃柏6～9 g、鱉甲10～15 g、白芍10～15 g、牡丹皮6～9 g、天花粉5～10 g、墨旱蓮6～9 g、橘核3～5 g、皂角刺6～9 g、夏枯草5～10 g、川楝子3～5 g、郁金6～9 g組成,中藥顆粒由浙江景岳堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn),每日1 劑,分2 次沖服,連續(xù)服用6 個(gè)月。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中“乳癘”的療效判定標(biāo)準(zhǔn)擬定。治愈:癥狀完全消失,乳房腫塊完全消散,性激素恢復(fù)正常水平;好轉(zhuǎn):癥狀部分緩解,乳房腫塊縮小,性激素水平有所下降;未愈:癥狀無(wú)改善,乳房腫塊無(wú)縮小,性激素水平無(wú)下降。

2.3 觀察指標(biāo) 1)第二性征發(fā)育指標(biāo):采用Philips Q5超聲診斷儀檢測(cè)2組患兒治療前后子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑和乳腺大小。2)性激素指標(biāo):采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè),比較2組患兒治療前后雌二醇(E2)、促卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)的變化情況。3)通過(guò)Greulich-Pyle圖譜測(cè)算2組患兒骨齡(BA),比較2 組患兒治療前后骨齡與生活年齡比值(△BA/△CA)的變化情況。

3 結(jié)果

3.1 2 組患兒療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2 組患兒療效比較[例(%)]

3.2 2 組患兒治療前后第二性征發(fā)育指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 2 組患兒治療前后第二性征發(fā)育指標(biāo)比較

3.3 2 組患兒治療前后性激素水平比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組患兒治療前后性激素水平比較

3.4 2 組患兒治療前后△BA/△CA比較 見(jiàn)表4。

表4 2 組患兒治療前后△BA/△CA比較

4 討論

ICPP屬于兒童時(shí)期發(fā)育異常狀態(tài),是導(dǎo)致兒童健康問(wèn)題的常見(jiàn)病之一[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為,遺傳、環(huán)境、飲食和肥胖等多種因素促使下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)功能提前啟動(dòng),下丘腦中的促性腺激素釋放激素(GnRH)過(guò)早分泌,進(jìn)而刺激FSH和LH 的合成與釋放,促使性腺器官的發(fā)育和第二性征的出現(xiàn)[9]。KISS1、KISS1R、MKRN3和DLK1等基因功能缺失突變或表達(dá)異常,可提前激活HPGA,導(dǎo)致ICPP的發(fā)生;壬基酚、鄰苯二甲酸酯等環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EEDs)具有抗雄激素和擬雌激素雙重活性,可致性發(fā)育提前、性分化異常和卵巢腫瘤等,具有明顯的生殖毒性;經(jīng)常進(jìn)食肉禽、水產(chǎn)類食品、滋補(bǔ)保健品,或飲用各種兒童飲料等,均可導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育加速,易造成性早熟;肥胖是導(dǎo)致性早熟的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,此外,不正確的教養(yǎng)模式、不健康的生活方式等,均可導(dǎo)致兒童心理成熟和生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)快,誘發(fā)或加速性早熟的發(fā)生[10-11]。針對(duì)ICPP患兒,國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為,GnRHa是最有效的治療藥物。醋酸亮丙瑞林微球是新型的GnRHa藥物,通過(guò)精確調(diào)節(jié)HPGA,降低腺垂體敏感性,減慢患兒性腺發(fā)育,促使第二性征消失,最終改善成年終身高[12]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將ICPP歸屬于“乳癘”“月經(jīng)先期”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,ICPP病位主要在肝、腎二臟和沖任二脈,以“陰虛火旺證”最為常見(jiàn)[13]。小兒具有“稚陰稚陽(yáng)”“陽(yáng)常有余、陰常不足”等生理特點(diǎn),病理狀態(tài)下可表現(xiàn)為“易虛易實(shí)”“腎常不足、肝常有余”。小兒腎常不足,腎之陰陽(yáng)易失衡,常致腎陰虧虛,陰虛火旺,虛火擾動(dòng)血海,沖任失調(diào),天癸早至,第二性征早現(xiàn);小兒肝常有余,情志不暢,肝失疏泄,氣郁化火,灼傷血脈,血海妄動(dòng),沖任失約,天癸萌發(fā)過(guò)早,發(fā)為本病[14]。筆者自擬知地降火顆粒,用治ICPP陰虛火旺證,方中知母為苦寒之品,清熱瀉火,滋陰潤(rùn)燥;生地黃、玄參清熱涼血,滋腎養(yǎng)陰;黃柏瀉火除蒸;鱉甲滋陰潛陽(yáng),軟堅(jiān)散結(jié);白芍養(yǎng)血斂陰,柔肝平肝;牡丹皮清熱涼血活血;天花粉清熱生津,潤(rùn)燥降火;墨旱蓮清肝涼血,補(bǔ)腎益陰;橘核、皂角刺理氣散結(jié);夏枯草清肝瀉火,散結(jié)消腫;川楝子、郁金行氣解郁,疏肝散結(jié)。諸藥配伍,共奏滋陰降火、清熱涼血、疏肝解郁之功效。

本研究結(jié)果顯示,加服知地降火顆粒觀察組總有效率明顯高于西藥對(duì)照組(91.7% VS 72.2%,P<0.05);觀察組治療后子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑、乳腺大小、E2、FSH、LH和△BA/△CA明顯低于西藥對(duì)照組(P<0.05);知地降火顆?？商岣逫CPP女童的治療總有效率,延緩第二性征發(fā)育,降低性激素水平,延緩骨齡增長(zhǎng)速度,值得臨床推廣應(yīng)用。