單純膜性腎病與膜性腎病合并意義未明單克隆免疫球蛋白血癥的差異性探討

高歌　張?chǎng)卧健《染〕谈?yáng)

摘要：目的 探究單純膜性腎?。∕N）患者與MN合并意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）患者的臨床病理特征及短期預(yù)后的差異。方法 選取經(jīng)腎穿刺活檢確診為MN且合并MGUS的患者41例（MN合并MGUS組）及單純MN患者81例（單純MN組）。收集2組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）等］；采用間接免疫熒光法測(cè)定血清抗M型磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體；采用免疫固定電泳測(cè)定MN合并MGUS患者M(jìn)蛋白分型情況；比較2組患者病理資料差異；隨訪患者的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與單純MN組比較，MN合并MGUS組Hb、PLT、eGFR、抗PLA2R抗體水平降低，BUN、Scr、CRP、ESR水平升高（P＜0.05）。MN合并MGUS組單克隆免疫球蛋白多為IgG型［41.5%（17/41）］。2組患者病理資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MN合并MGUS組、單純MN組分別有35例、74例獲得隨訪，MN合并MGUS組治療后緩解率低于單純MN組［62.9%（22/35） vs. 78.4%（58/74），χ?=3.884，P＜0.05］；Kaplan-Meier曲線顯示，MN合并MGUS組累積完全緩解率低于單純MN組（Log-rank χ?=8.943，P＜0.01）。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 與單純MN患者相比，MN合并MGUS患者基線腎功能更差，治療后腎臟緩解率更低。

關(guān)鍵詞：膜性腎病；單克隆免疫球蛋白血癥；腎臟緩解率

中圖分類(lèi)號(hào)：R572.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221789

The difference between simple membranous nephropathy and simple membranous nephropathy combined with unknown monoclonal immunoglobulinemia

GAO Ge， ZHANG Xinyue， DONG Yijun， CHENG Genyang

Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

Corresponding Author E-mail： zdchengrooter@zzu.edu.cn

Abstract： Objective To explore the difference in clinical pathological characteristics and short-term prognosis between patients with simple membranous nephropathy （MN） and patients with MN complicated with monoclonal gammopathy of undetermined significance （MGUS）. Methods Forty-one patients diagnosed with MN combined with MGUS （the MN combined with MGUS group） and 81 patients with simple MN （the simple MN group） diagnosed by renal biopsy were selected in this study. General data and laboratory indicators were collected in the two groups， including white blood cell count （WBC）， hemoglobin （Hb）， platelet （PLT）， urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR） and glomerular filtration rate （eGFR）. Indirect immunofluorescence assay was used to detect serum anti-M-type phospholipase A2 receptor （PLA2R） antibody. M protein typing in patients with MN and MGUS was determined by immunofixation electrophoresis. The difference of pathological data was compared between the two groups. The treatment effect and adverse reactions of patients were followed up. Results Compared with the simple MN group， Hb， PLT， eGFR anti-PLA2R antibody were lower in the MN combined with MGUS group， while expression levels of BUN， Scr， CRP and ESR were higher （P＜0.05）. Most monoclonal immunoglobulins in patients with MN complicated with MGUS were IgG type [41.5% （17/41）]. There was no significant difference in pathological data between the two groups （P＞0.05）. Thirty-five patients in the MN combined with MGUS group and 74 patients in the simple MN group were followed up respectively. The remission rate after treatment in the MN combined with MGUS group was lower than that in the simple MN group [62.9% （22/35） vs. 78.4% （58/74）， χ?=3.884， P＜0.05]. The Kaplan-Meier curve showed that the cumulative complete remission rate of the MN combined with MGUS group was lower than that of the simple MN group （Log-rank χ?=8.943， P＜0.01）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P＞0.05）. Conclusion Compared with simple MN patients， patients with MN and MGUS have worse baseline renal function and a lower post-treatment renal response rates.

Key words： membranous nephropathy; monoclonal gammopathy; renal remission rate

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是成年人腎病綜合征常見(jiàn)的病理類(lèi)型之一［1］，臨床上常表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥或者無(wú)癥狀性蛋白尿，約40%的患者可自行緩解，而約20%的患者發(fā)展為嚴(yán)重的腎衰竭，需要腎臟替代治療［2］。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）是一種較為特殊的疾病狀態(tài)，常無(wú)臨床癥狀，查體亦大致正常，通常由于常規(guī)血液學(xué)檢查提示球蛋白升高，繼而行血清蛋白電泳顯示單克隆峰而被發(fā)現(xiàn)［3］，常被視為多發(fā)性骨髓瘤的前期階段。有研究表明，50歲以上患者M(jìn)GUS的發(fā)病率達(dá)5.1%［4］，而MN亦好發(fā)于老年患者，在腎損害合并MGUS患者中MN比例（27.1%）高于局灶節(jié)段腎小球硬化（18.5%）、小管間質(zhì)病變（17.1%）等病理類(lèi)型［5］。目前針對(duì)MN合并MGUS患者的研究報(bào)道鮮見(jiàn)，MGUS對(duì)MN的影響尚未可知，其治療除常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物外，是否需針對(duì)克隆性B細(xì)胞或漿細(xì)胞進(jìn)行治療亦無(wú)定論。本研究通過(guò)回顧性分析單純MN與MN合并MGUS患者的臨床資料，為MN合并MGUS的診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月—2020年10月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科行腎穿刺活檢并確診為MN合并MUGS患者41例（MN合并MGUS組），另收集同期經(jīng)腎穿刺活檢診斷為單純MN的患者81例（單純MN組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）同期接受血清蛋白免疫固定電泳，M蛋白檢測(cè)為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并IgA腎病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎、乙肝病毒相關(guān)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性腎小球損害或高血壓、糖尿病、肥胖引起的腎損害。（2）合并惡性血液系統(tǒng)疾病或其他系統(tǒng)腫瘤。（3）腎穿刺病理活檢腎小球數(shù)＜10個(gè)。（4）伴多臟器功能衰竭。MGUS的診斷需同時(shí)滿足以下條件：（1）血清單克隆免疫球蛋白＜30 g/L。（2）骨髓中漿細(xì)胞比例＜10%。（3）無(wú)因單克隆免疫球蛋白所導(dǎo)致的臟器損害，即“CRAB”癥狀，包括高鈣血癥（hypercalcemia）、腎臟損害（renal insufficiency）、貧血（anemia）、骨骼破壞（bone disease）等［6］?；颊呔邮芊e極的支持治療，治療原則參照2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南［7］，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ACEI/ARB）、糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑治療。本研究獲鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2022-KY-0590）。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 基線資料

（1）一般資料。包括性別、年齡、伴隨癥狀（合并水腫、惡心納差、高血壓）。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采集患者空腹靜脈血，應(yīng)用Sysmex XE-5000型全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）；德國(guó)羅氏Cobas8000全自動(dòng)生化免疫分析儀測(cè)定血清總蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）、血尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4；魏氏法測(cè)定紅細(xì)胞沉降率（ESR）；應(yīng)用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究（CKD-EPI）公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）；長(zhǎng)春迪瑞CS-400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)點(diǎn)式總蛋白（T/Cr）、24 h尿蛋白（24 hTP），試劑購(gòu)自DiaSys公司；間接免疫熒光法測(cè)定血清抗M型磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體，試劑購(gòu)自德國(guó)歐蒙公司。

1.2.2 M蛋白類(lèi)型測(cè)定

采集患者空腹靜脈血2～3 mL，2 h內(nèi)分離血清，避免溶血和脂血，通過(guò)免疫固定電泳測(cè)定。儀器為法國(guó)SEBIA公司的HYDRASYS全自動(dòng)電泳分析儀，試劑盒為HYDRAGEL 2IF，PN4302；4IF，PN4304；9IF，PN4309免疫固定電泳檢測(cè)試劑盒。電泳程序自動(dòng)完成點(diǎn)樣、電泳、孵化和（或）烘干過(guò)程，染色程序自動(dòng)完成染色、脫色、烘干、沖洗等過(guò)程。所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 病理資料收集

查閱病歷收集患者的腎組織病理檢查結(jié)果，主要包括病理分期，腎小球硬化比例，腎間質(zhì)纖維化，腎間質(zhì)炎癥，腎小管萎縮，病理分期按Ehrenreich-Churg分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。MN患者中還包括不典型膜性腎病，即除基底膜增厚外，還有多種免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，多部位的電子致密物沉積、系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生等［8］。為方便統(tǒng)計(jì)分析，當(dāng)分期介于兩者之間時(shí)，以高分期為最終分期。所有腎臟病理結(jié)果由2位病理醫(yī)師獨(dú)立閱片完成。

1.2.4 治療結(jié)果

從患者經(jīng)腎活檢診斷為MN開(kāi)始隨訪至2021年10月。記錄患者住院/門(mén)診復(fù)查/電話隨訪的eGFR、ALB、Scr、T/Cr、24 hTP。將患者治療后情況分為緩解與未緩解，緩解=部分緩解+完全緩解。完全緩解：24 hTP＜0.3 g或T/Cr＜0.3 g/g、ALB及Scr正常（ALB＞30 g/L為正常，Scr＜115 μmol/L為正常）；部分緩解：0.3 g≤24 hTP＜3.5 g或0.3 g/g≤T/Cr＜3.5 g/g，尿蛋白定量較基線水平下降至少50%，且ALB較基線值有所回升或在正常范圍內(nèi)，Scr穩(wěn)定（Scr上升≤基線的25%）；余均定義為未緩解。此外記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括肌酐升高、尿酸升高、肝功能不全、血栓形成等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P₂₅，P₇₅）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ²檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制腎臟緩解曲線，Log-rank法比較2組間腎臟緩解率的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較

MN合并MGUS組患者Hb、PLT、eGFR、抗PLA2R抗體水平低于單純MN組，BUN、Scr、CRP、ESR水平高于單純MN組（P＜0.05）。2組患者高血壓、水腫、惡心納差比例及WBC、TP、ALB、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、T/Cr、24 hTP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 MN合并MGUS組M蛋白分型情況

41例MN合并MGUS患者中IgAλ 5例（12.2%）、IgAκ 4例（9.8%）、IgGλ 8例（19.5%）、IgGκ 9例（22.0%）、IgMλ 4例（9.8%）、IgMκ 1例（2.4%）、λ輕鏈型2例（4.9%）、κ輕鏈型3例（7.3%）、免疫固定電泳陰性5例（12.2%）。

2.3 2組患者病理資料比較

2組患者病理分級(jí)均無(wú)Ⅳ級(jí)，病理分期、腎小球硬化比例、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥、腎小管萎縮、小動(dòng)脈病變差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.4 2組患者緩解情況比較

MN合并MGUS組有35例患者獲得隨訪，其中完全緩解8例，部分緩解14例，未緩解13例。單純MN組有74例獲得隨訪，其中完全緩解26例，部分緩解32例，未緩解16例。MN合并MGUS組治療后緩解率低于單純MN組［62.9%（22/35） vs. 78.4%（58/74），χ?=3.884，P＜0.05］。以治療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)完全緩解為終點(diǎn)事件繪制Kaplan-Meier曲線，結(jié)果顯示，MN合并MGUS組患者累積完全緩解率低于單純MN組（Log-rank χ?=8.943，P＜0.01），見(jiàn)圖1。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療12個(gè)月內(nèi)，2組患者肌酐升高、尿酸升高、肝功能不全、血栓形成等不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

近年來(lái)，MN患病率逐年增高［9］，且有年輕化趨勢(shì)［10］。MN在原發(fā)腎小球疾病中占6.0%～28.8%，其典型病理特征為上皮下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，患者體內(nèi)檢測(cè)到的循環(huán)自身抗體主要以腎小球足細(xì)胞抗原為靶點(diǎn)，導(dǎo)致腎小球基底膜損傷和蛋白尿形成［11］。MN可繼發(fā)于惡性腫瘤，也可合并惡性腫瘤，臨床上MN合并MGUS較為常見(jiàn)［12］。

本研究結(jié)果顯示，MN合并MGUS患者在臨床表現(xiàn)（是否合并高血壓、水腫、惡心納差等）上與單純MN患者并無(wú)差別，故無(wú)法通過(guò)其臨床表現(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)單鑒別。既往研究顯示，MGUS患者出現(xiàn)腎臟損害的現(xiàn)象較為普遍［13-14］。在本研究中MN合并MGUS組患者BUN、Scr水平高于單純MN組，eGFR低于單純MN組，與既往研究［5］相符，考慮為M蛋白對(duì)腎臟潛在的損傷作用所致。此外，機(jī)體細(xì)胞、體液免疫功能紊亂釋放的大量炎性物質(zhì)與MN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其中CRP為組織受損及炎癥的敏感指標(biāo)。既往研究表明，CRP參與腎臟疾病過(guò)程，其可以誘導(dǎo)細(xì)胞活化，參與機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)，使得免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致腎小球的損傷，還能直接作用于出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致大量蛋白尿［15］。本研究結(jié)果顯示，MN合并MGUS組CRP、ESR高于單純MN組。其中ESR升高可能與血液中異常單克隆蛋白增多、血液的黏稠度增加、紅細(xì)胞排列呈緡錢(qián)狀有關(guān)聯(lián)。有研究表明炎癥與多發(fā)性骨髓瘤存在因果關(guān)系［16］。而MGUS常被認(rèn)為是多發(fā)性骨髓瘤的前期階段。非IgG型MGUS是MGUS危險(xiǎn)分層中的3大危險(xiǎn)因素之一［17］。在本研究中，MN合并MGUS組患者單克隆免疫球蛋白多為IgG型（占41.5%），與Saleun等［18］研究中68%的病例為IgG型有一定差異，這可能與不同人種之間的差異和樣本數(shù)量有關(guān)。

既往研究表明，完整的M蛋白可通過(guò)直接作用損傷腎組織，也可通過(guò)補(bǔ)體經(jīng)典途徑或者補(bǔ)體旁路途徑形成免疫復(fù)合物損傷腎臟［19］。血清游離輕鏈（sFLC）也可引起腎臟損傷，其機(jī)制可能是過(guò)量的sFLC與TH蛋白結(jié)合后堵塞遠(yuǎn)端腎小管，sFLC對(duì)近端小管的細(xì)胞毒性以及激活炎性細(xì)胞因子引起小管間質(zhì)性腎炎［20-21］。在本研究中MN合并MGUS患者與單純MN患者相比病理表現(xiàn)并無(wú)明顯差異，這與既往研究不同，考慮與本研究納入的患者并未出現(xiàn)可以察覺(jué)的M蛋白相關(guān)損害，M蛋白損害較為早期有關(guān)。

2010年IMWG指南首次對(duì)MGUS患者提出個(gè)體化評(píng)估和隨訪策略，故目前對(duì)于MGUS患者主要采取針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系謹(jǐn)慎的“觀望和等待”策略。本研究中2組患者的治療方案無(wú)明顯差異，均參考2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南進(jìn)行常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物。隨訪12個(gè)月后，MN合并MGUS組患者腎臟累積完全緩解率低于單純MN組，提示M蛋白可能影響MN患者的治療反應(yīng)及預(yù)后。在基線確診時(shí)，MN合并MGUS患者CRP、ESR水平較高也可能促進(jìn)患者M(jìn)GUS進(jìn)展，從而影響預(yù)后［22］。

綜上，MN合并MGUS患者相比于單純MN患者在臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)上無(wú)明顯差異，但基線腎功能更差，治療后腎臟緩解率更低，提示MN患者合并MGUS時(shí)，即便M蛋白的意義尚未明確，也應(yīng)該密切隨訪，關(guān)注其腎功能進(jìn)展情況。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，失訪人數(shù)較多，隨訪時(shí)間較短，未能明確2組患者長(zhǎng)期預(yù)后是否存在差異以及是否會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為漿細(xì)胞疾病或其他系統(tǒng)腫瘤。未來(lái)需要多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究來(lái)明確M蛋白對(duì)腎臟損傷的具體機(jī)制。

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（2022-11-14收稿 2023-03-06修回）

（本文編輯 陳麗潔）