基于數(shù)據(jù)挖掘中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎的用藥規(guī)律

潘博文,丁 強(qiáng),孫 楠,蘇 藝,趙倩倩

(1河南中醫(yī)藥大學(xué)·河南 鄭州 450000;2河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院,河南省骨科醫(yī)院·河南 鄭州 450000)

兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎(transient synovitis of the hip, TSH)又稱(chēng)“髖關(guān)節(jié)暫時(shí)性滑膜炎”,是一種非特異性炎癥所引起的髖關(guān)節(jié)急性疼痛,多發(fā)于3～10歲兒童,常見(jiàn)于男性,男女比例約為2.6∶1[1]。右側(cè)多于左側(cè),常以單側(cè)髖關(guān)節(jié)或腹股溝疼痛不適為癥狀,以及活動(dòng)障礙、跛行及不愿負(fù)重,部分患者近期有上呼吸道感染病史或外傷史[2]。該病病程較短暫, 但嚴(yán)重者可引起股骨頭壞死或發(fā)育畸形。早期診斷、及時(shí)治療非常必要[3]。

中醫(yī)認(rèn)為該病屬于“痹病”范疇,治療主要包括手法及中藥內(nèi)服、外敷、熏洗等方法[4];中醫(yī)治療因其安全性高和療效顯著等優(yōu)勢(shì),被臨床廣泛應(yīng)用[5]。目前對(duì)TSH中醫(yī)外用藥的研究較少。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥外治法治療TSH的用藥規(guī)律,為臨床用藥及新方新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普及中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限均為2002年1月—2022年1月,檢索式為“髖關(guān)節(jié)滑膜炎”or“髖關(guān)節(jié)暫時(shí)性滑膜炎”or“髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎”and“中藥”or“中醫(yī)藥”or“兒童”,共檢索出文獻(xiàn)326 篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合TSH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];2)所運(yùn)用的外治法中藥復(fù)方(包括中藥湯劑、外敷藥等劑型)記錄完整;3)研究類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以中醫(yī)藥外治為主配合其他中醫(yī)療法,且有臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);4)在基礎(chǔ)方上隨癥加減的復(fù)方,只保留基礎(chǔ)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn);2)所用中藥復(fù)方組成、劑量記錄不全者,組成有重復(fù)者;3)重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn);4)個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物研究、綜述等類(lèi)型文獻(xiàn);5)文獻(xiàn)中含有西藥治療。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范方法 由于地域的不同中藥名稱(chēng)和書(shū)寫(xiě)規(guī)范也存在差異,在統(tǒng)計(jì)前將不同名稱(chēng)的同種藥物根據(jù)2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理,以確保統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,同一種藥物的不同炮制、品種等不同作為同一種藥物收錄,如“懷牛膝”“川牛膝”統(tǒng)一規(guī)范化為“牛膝”;“元胡”“延胡”“元胡索”統(tǒng)一規(guī)范為“延胡索”等。

1.5 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的篩選 由2名研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,共檢索出326 篇文獻(xiàn),將其導(dǎo)入Note Express文獻(xiàn)管理器中,由同一研究人員通過(guò)閱讀題目,摘要并根據(jù)研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選文獻(xiàn),共篩選出文獻(xiàn)38 篇,將符合文獻(xiàn)中的中藥復(fù)方進(jìn)行整理,錄入Microsoft Excel 2019,最終建立中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎的中藥數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 將納入研究文獻(xiàn)的名稱(chēng)及方劑、中藥錄入所建立的數(shù)據(jù)庫(kù),共38 個(gè)中藥復(fù)方,并使用 Microsoft Excel 2019及 SPSS Statistics 21.0對(duì)中藥的藥性(四氣五味)、歸經(jīng)、功效進(jìn)行頻次、頻率分析。利用SPSS Statistics 21.0和IBM SPSS Modeler 18. 0 分析軟件的Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析和聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎高頻中藥 根據(jù)本研究納入和排除條件,最終納入中藥復(fù)方 38 首,共 104 味中藥,藥物總頻次415 次,每張?zhí)幏狡骄盟?0.9 味,使用頻率≥ 10%的中藥共36 味,見(jiàn)表1。其中使用頻次前10 位中藥分別是紅花、伸筋草、透骨草、當(dāng)歸、黃柏、牛膝、獨(dú)活、白芷、赤芍、大黃。

表1 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎用藥頻率≥10%的中藥

2.2 治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥四氣、五味及歸經(jīng)分析 根據(jù)2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]中藥的四氣五味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,四氣分析中,將“大熱”歸為“熱”;將“微寒”“大寒”均歸為“寒”,所得四氣總頻數(shù)為415 次,主要以溫性藥、寒性藥的使用為主,其中溫性藥(243 次)、寒性藥(82 次)、平性藥(63 次)、熱性藥(15 次)、涼性藥(12 次)。五味分析中,將“微苦”歸于“苦”“微甘”歸于“甘”,得出五味總頻數(shù)為 681 次,分析得出五味分布主要是辛藥、苦藥為主,由高到低依次是辛(64.82%)、苦(56.63%)、甘(28.19%)、酸(5.06%)、咸(4.58%)、淡(3.13%);見(jiàn)表2、圖1～圖2。

圖1 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

圖2 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

表2 治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥四氣、五味頻次及頻率

藥物歸經(jīng)分析,統(tǒng)計(jì)出總頻數(shù)1 075次,歸經(jīng)最多的為肝經(jīng)(284 次),達(dá)到68.43%,其次為脾、腎、心、肺,使用頻率都在20%以上,歸經(jīng)主要分布在五臟;見(jiàn)表3,圖3。

圖3 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥歸經(jīng)分布比例

表3 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎藥物歸經(jīng)頻次、頻率

2.3 治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥功效分析 根據(jù)全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]將104 味中藥進(jìn)行中藥功效分類(lèi),104 味中藥共分為16 類(lèi),以活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、解表藥、清熱藥和補(bǔ)虛藥為主,共占77.59%,應(yīng)用藥物最多為活血化瘀藥,占24.58%。見(jiàn)表4,圖4。

圖4 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥功效雷達(dá)圖

表4 中醫(yī)藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥功效頻次及頻率

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的規(guī)律分析 利用 IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法,對(duì)中藥外治法中治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中藥使用頻次≥5 次的前36 味的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置最低支持度12%,最小置信度85%,最大前項(xiàng)為2;得到表5。在高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析中,常用中藥藥對(duì)包括大黃→澤蘭、紅花→莪術(shù)、紅花→五加皮、乳香→沒(méi)藥、黃柏→蒼術(shù)、紅花→桃仁;3 味中藥藥對(duì)有紅花→草烏 and 獨(dú)活、獨(dú)活→草烏 and 紅花、黃柏→蒼術(shù) and 牛膝、紅花→蘇木 and 花椒、花椒→蘇木 and 紅花、伸筋草→大黃 and 透骨草、透骨草→大黃 and 伸筋草、獨(dú)活→羌活 and 防風(fēng)、伸筋草→羌活 and 防風(fēng)、羌活→桂枝 and 獨(dú)活、伸筋草→防風(fēng) and 桂枝、防風(fēng)→桂枝 and 伸筋草、伸筋草→防風(fēng) and 獨(dú)活、伸筋草→防風(fēng) and 透骨草、透骨草→防風(fēng) and 紅花、伸筋草→防風(fēng) and 紅花等。見(jiàn)表5。

表5 中藥外治法中治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎高頻用藥藥對(duì)配伍關(guān)系表

2.5 高頻中藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)分析軟件將使用頻次前36味的中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,藥物之間的連線粗細(xì)代表藥物鏈接強(qiáng)弱程度,可以得到36味高頻藥物中關(guān)聯(lián)性較大的包括紅花、伸筋草、透骨草、當(dāng)歸、獨(dú)活、黃柏等。見(jiàn)圖5

圖5 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 中藥外治法治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎高頻藥物聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

2.6 高頻中藥層次聚類(lèi)分析 將所有中藥中頻次≥5 次的 36 味中藥進(jìn)行層次聚類(lèi)分析,在皮爾遜相關(guān)性為22位置時(shí)主要形成 6 個(gè)聚類(lèi)。 第1 類(lèi):沒(méi)藥、乳香、木瓜、雞血藤;第2 類(lèi):澤蘭、薄荷、大黃、丹參、獨(dú)活、草烏、伸筋草、透骨草、桂枝、防風(fēng)、羌活;第3 類(lèi):艾葉、海桐皮、花椒、蘇木、威靈仙、三棱、莪術(shù)、五加皮、桃仁、紅花;第4 類(lèi):白芷、甘草;第5 類(lèi):赤芍、川芎、當(dāng)歸;第6類(lèi):黃柏、蒼術(shù)、牛膝、茯苓、延胡索、薏苡仁。

3 討論

多年來(lái),現(xiàn)代醫(yī)學(xué)各種研究人員對(duì)兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎提出了許多可能的病因,包括創(chuàng)傷、超敏反應(yīng)、病毒和細(xì)菌感染等,但其病因尚未明確[9]。兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎中醫(yī)又稱(chēng)“小兒髖關(guān)節(jié)錯(cuò)縫”“髖掉環(huán)”等[10],歸屬為“痹證”,劉又文[11]依據(jù)體表部位分類(lèi)將該病細(xì)分為“髖痹證”。好發(fā)于10歲以下兒童,以單側(cè)髖關(guān)節(jié)或腹股溝疼痛不適、活動(dòng)障礙、跛行或不愿負(fù)重為主要臨床癥狀[2]。《素問(wèn)·痹論》曰:“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹也。其風(fēng)勝者為行痹,寒氣勝者為痛痹,濕氣勝者為著痹也”。指出了“風(fēng)寒濕三氣雜至”是痹證發(fā)生的外部因素。《素問(wèn)遺篇·刺法論》曰:“正氣存內(nèi),邪不可干”《素問(wèn)·評(píng)熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛”。機(jī)體正氣旺盛和功能正常是維持人體生理功能和抵御外邪侵襲的重要保證,正氣不足是導(dǎo)致疾病的內(nèi)部原因和根本原因[12]。其病機(jī)為患者素體正氣虧虛,風(fēng)寒濕氣夾雜侵襲人體,阻滯氣血運(yùn)行,經(jīng)絡(luò)痹阻而成[13]。臨床治療多以中藥熏洗、外敷、熱熨等治療達(dá)到活血化瘀、祛風(fēng)散寒除濕、通經(jīng)活絡(luò)止痛的目的[14-15]。

3.1 用藥頻次分析

本研究從用藥頻次可以看出中藥外治法治療TSH的前5 位的藥物依次是紅花、伸筋草、透骨草、當(dāng)歸、黃柏,以活血化瘀藥和祛風(fēng)濕藥為主;其中紅花的使用頻次最多,陳浩凡等[16]研究表明紅花黃色素可以影響骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬,減少凋亡,抑制炎癥因子分泌;牛芬溪等[17]認(rèn)為紅花活血止痛功效與所含羥基紅花黃色素A相關(guān)。伸筋草舒筋活絡(luò)兼祛風(fēng)濕,對(duì)風(fēng)濕痹證有顯著療效[18]。黃柏-透骨草的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和降低炎癥反應(yīng)有關(guān)[19]。當(dāng)歸甘、辛、溫,具有活血止痛功效,現(xiàn)代藥理證實(shí)當(dāng)歸中的多種成分具有鎮(zhèn)痛、抗炎等作用[20]。高頻藥物體現(xiàn)了中醫(yī)外治法治療TSH多以活血祛瘀止痛、祛風(fēng)除濕為主。與本病病因病機(jī)相符。

3.2 四氣、五味及歸經(jīng)分析 對(duì)四氣、五味及歸經(jīng)的分析中,中藥外治法治療TSH的藥物中四氣主要是溫、寒、平性藥;五味主要為辛、苦、甘味藥;歸經(jīng)主要是肝、脾、腎、心經(jīng)。溫性藥具有溫里散寒、溫經(jīng)通絡(luò)等功效,寒性藥多清熱解毒、瀉火滋陰等,平性藥介于溫?zé)崴幒秃疀鏊幹g,作用緩和,無(wú)論寒證和熱證都可配合使用[21]?！墩渲槟摇吩?“辛主散、酸主收、甘主緩,苦主堅(jiān)、咸主軟;辛能散結(jié)潤(rùn)燥、致津液、通氣,酸能收緩斂散,甘能緩急調(diào)中,苦能燥濕堅(jiān)欽,咸能軟堅(jiān),淡能利竅”。辛能行、能散,具有發(fā)散解表、行氣行血的作用,常用于氣血阻滯等證,苦能泄能燥能堅(jiān),有清泄、燥濕的作用,可用于熱證、濕熱蘊(yùn)結(jié)、寒濕滯留等病證,甘能補(bǔ)能和能緩,有調(diào)和藥性、滋補(bǔ)和中及緩急止痛的作用,多用于治正氣虛弱、身體諸痛等證。各性味藥物相配伍共同治療TSH。《素問(wèn)·五臟生成》篇曰: “諸筋者,皆屬于節(jié)”。筋連接肌肉關(guān)節(jié),《素問(wèn)·痹論》:“筋痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肝”。說(shuō)明肝主肌肉關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng),“肝腎同源”“腎主骨”筋骨相連,因此需從肝腎論治?！端貑?wèn)·痿論》篇曰:“脾主身之肌肉”,《靈樞·本神》曰:“脾氣虛則四肢不用”全身肌肉依靠脾胃運(yùn)化的水谷精微濡養(yǎng),補(bǔ)益脾胃促進(jìn)氣血生化,以充養(yǎng)四肢百骸,促進(jìn)損傷恢復(fù)。

3.3 用藥規(guī)則分析 通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)頻次≥5 次的36 味中藥進(jìn)行分析,可以得到使用頻次較高的藥對(duì)有乳香-沒(méi)藥、黃柏-蒼術(shù)、紅花-桃仁,伸筋草-防風(fēng)等,2 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中活血化瘀藥與祛風(fēng)除濕藥、祛風(fēng)濕藥與清熱藥之間有顯著關(guān)聯(lián)性,3 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中活血化瘀藥與祛風(fēng)濕藥、解表藥、清熱藥之間有顯著關(guān)聯(lián)性。乳香、沒(méi)藥配伍有活血消瘀、生肌止痛等功效,是治療氣血凝滯常用組合。黃柏、蒼術(shù)出自張秉成所著《成方便讀》的四妙丸,是清熱除濕之要方,原方常用于治療濕熱下注所致的痹病[22],黃柏、蒼術(shù)一溫一寒,相互為用,起到清熱燥濕、消腫止痛之功。紅花、桃仁為桃紅四物湯組成成分,兩藥配伍活血祛瘀之力倍增,并有活血生新,消腫止痛之效,臨床廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦科等瘀血阻滯之病癥[23]。由此可見(jiàn),中藥外治法治療TSH藥對(duì)多以活血化瘀藥配伍祛風(fēng)濕藥和清熱藥、解表藥為主。

3.4 層次聚類(lèi)分析 根據(jù)聚類(lèi)分析結(jié)果分為6 類(lèi)聚類(lèi)藥物,第1 類(lèi):沒(méi)藥、乳香、木瓜、雞血藤,主要以活血化瘀、祛風(fēng)除濕;第2 類(lèi):澤蘭、薄荷、大黃、丹參、獨(dú)活、草烏、伸筋草、透骨草、桂枝、防風(fēng)、羌活,以祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、瀉下藥、解表藥相配,體現(xiàn)祛風(fēng)除濕、解表散寒與活血化瘀止痛并用的祛邪治法;第3 類(lèi):艾葉、海桐皮、花椒、蘇木、威靈仙、三棱、莪術(shù)、五加皮、桃仁、紅花,主要功效為溫中散寒除濕、活血化瘀、通經(jīng)止痛;第4 類(lèi):白芷、甘草,白芷辛溫芳香,能散風(fēng)寒;甘草補(bǔ)脾益胃、緩急止痛,二者合用止痛效果顯著;第5 類(lèi):赤芍、川芎、當(dāng)歸,3 味藥為補(bǔ)陽(yáng)還五湯中組成藥物,起到活血通絡(luò)祛瘀而不傷正的效果;第6 類(lèi):黃柏、蒼術(shù)、牛膝、茯苓、延胡索、薏苡仁,主要功效為清熱祛濕、活血止痛。

中醫(yī)外治法治療TSH效果顯著、療效好、安全性高[24-25],臨床應(yīng)用廣泛。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析中藥外治法治療TSH中藥方劑處方的用藥規(guī)律,分析得出其治療方法當(dāng)以活血化瘀、祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)、散寒止痛為主,并挖掘了核心藥物及組方規(guī)律,為臨床治療兒童髖關(guān)節(jié)一過(guò)性滑膜炎提供了一定的理論依據(jù)。