扶正祛毒鎮(zhèn)痛方離子導(dǎo)入治療阿片未耐受中重度癌性疼痛的隨機對照臨床觀察

仝 欣,靳永杰,于小偉,方美花,許征國,沈 歡

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科·上海 201800)

癌痛是影響晩期腫瘤患者生存質(zhì)量的重要因素[1],超過50%的晚期腫瘤患者經(jīng)歷中重度癌痛。中醫(yī)藥防治癌痛的臨床研究已有一些報道,也證明了中醫(yī)藥在緩解癌痛方面的作用,但總體來說研究缺乏將中醫(yī)宏觀整體辨證和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)局部止痛新技術(shù)的有機結(jié)合。因此,中西醫(yī)結(jié)合綜合療法緩解癌痛的臨床研究顯得格外急迫。筆者在臨床治療中憑借中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢,采用扶正祛毒鎮(zhèn)痛方離子導(dǎo)入聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌性疼痛患者取得一定的臨床療效,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究采用隨機對照臨床研究方法,納入上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科接受治療的中重度癌性疼痛患者80 例為研究對象。方案經(jīng)過上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2019004)。80 例患者按隨機數(shù)字表隨機分為兩組。對照組40 例,男性22 例,女性18 例;年齡35～78 歲,年齡中位數(shù)為66 歲;肺癌17 例,乳腺癌7 例,胃癌7 例,腸癌 7 例,其他腫瘤2 例;內(nèi)臟痛22 例,神經(jīng)病理性疼痛14 例,骨轉(zhuǎn)移性疼痛4 例;疼痛NRS評分:4 分9 例。5 分9 例,6 分12 例,7 分4 例,8 分 6例;KPS評分:70～80 分23 例,50～60 分17 例。觀察組40 例,男性25 例,女性15 例;年齡49～77 歲,年齡中位數(shù)為68 歲;肺癌19 例,乳腺癌8 例,胃癌6 例,腸癌 5 例,其他腫瘤2 例;內(nèi)臟痛27 例,神經(jīng)病理性疼痛11 例,骨轉(zhuǎn)移性疼痛2 例;疼痛NRS評分:4 分7 例。5 分10例,6 分10 例,7 分5 例,8 分 8例;KPS評分:70～80 分20 例,50～60 分20 例。兩組患者在年齡、性別、腫瘤類型、疼痛性質(zhì)、NRS評分以及KPS評分等方面均無明顯差異(均P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)有明確的惡性腫瘤病史:惡性腫瘤均經(jīng)病理學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查確診,CT、MRI或者PET-CT 檢查明確有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶,無手術(shù)指征;2)疼痛由腫瘤發(fā)展侵犯引起或腫瘤轉(zhuǎn)移累及骨等組織所致;3)入組前24 h疼痛數(shù)字化評估量表(NRS)評分為中、重度疼痛(中度疼痛4～6 分,重度疼痛7～10 分);4)阿片未耐受,即沒有長期將阿片類藥物作為每天基礎(chǔ)用藥;5)生活質(zhì)量評分(KPS評分)不少于50分,預(yù)期生存時間大于3個月;6)年齡在18～75 歲;7)自愿參加臨床研究,并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)抗腫瘤治療相關(guān)性疼痛如手術(shù)、創(chuàng)傷性檢查操作、放射治療,以及細(xì)胞毒化療藥物治療后產(chǎn)生的疼痛、非腫瘤因素性疼痛(包括其他合并癥、并發(fā)癥等非腫瘤因素所致的疼痛);2)合并有嚴(yán)重心、腦、腎等疾患者;3)過敏體質(zhì)或已知對扶正祛毒鎮(zhèn)痛方中藥物過敏者;4)使用影響本研究觀察指標(biāo)的藥物及方案。

2 方法

2.1 治療方法 參考既往文獻(xiàn)[2],采用鹽酸羥考酮緩釋片[萌蒂(中國)制藥有限公司;規(guī)格:10 mg/片,批號:208892;規(guī)格40 mg/片,批號:07143]為背景的24 h滴定方案。背景給藥:首次根據(jù)患者NRS評分給予鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量,即口服鹽酸羥考酮緩釋片10 mg q12 h(NRS 4～6分)或20 mg q12 h(NRS 7～10分)?？诜瘁寙岱绕?青海制藥廠;規(guī)格:5 mg/片,批號:20180907)劑量等同單次鹽酸羥考酮緩釋片劑量的 50%處理爆發(fā)痛。首次給藥后24 h時調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量,即計算出前24 h鎮(zhèn)痛藥物總量(前24 h總阿片類藥物劑量),并將該劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸羥考酮緩釋片,分成2份,每隔12 h給藥1次,后續(xù)調(diào)整方案同前。在口服鹽酸羥考酮緩釋片基礎(chǔ)上,觀察組予扶正祛毒鎮(zhèn)痛方(由黃芪30 g、山慈菇20 g、干蟾10 g、全蝎10 g、制川烏10 g、制大黃10 g、冰片6 g組成,應(yīng)用中藥煎藥機煎成200 mL藥液,分裝成每袋100 mL)離子導(dǎo)入,對照組予安慰劑(參照文獻(xiàn)[3]方法,將扶正祛毒鎮(zhèn)痛方20倍稀釋,在一定程度上保留原藥的氣味與外觀)離子導(dǎo)入。操作時使用NPD中醫(yī)定向透藥治療儀(南京炮苑電子技術(shù)研究所生產(chǎn)),取備用的中藥湯液100 mL加溫后(溫度在40 ℃左右),浸透治療儀電極襯墊,置于疼痛部位,接陽極、陰極對置導(dǎo)入,每次20 min,每天1 次,每周5 次,療程為 28 d。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 癌痛控制率 用藥前(D0)及給藥后24、48、72 h記錄患者NRS 評分。NRS即數(shù)字分級法,具體方法為:采用0～10刻度的標(biāo)尺,用0～10代表不同程度的疼痛,0 為無痛,4～6 中度疼痛,7～10 重度疼痛,10 為劇痛,由患者自行選出一個最能代表自身疼痛程度的數(shù)字。疼痛控制標(biāo)準(zhǔn)為NRS≤3;24 h爆發(fā)性疼痛次數(shù)≤2 次。比較給藥后24、48、72 h兩組癌痛控制率。

2.2.2 鹽酸羥考酮緩釋片日均劑量 記錄患者每日鹽酸羥考酮緩釋片用量,計算并比較用藥第1天(D1)、用藥第7天(D7)和第28天(D28)時日均使用劑量。

2.2.3 生活質(zhì)量評分 依據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS 評分)[4]:①正常,無癥狀和體征為100分;②能進(jìn)行正?；顒?有輕微癥狀和體征為90分;③勉強進(jìn)行正常活動,有一些癥狀或體征為80分;④生活能自理,但不能維持正常生活和工作為70分;⑤生活能大部分自理,但偶爾需要別人幫助為60分;⑥常需要人照料為50分;⑦生活不能自理,需要特別照顧和幫助為40分;⑧生活嚴(yán)重不能自理為30分;⑨病重,需要住院和積極的支持治療為20分;⑩重危,臨近死亡為10分;死亡為0分。對患者的一般體力狀態(tài)進(jìn)行評定。治療后評分增加>10分為改善,減少>10分為降低,增加或減少≤10分為穩(wěn)定。

2.2.4 不良反應(yīng) 記錄患者用藥第1天(D1)、用藥第2天(D2)、用藥第3天(D3)、用藥第7天(D7)和用藥第28 天(D28)不良反應(yīng)如便秘、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者癌痛控制率比較 見表1。

表1 兩組患者給藥后24、48、72 h癌痛控制率比較[例(%)]

3.2 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片日均劑量比較 見表2。

表2 兩組患者日均鹽酸羥考酮緩釋片使用量的比較

3.3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較 見表3。

表3 兩組患者KPS評分變化比較(例)

3.4 兩組患者不同時間點不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組D1、D2、D3、D7、D28不良反應(yīng)發(fā)生率比較,便秘發(fā)生率最高,惡心、嘔吐次之。均為輕中度,經(jīng)對癥治療后得到不同程度緩解,兩組均無患者因不良反應(yīng)而中斷治療。組間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

4 討論

癌性疼痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的一個非常重要因素,如何減輕和控制癌性疼痛是癌癥研究非常重要的課題?，F(xiàn)代癌痛控制新理念,不僅要求有效控制疼痛,而且要求及早控制疼痛。迅速而有效的滴定對于減輕患者疼痛癥狀,增加患者后續(xù)治療的自信心,提高腫瘤治療的依從性意義重大。阿片類藥物作為WHO推薦治療癌痛三階梯療法的主體藥物,在各項指南中都被推薦用于癌痛治療[5]。作為阿片類藥物臨床應(yīng)用的代表藥物羥考酮緩釋片,與另一個代表藥物硫酸嗎啡緩釋片相比較,止痛作用快速、持久、穩(wěn)定、相對不良反應(yīng)發(fā)生率更低,臨床應(yīng)用推廣性更強[6-10],故本研究以鹽酸羥考酮緩釋片為研究對比藥物。近年多項研究表明,選擇鹽酸羥考酮緩釋片作為背景用藥輔以即釋嗎啡處理爆發(fā)痛,可實現(xiàn)24 h有效鎮(zhèn)痛[11-14]。

中藥外治法在中醫(yī)辨證論治和整體觀念的思想指導(dǎo)下,運用各種方法,將藥物作用于皮膚、孔竅、穴位等部位,發(fā)揮其疏通經(jīng)絡(luò)、解毒化瘀、調(diào)理氣血、扶正祛邪的作用,促進(jìn)機體功能的恢復(fù),達(dá)到治病的目的[15]。中醫(yī)外治法在治療癌痛時要考慮兩個方面:一是藥物選擇,二是給藥方式。癌痛患者整體為虛、局部為實;故其疼痛既有瘀滯不通的“不通”一面,即“不通則痛”,還有經(jīng)脈缺血缺氧“不榮”的一面,即“不榮則痛”,所以治療原則既要“通”,又要“養(yǎng)”,即“溫經(jīng)行氣、活血化瘀”。本科室前期制作的“祛毒鎮(zhèn)痛貼”藥物組成主要有:山慈菇、干蟾、全蝎、制川烏、制大黃、冰片,在治療癌痛方面顯示出一定治療效果[16]。本次研究針對中晚期癌痛患者,正虛邪實,以正虛為主的證候特點,從攻補兼施的角度在“祛毒鎮(zhèn)痛貼”藥組中加入大量黃芪,黃芪性溫味微甘,入脾、肺經(jīng),“補氣補脾,諸藥之最”;黃芪可以通過補益中氣,旺盛血氣,從而扶助正氣,為扶正祛毒鎮(zhèn)痛方君藥;現(xiàn)代研究表明黃芪具有抗菌、消炎、鎮(zhèn)痛及增強、調(diào)節(jié)免疫功能等多重作用[17-18],黃芪單藥離子導(dǎo)入便能夠明顯改善脾胃氣虛型胃脘痛患者胃脘疼痛癥狀[19];山慈菇、全蝎、蟾蜍、川烏等“毒”藥可以“以毒攻毒”,共為臣藥;制大黃可通絡(luò)祛瘀、散結(jié)消癥, 有助于破除滯留于局部的腫塊, 達(dá)到緩解疼痛的目的,為佐藥;冰片,一方面具有良好的透皮作用,另一方面有鎮(zhèn)痛之效,為使藥。本方改良意在采用 “扶助正氣兼以毒攻毒”的思想,諸藥共奏益氣、祛毒、溫經(jīng)、化瘀、鎮(zhèn)痛之功。離子導(dǎo)入技術(shù)不同于傳統(tǒng)給藥方式,有效避免藥物肝臟“首過效應(yīng)”、胃腸道吸收環(huán)節(jié)滅活作用,借助電流將中藥離子經(jīng)皮膚導(dǎo)入,局部使用時藥物溶出速度快,滲透達(dá)到皮膚深部,因此可以快速止痛,是一種新型癌痛治療方法[20-22]。本研究結(jié)果顯示,觀察組72 h癌痛控制率高達(dá)92.5%,顯著優(yōu)于對照組(92.5%vs.75.0%,P=0.034)。提示采取離子導(dǎo)入扶正祛毒鎮(zhèn)痛方聯(lián)合口服鹽酸羥考酮緩釋片在中重度癌痛患者中的滴定具有快速、有效的優(yōu)勢。與對照組相比,觀察組給藥后24 h癌痛控制率(60.0% vs 45.0%,P=0.179)、48 h癌痛控制率(85% vs 67.5%,P=0.066)體現(xiàn)出數(shù)值上的優(yōu)勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,原因可能是本研究納入的患者樣本量偏小,未能體現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)差異的優(yōu)勢。

隨著羥考酮緩釋片的廣泛使用,其不良反應(yīng)越來越受重視[23-24],其中鎮(zhèn)痛耐受最為關(guān)鍵,而鎮(zhèn)痛耐受需要提高劑量才能克服,但隨著劑量的增加又加大其不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、便秘等;這些不良反應(yīng)是羥考酮緩釋片臨床使用的限制因素,也是很多臨床醫(yī)師遇到的棘手問題。本次結(jié)果顯示兩組患者主要不良反應(yīng)類型為消化道不良反應(yīng)如便秘、惡心、嘔吐,所有不良反應(yīng)經(jīng)采取相應(yīng)對癥治療措施后,均得到不同程度緩解,患者可以耐受。不良反應(yīng)的頻次,對照組高于觀察組,可能與對照組在治療過程中應(yīng)用更多的補救鎮(zhèn)痛劑量有關(guān),從而出現(xiàn)更多阿片類藥物不良反應(yīng)。觀察組第28天鹽酸羥考酮緩釋片日均劑量為(38.50±15.28)mg,顯著低于對照組(47.50±19.05)mg(t=2.331,P=0.022);與對照組相比,觀察組 KPS 評分總改善率明顯提高(χ2=7.270,P=0.026)。以上兩項研究結(jié)果提示離子導(dǎo)入扶正祛毒鎮(zhèn)痛方中醫(yī)外治聯(lián)合口服鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌性疼痛,可增加癌痛控制效果,有效減少鹽酸羥考酮緩釋片的累加劑量,減輕鎮(zhèn)痛耐受,減少不良反應(yīng),顯著提高中重度癌痛患者的生活質(zhì)量。

綜上所述,扶正祛毒鎮(zhèn)痛方離子導(dǎo)入聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛,能有效緩解患者的疼痛癥狀,可顯著提高中重度癌痛患者的生活質(zhì)量,提高患者規(guī)范化治療癌痛的依從性,臨床效果好,安全性高,操作方面,值得臨床推廣,有待進(jìn)一步挖掘研究。