鉀離子通道在低氧性肺動脈高壓中的作用及藥物干預研究進展

張朝霞　南星梅　李占強　蘆殿香

摘要：鉀離子（K+）通道是位于細胞膜上的一種跨膜蛋白，血管平滑肌細胞K+通道通過膜電位在血管張力、細胞興奮性和細胞增殖等方面發(fā)揮重要調控作用。肺動脈平滑肌細胞K+通道功能障礙與低氧性肺動脈高壓（HPH）的病理進程密切相關，K+通道有望成為HPH的治療靶點。對肺動脈平滑肌細胞K+通道的種類以及在HPH中的研究進展、相關干預藥物進行綜述，旨在為HPH的發(fā)病機制研究和藥物研發(fā)提供新思路。

關鍵詞：肺動脈高壓；低氧；鉀通道；肌細胞，平滑?。坏脱跣苑窝苁湛s；低氧性肺血管重構；藥物干預

中圖分類號：R544.16文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221822

Research progress on the role of potassium channels and drug intervention in hypoxic pulmonary hypertension

ZHANG Zhaoxia NAN XingmeiLI ZhanqiangLU Dianxiang

1 Research Center for High Altitude Medicine， Qinghai University， Key Laboratory of High Altitude Medicine， Ministry of Education， Key Laboratory of Application and Foundation for High Altitude Medicine Research in Qinghai Province，

Qinghai-Utah Joint Research Key Lab for High Altitude Medicine， Xining 810001， China; 2 Qinghai Health Insitutu of Sciences; 3 Central Laboratory， Clinical Medical College & Affiliated Hospital of Chengdu University

Corresponding Author E-mail： ludianxiang@126.com

Abstract： Potassium ion （K+） channel is a transmembrane protein located on cell membrane. The K+ channels of vascular smooth muscle cells play an important role in regulating vascular tension， cell excitability and proliferation through membrane potential. The dysfunction of K+ channels in pulmonary artery smooth muscle cells （PASMCs） is closely related to the pathological process of hypoxic pulmonary hypertension （HPH）， and K+ channels are expected to become the therapeutic target of HPH. In this artical， types of K+ channels in PASMCs， the research progress of K+ channels in HPH and drugs that interfere with HPH were reviewed， in order to provide new ideas for the pathogenesis research and drug development of HPH.

Key words： pulmonary arterial hypertension; hypoxia; potassium channels; myocytes， smooth muscle; hypoxic pulmonary vasoconstriction; hypoxic pulmonary vascular remodeling; drug intervention

低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一種由于高原暴露引起肺動脈壓力異常升高的臨床綜合征，致殘性和致死性較高，屬于肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）國際分類的第3類［1］。HPH主要發(fā)生于高原適應不良的移居人群，而世居人群由于高原適應遺傳機制等原因則很少發(fā)生。流行病學調查顯示，全球約有1.4億人生活在海拔2 500 m以上地區(qū)，HPH發(fā)病率10%～15%［2］。低氧性肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）是引起早期肺動脈壓力升高的主要原因。由于HPH起病隱匿，癥狀不典型，早期不易發(fā)現，很多患者就診時已發(fā)展為難以逆轉的低氧性肺血管重構（hypoxic pulmonary vascular remodeling，HPVR）。目前，HPH的治療主要以氧療為主，因未能有效改善肺小血管重構而效果并不理想。肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）鉀離子（K+）通道的活性和表達水平不僅是血管張力的關鍵調控因素，而且還調節(jié)因PASMCs增殖和凋亡失衡導致的HPVR，以K+通道為靶點防治HPH有望解決臨床治療上的困境［3］。本文就K+通道在PASMCs中的表達及其參與HPV和HPVR的相關信號通路和分子機制進行綜述，旨在為HPH發(fā)病機制研究及靶向K+通道防治HPH的藥物研發(fā)提供參考。

1 K+通道概述

K+通道是由跨膜蛋白組成的四折疊對稱復合物，由成孔域和調節(jié)域兩部分組成，在細胞興奮性、神經遞質釋放和血管張力調節(jié)等方面發(fā)揮重要調控功能。血管平滑肌主要分布著5種類型的K+通道：電壓依賴型K+通道（voltage-dependent K+ channels，Kv）、鈣離子激活型K+通道（Ca2+-activated K+ channels，KCa）、腺苷三磷酸敏感型K+通道（ATP-sensitive K+ channels，KATP）、雙孔域型K+通道（tandem two-pore K+ channels，K2p）和內向整流型K+通道（inward rectifier K+ channels，Kir）［4］。其中，參與HPH病理進程的主要是Kv、KCa、KATP和K2p。低氧刺激可引起PASMCs中K+通道活性抑制、K+通道蛋白表達水平下調以及K+通道電流減少等改變［3］。

2 各型K+通道在HPH中的作用

2.1 Kv

Kv是與HPH病理改變關系最密切的一類K+通道，Kv有12個家族成員，42個亞型。在肺小血管中，主要分布著Kv1.x、Kv2.1、Kv3.1、Kv4.x、Kv7.x和Kv9（X是每個成員的數字編號）等亞型。Kv參與血管平滑肌細胞靜息膜電位的形成，維持血管結構與功能的穩(wěn)態(tài)平衡，也因此成為肺血管疾病的研究靶點。缺氧早期，PASMCs的Kv活性下降或構象改變，使K+外流減少，引起PASMCs膜電位去極化，進而激活PASMCs膜上的電壓依賴性Ca2+通道，促進細胞外Ca2+內流，導致PASMCs內游離Ca2+濃度升高，最終啟動肌動蛋白-肌球蛋白收縮系統(tǒng)引起HPV［5］。HPV是機體適應高原缺氧環(huán)境的一種生理性調節(jié)反應，其目的是將血液轉移到氧合更好的肺段而緩解缺氧。長期高原低氧暴露情況下，PASMCs內增多的Ca2+通過激活核因子κB（NF-κB）、細胞周期蛋白D1（cyclinD1）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等信號轉導蛋白而促進PASMCs增殖［6-7］。PASMCs過度增殖和（或）凋亡抵抗是導致HPVR的主要原因。細胞體積減小是細胞凋亡早期的標志性改變。低氧抑制PASMCs的K+通道活性，胞內高K+形成的滲透壓可防止PASMCs體積減小而抑制凋亡程序的早期啟動。另外，PASMCs內的K+還能抑制胱天蛋白酶（caspase）活性，減少線粒體細胞色素C的釋放而抑制PASMCs凋亡。Kv1.5是一類對低氧敏感的Kv亞型，與HPH的病理改變有關。研究表明，低氧下調PASMCs的Kv1.5活性，導致K+通道電流減少，在引起肺動脈收縮的同時，通過抑制B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（Bax）/B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）/caspase-3細胞凋亡信號軸而減少PASMCs凋亡［8-9］。Kv7（Kv7.1～7.5）是另外一類與HPH發(fā)生密切相關的K+通道亞型。Mondéjar-Parre?o等［10］研究發(fā)現，HPH大鼠PASMCs中Kv7.4表達水平下調可引起肺血管收縮，而上調PASMCs中Kv7.4的活性可增強肺小動脈對血管舒張物質的敏感性而使血管舒張，Kv7可能是HPH治療的潛在靶點。以上研究提示，PASMCs中Kv活性下調參與了HPH的病理過程，靶向上調Kv活性不但能舒張血管，還能恢復PASMCs增殖和凋亡的平衡而改善HPVR。

目前，有關低氧導致K+通道異常的上游調控機制尚未完全闡明?；钚匝酰≧OS）/低氧誘導因子（hypoxia inducible factors，HIF）/Kv軸被認為在HPH的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［11］。低氧首先刺激ROS產生，通過激活HIF而抑制Kv的活性，進而觸發(fā)下游多條信號通路和蛋白表達，最終參與HPV和HPVR的病理改變。He等［8］研究證實，抑制HIF-1α蛋白的表達可上調Kv1.5的活性，進而減輕HPH的病理損害。微小RNA（miRNA）作為基因表達的關鍵調控因子，在細胞的分化、增殖和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，低氧導致PASMCs中miRNA-29b、miRNA-1過表達，靶向下調了Kv1.5的活性；而抑制miRNA-29b、miRNA-1的過表達可恢復Kv1.5活性，從而舒張血管并改善血管重構［12-13］。由此可見，ROS、HIF及miRNA在Kv活性調控中發(fā)揮重要作用，它們有可能成為HPH藥物治療的潛在靶點。

2.2 KCa

KCa根據電導值的不同可分為大電導（large-conductance K+ channels，BKCa1.1）、中電導（inter-mediate-conductance K+ channels，IKCa3.1）和小電導（small-conductance K+ channels，SKCa2.1～2.3）3種類型。KCa通過調節(jié)PASMCs內Ca2+濃度而維持血管張力。慢性缺氧可抑制PASMCs的KCa活性，誘導PASMCs膜電位去極化，促進Ca2+內流而引起血管收縮。Zhang等［9］研究顯示，上調PASMCs中BKCa蛋白表達可降低PASMCs內的Ca2+濃度，從而抑制PASMCs增殖。Hayabuchi［14］研究顯示，HPH時PASMCs的KCa從大電導優(yōu)勢轉變?yōu)橹须妼?yōu)勢，促進了PASMCs增殖和遷移。Guo等［15］研究發(fā)現，低氧提高了大鼠PASMCs的中電導KCa3.1表達水平，通過激活細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/p38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，進而促進PASMCs增殖，最終導致HPVR；而降低PASMCs中KCa3.1的表達水平可抑制PASMCs增殖，從而改善HPVR。Milara等［16］研究顯示，抑制HPH大鼠Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）的產生可激活PASMCs的BKCa，通過降低PASMCs內Ca2+濃度，促使血管舒張并延緩HPVR。上述研究顯示，KCa通過經典的MAPK和JAK信號通路參與HPH的病理進展。

2.3 KATP

PASMCs的KATP在生理狀況下基本關閉，而當ATP/腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）的比值發(fā)生改變時代償性開放。嚴重缺氧抑制了PASMCs膜KATP開放，擾亂了機體的負反饋調節(jié)。不同部位KATP發(fā)揮不同的生理調節(jié)效應。細胞膜KATP開放可減少Ca2+內流，促進血管舒張；而線粒體KATP開放則產生相反效應。Hu等［17］研究發(fā)現，缺氧激活PASMCs線粒體ROS/HIF-1α/miRNA-210/鐵硫簇支架同族蛋白（iron-sulfur cluster scaffold homolog，ISCU）信號軸，促使線粒體KATP開放，在促進PASMCs增殖的同時抑制其凋亡，加劇了HPVR的病理改變。由此可見，細胞膜KATP與線粒體KATP在HPH病理改變中發(fā)揮雙重效應，激活PASMCs膜KATP和（或）抑制線粒體KATP的開放可能是治療HPH的一個突破口。

2.4 K2P

K2P根據結構及功能分為弱內向整流K+通道（TWIK）、TWIK相關的K+通道（TREK）、TWIK相關的酸敏感K+通道（TASK）、TWIK相關的堿敏感K+通道（TALK）、可被氟醚抑制的雙孔K+通道（THIK）和TWIK相關脊髓表達的K+通道（TRESK）這6類。通常情況下，TWIK-2和TASK-1在血管平滑肌中表達水平較高，與HPH的病理改變有關。Pandit等［18］研究顯示，肺血管中下調TWIK-2活性可激活Rho激酶，從而介導HPH的發(fā)生。TASK-1由KCNK3基因編碼并對低氧敏感，TASK-1活性下調與PASMCs的異常增殖有關［19］。Han等［20］研究顯示，慢性缺氧可激活抵抗素樣分子β（resistin-like molecule β，RELM-β），降低KCNK3表達水平，通過促進PASMCs增殖來引起HPVR的病理改變；而抑制RELM-β的表達可增強KCNK3活性，延緩HPVR的進展。Lambert等［21］研究發(fā)現，在低氧刺激下KCNK3基因突變大鼠肺組織中的細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、Akt及非受體酪氨酸激酶C（SRC）過度激活，促使HIF1-α、生存素（survivin）和血管性血友病因子高表達，最終導致HPV和HPVR的發(fā)生。Hao等［22］研究顯示，缺氧引起PASMCs生長抑制特異性基因5表達下調，通過抑制KCNK3基因活性而促進PASMCs增殖，最終導致HPVR病理改變。上述研究提示，TWIK-2、TASK-1和KCNK3基因參與了HPH的發(fā)生、發(fā)展，它們有可能成為HPH藥物治療的潛在靶點。

3 HPH的治療

HPH是一種嚴重影響高原人群健康的肺血管疾病，基于缺氧在HPH發(fā)病機制中的核心作用，讓患者從高海拔低氧環(huán)境轉移到平原地區(qū)是行之有效的措施，但此舉因受到主客觀原因的限制而可行性較低。氧療雖然在一定程度上能提高HPH患者的運動耐受性，但對疾病的長期益處缺乏具體證據［23］。目前，HPH的藥物靶向治療主要有3種途徑：刺激一氧化氮（NO）-環(huán)鳥苷單磷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）途徑、增加前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）對受體的作用途徑及拮抗內皮素途徑。臨床用于治療PH的藥物有以下幾類：內皮素受體拮抗劑波生坦、安貝生坦、馬西替坦；Ca2+通道阻滯劑硝苯地平、地爾硫、氨氯地平；NO、PGI2類似物依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素鈉和司來帕格；血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受體拮抗劑和TXA2合成酶抑制劑特波格雷；鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylylcyclase，sGC）激活劑利奧西呱和5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非、他達那非、伐地那非等［24］。這些藥物主要是通過調節(jié)血管活性物質之間的平衡使血管舒張。臨床研究證實，多途徑多靶點聯(lián)合給藥治療在抑制PH病程進展方面優(yōu)于單一藥物［25-26］。

HPH作為PH中較常見的一種類型，有其自身的病理特點。HPV是HPH前期發(fā)生的病理生理基礎，人長期暴露在低氧環(huán)境中導致持續(xù)的HPV損害肺血管，進而引起難以逆轉的HPVR，而HPVR可導致右心室肥厚，甚至右心功能衰竭，這是HPH難以治愈并導致患者死亡的主要原因。抑制或逆轉HPVR成為治療HPH的重要策略。舒張血管的藥物雖然短期內能降低HPH患者的肺動脈壓力而緩解癥狀，但其改善HPVR的作用不明顯。另外，由于血管舒張引起肺通氣/血流比例失調，會對肺泡換氣產生不利的影響，在控制病情進展和提高患者生存率等方面的效果并不理想，從而導致這些藥物的臨床應用受限［27］。目前，針對HPH的治療除了少數藥物（如羧基麥芽糖鐵）進入臨床試驗階段外，大多數藥物仍處于臨床前研究階段。因此，有必要結合HPH的發(fā)病機制和病理特點研發(fā)具有針對性的抗HPH藥物，如上調PASMCs的K+通道活性不僅能舒張血管，還能抑制低氧誘導的PASMCs過度增殖，從而改善HPVR。部分研究亦認為，靶向上調肺血管K+通道活性可能是治療HPH的新策略［28］。

3.1 與K+通道相關的化學藥物

隨著對抗PH藥物作用機制研究的深入，有些藥物除了通過已知靶點舒張血管治療PH外，還能通過調控血管平滑肌細胞K+通道發(fā)揮抗HPH的效應。

3.1.1 PGI2類似物和PGI2受體激動劑

臨床上通常通過補充該類藥物恢復PGI2和TXA2之間的動態(tài)平衡，從而達到舒張血管，治療PH的目的。研究發(fā)現，曲前列尼爾和貝前列素鈉除了與PGI2受體結合舒張血管外，還能促進HPH大鼠PASMCs中Kv1.2、Kv1.5、Kv2.1和TASK1等K+通道亞型開放，通過抑制PASMCs異常增殖，從而改善HPH大鼠的HPVR和右心室肥厚［29-30］。曲前列尼爾通常用于治療心功能Ⅱ—Ⅳ級的PH患者，聯(lián)合波生坦治療能夠有效改善PH危重患者的心功能，提高患者運動能力。

3.1.2 sGC激活劑

利奧西呱是首個在國內上市使用的sGC激活劑，是慢性血栓栓塞性PH和動脈性PH雙適應證的靶向藥物。研究顯示利奧西呱能通過激活PASMCs的Kv7，引起PASMCs膜電位超極化，從而舒張肺血管并降低肺動脈壓力，Kv7可能是HPH藥物治療有開發(fā)前景的一個靶點［31］。由于Kv7廣泛分布于機體多種組織中，開放Kv7的藥物可引起肝損傷、全身性低血壓及尿潴留等不良反應。雷地加濱和氟吡汀為泛Kv7開放劑，因不良反應較多已撤出市場，而NS15370、PF-05020182、吡啶硫酮鋅、ICA-027243、苯胺ML213和NH29等小分子化合物對Kv7亞基選擇性更高［32］。這些化合物目前還處于臨床前研究階段，有望成為開放Kv7的候選藥物。吸入給藥在一定程度上能避免全身不良反應，為藥物選擇性靶向肺部提供了參考。Rashid等［33］研究顯示，過氧化物酶體增殖物受體-γ激動劑西地那非和羅格列酮采用聯(lián)合吸入給藥方式能有效改善HPH大鼠肺血流動力學指標及HPVR。

3.1.3 新型KATP開放劑

埃他卡林是我國具有自主知識產權的新型KATP開放劑，通過活化血管平滑肌細胞KATP而舒張血管，可用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。He等［34］研究顯示，埃他卡林可激活肺動脈內皮細胞KATP，通過增強Akt/內皮型一氧化氮合酶活性，促進NO合成而舒張血管；埃他卡林還能抑制因缺氧而異常增殖的PASMCs，通過改善HPVR而發(fā)揮抗HPH的作用。

臨床上用于治療其他類型PH的一些藥物，除了通過已知靶點舒張血管降低肺動脈壓力外，還具有開放血管平滑肌K+通道的藥理活性，在舒張血管的同時抑制PASMCs的異常增殖而改善肺血管重構。部分藥物因對肺血管選擇性低而易引起較多不良反應，因此研究對肺血管選擇性更高的K+通道開放劑是今后開發(fā)抗HPH藥物的主要方向。

3.2 與K+通道相關的天然產物

天然產物及其衍生物歷來是藥物研發(fā)的重要來源。天然產物具有生理活性多樣、靶向多條信號通路的特性，對多因素所致的難治性疾病具有一定的治療潛力，部分研究證實其可通過調控血管平滑肌K+通道發(fā)揮抗HPH的作用。

3.2.1 生物堿類化合物

生物堿是一類含氮的堿性有機化合物，具有廣泛的生物活性，是許多中草藥的有效成分。常山多用于治療各型瘧疾，其藥理作用與其中喹唑啉酮類生物堿常山酮有關。新近研究表明，常山有效成分之一常山酮能降低高原PH大鼠肺動脈壓并減輕HPVR和右心室肥厚［35］。Jain等［36］研究發(fā)現，常山酮能激活HPH大鼠PASMCs中的Kv，誘導肺血管舒張；常山酮通過下調磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路活性，抑制PASMCs的過度增殖而改善HPVR。血根堿是分布于博落回、血根草等植物中的一種苯并菲啶類生物堿。Fan等［37］研究顯示，血根堿能抑制HPH大鼠survivin和HIF-1α蛋白的表達水平，通過上調PASMCs的Kv活性，在抑制PASMCs增殖的同時促進PASMCs凋亡，最終改善HPH大鼠HPVR。

3.2.2 黃酮類化合物

黃酮類化合物是一類廣泛存在于植物中的植物次生代謝產物。多種黃酮類化合物可與血管平滑肌細胞K+通道結合而發(fā)揮血管舒張效應，在臨床上用于冠心病、高血壓等心腦血管疾病的預防及輔助治療［38］。黃芩苷通過激活血管平滑肌細胞KATP而誘導血管舒張［39］。木犀草素可增強血管平滑肌細胞Kv、Kir活性，從而誘導血管舒張［40］。芹菜素通過抑制HPH大鼠HIF-1α的產生，從而上調Kv1.5的活性，Kv1.5在舒張血管的同時通過促進PASMCs凋亡而改善HPVR［8］。黃酮類化合物通過上調肺血管K+通道活性而改善HPVR的藥理特點符合臨床上對于HPH的治療需求，也為研發(fā)針對HPH的治療藥物提供了新的思路。然而，天然黃酮類化合物在生物體內的吸收利用度較低，提高天然黃酮類化合物的生物利用度，闡明其抗HPH的作用機制，將是研發(fā)針對HPH治療藥物的一項重點工作。

3.2.3 醌類化合物

醌類化合物是一類具有醌式結構的化學成分，是許多天然植物藥的有效成分。從植物丹參中分離的醌類化合物丹參酮ⅡA磺酸鈉主要用于治療冠心病、腦梗死及PH。新近研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過上調HPH大鼠PASMCS中Kv1.5、Kv2.1活性，恢復Kv電流，促進低氧誘導的PASMCs凋亡而改善HPVR［41］。

4 總結與展望

HPH是一種嚴重影響高原居民健康的慢性高原病，PASMCs的K+通道是HPH病理改變進程中的關鍵調控靶點，可通過維持膜電位調節(jié)血管張力，調控細胞增殖和凋亡的再平衡發(fā)揮干預HPH的作用。靶向K+通道的新型化學藥物和天然產物有望成為針對HPH治療的藥物，尤其是植物來源的天然產物，因其多靶點的生物效應將為防治HPH的新藥研發(fā)輸注動力。雖然K+通道在HPH中作用的研究取得了較大的進展，但K+通道與其上游調控靶點間的關系還不清楚，K+通道引發(fā)HPH的機制和信號通路仍有待進一步研究。

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（2022-11-07收稿 2023-03-12修回）

（本文編輯 陸榮展）