PCOS患者血清血管生成素樣蛋白2、4水平與卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)的關(guān)系

趙芳園　鄒紅　時思毛　徐芳　左冬冬

摘要：目的 探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者血清血管生成素樣蛋白2、4（Angptl2、Angptl4）與卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)的關(guān)系。方法 選取123例PCOS患者（PCOS組）及41例健康志愿者（對照組），比較2組血清Angptl2、Angptl4水平及卵巢間質(zhì)收縮期最大血流速度（PSV）、搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）；分析Angptl2、Angptl4與PSV、PI、RI及PCOS的關(guān)系及兩者對PCOS的預(yù)測價值。結(jié)果 PCOS組左右側(cè)卵巢間質(zhì)PI、RI均低于對照組，PSV高于對照組（P＜0.05）。Pearson分析顯示，PCOS患者血清Angptl2、Angptl4與左右側(cè)卵巢間質(zhì)PSV呈正相關(guān)，與PI、RI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。Logistic回歸結(jié)果顯示，高HOMA-IR（OR=1.921，95%CI：1.017～4.154）、高BMI（OR=1.459，95%CI：1.085～3.220）、高Angptl2（OR=2.625，95%CI：1.330～6.324）、高Angptl4（OR=3.543，95%CI：1.915～8.147）是影響PCOS發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。受試者工作特征（ROC）曲線顯示，血清Angptl2、Angptl4單獨應(yīng)用時，預(yù)測PCOS的AUC（95%CI）為0.747（0.661～0.821）、0.769（0.685～0.841），低于兩者聯(lián)合應(yīng)用的0.879（0.793～0.921，P＜0.05）。結(jié)論 血清Angptl2、Angptl4在PCOS患者中異常升高，與卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)相關(guān)，且兩者與PCOS發(fā)生密切相關(guān)，可作為評估PCOS的參考指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；卵巢間質(zhì)；血流動力學(xué)；血管生成素樣蛋白2；血管生成素樣蛋白4

中圖分類號：R711.75文獻標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20222119

Changes of serum angiopoietin-like protein 2 and 4 levels and their relationship with ovarian interstitial hemodynamics in patients with PCOS

ZHAO Fangyuan ZOU Hong SHI Simao XU Fang ZUO Dongdong

1 Department of Ultrasound Medicine， 2 Department of Gynaecology， 3 Preventive Medicine Centre， the First Affiliated

Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine， Harbin 150040， China

Corresponding Author E-mail： 87312569@qq.com

Abstract： Objective To investigate changes of serum Angptl2 and Angptl4 levels in patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） and their relationship with ovarian interstitial hemodynamics. Methods A total of 123 PCOS patients （the PCOS group） and 41 healthy volunteers （the control group） were selected. The serum Angptl2 and Angptl4 levels， the peak systolic velocity （PSV）， pulsation index （PI） and resistance index （RI） of ovarian interstitial were compared between the two groups. The relationship between Angptl2， Angptl4， PSV， PI， RI and PCOS and their predictive value to PCOS were analyzed. Results The PI and RI values of left and right ovarian interstitial were lower in the PCOS group than those in the control group， and PSV values were higher than those in the control group （P＜0.05）. Pearson analysis showed that serum Angptl2 and Angptl4 were positively correlated with PSV of left and right ovarian interstitial， and negatively correlated with PI and RI of left and right ovarian interstitial in patients with PCOS （P＜0.01）. Logistic regression results showed that high HOMA-IR （OR=1.921， 95%CI： 1.017-4.154）， high BMI （OR=1.459， 95%CI： 1.085-3.220）， high Angptl2 （OR=2.625， 95%CI： 1.330-6.324）， high Angptl4 （OR=3.543， 95%CI： 1.915-8.147） levels were related factors affecting the occurrence of PCOS （P＜0.05）. Receiver operating characteristic curve （ROC） showed that the AUC （95%CI） of predicted PCOS were 0.747 （0.661-0.821） and 0.769 （0.685-0.841） when serum Angptl2 and Angptl4 were used alone. It was lower than that of 0.879 （0.793-0.921， P＜0.05） for the combined application. Conclusion The abnormal levels of serum Angptl2 and Angptl4 in PCOS patients are related to the hemodynamics of ovarian interstitial， and they are closely related to the occurrence of PCOS， which can be used as reference indexes for the evaluation of PCOS.

Key words： polycystic ovary syndrome; ovarian interstitial; hemodynamics; angiopoietin-like protein 2; angiopoietin-like protein 4

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見病，在我國育齡期女性中發(fā)病率為7%～9%，且逐年升高，呈年輕化趨勢［1］。目前關(guān)于PCOS的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、血清激素及超聲檢查。近年來研究顯示，彩色多普勒超聲血流顯像技術(shù)通過評估卵巢及子宮血流改變情況，有助于指導(dǎo)PCOS的診斷及治療［2-3］。有研究指出，PCOS患者存在卵巢血管增生及血流動力學(xué)異常改變，認(rèn)為血管增生失?？赡茉赑COS發(fā)生及發(fā)展中起重要作用［4］。血管生成素樣蛋白（angiopoietin-like protein，Angptl）是一類與血管生成素（angiopoietin，Ang）結(jié)構(gòu)相似的分泌型糖蛋白，但功能上卻有明顯差別，在糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)及血管生成等過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用［5］。Angptl2和Angptl4是Angptl家族的重要成員。Park等［6］研究發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖者血清Angptl2水平升高，且與動脈僵硬度呈正相關(guān)，在接受12周的飲食干預(yù)后，血清Angptl2水平明顯降低。另有研究發(fā)現(xiàn)，在接受體外受精-胚胎移植治療的PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞中Angptl4高表達［7］。因此，Angptl2和Angptl4可能與脂代謝密切相關(guān)，但其與PCOS患者卵巢間質(zhì)血流的關(guān)系尚未可知。本研究通過分析PCOS患者血清Angptl2和Angptl4的表達變化及與卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系，為臨床PCOS早期防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年5月—2022年5月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的123例PCOS患者（PCOS組），年齡23～37歲，平均（31.30±3.44）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PCOS符合2003年鹿特丹共識［8］（3條中符合任意2條），即長期無排卵或稀發(fā)排卵；伴高雄激素血癥并排除其他病因；超聲提示卵泡≥12個、卵巢體積＞10 mL。（2）近1個月內(nèi)未接受非甾體抗炎藥或影響胰島素水平的藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期嚴(yán)重感染性疾病者。（2）伴其他婦科疾病，如卵巢良惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位等。（3）伴其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如甲狀腺疾病、代謝綜合征等。（4）合并惡性腫瘤者。（5）伴可引起排卵障礙的其他病因者。（6）存在心腦血管疾病、原發(fā)性高血壓等血管相關(guān)疾病者。（7）有精神病史者。另選取同期體檢中心41例健康志愿者（對照組），均為女性，年齡22～36歲，平均（31.12±3.16）歲。所有研究對象均簽訂知情同意書并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號HZYLLKY202201601）。

1.2 研究方法

1.2.1 陰道超聲檢查 月經(jīng)結(jié)束3～5 d后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（GE Voluson E10型，探頭頻率5.0～8.0 MHz），先二維模式下整體掃查卵巢形態(tài)，再切換血流顯像模式，記錄雙側(cè)卵巢間質(zhì)內(nèi)動脈的收縮期最大血流速度（peak systolic velocity，PSV）、搏動指數(shù)（pulsation index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI），測量3次取均值，均由同一名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師操作。

1.2.2 臨床資料收集及實驗室指標(biāo)檢測 記錄年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），PCOS組及對照組均在月經(jīng)第3—5天上午采集空腹肘靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，半徑11.5 cm）10 min，取上清液并分成2份。一部分檢測血清激素：卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（testosterone，T）、泌乳素（prolactin，PRL）?？崭寡牵‵PG）和血清激素均采用全自動生化儀（日本東芝，型號FR2000）及其配套試劑盒檢測，用電化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5；另一部分采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清Angptl2和Angptl4水平，Angptl2檢測試劑盒購自無錫東林科技發(fā)展有限公司（貨號DL-ANGPTL2-Hu），Angptl4檢測試劑盒購自美國Thermo Fisher公司（貨號EHANGPTL4），按照試劑盒說明書于490 nm波長處測量吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算Angptl2和Angptl4濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；2樣本間的相關(guān)性用Pearson法分析；采用Logistic回歸分析PCOS影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線進行預(yù)測價值分析。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料及血清Angptl2、Angptl4水平比較 PCOS組BMI、LH、LH/FSH比值、T、HOMA-IR、Angptl2、Angptl4水平高于對照組（P＜0.01），2組年齡、FSH、E2、PRL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1、2。

2.2 2組卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)參數(shù)比較 卵巢超聲檢查提示PCOS患者卵巢和卵泡體積較大，卵泡數(shù)量較多（圖1）。與對照組比較，PCOS組左右側(cè)卵巢間質(zhì)PI、RI值降低，PSV值升高（P＜0.01），見表3。

2.3 PCOS患者血清Angptl2和Angptl4水平與卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)參數(shù)的關(guān)系 PCOS患者血清Angptl2和Angptl4與左右側(cè)卵巢間質(zhì)PSV呈正相關(guān)（P＜0.01）；血清Angptl2和Angptl4與左右側(cè)卵巢間質(zhì)PI、RI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。見表4。

2.4 PCOS的影響因素分析 以年齡、BMI、血清LH/FSH、LH、T、HOMA-IR、Angptl2、Angptl4為自變量，以PCOS為因變量（有=1，無=0），進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，升高的HOMA-IR、BMI、Angptl2和Angptl4均是影響PCOS發(fā)生的危險因素（P＜0.05），見表5。

2.5 血清Angptl2、Angptl4水平對PCOS的預(yù)測價值 以PCOS組為陽性、對照組為陰性，建立ROC診斷模型，聯(lián)合應(yīng)用按照LogP模式進行擬合診斷，ROC分析結(jié)果顯示，血清Angptl2和Angptl4單獨應(yīng)用時AUC均低于Angptl2、Angptl4聯(lián)合應(yīng)用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z分別為4.258、2.135，P＜0.05）。見表6、圖2。

3 討論

PCOS是不孕癥的主要病因之一，給育齡期女性身心健康均造成嚴(yán)重影響［9］。關(guān)于PCOS發(fā)病機制尚無統(tǒng)一定論，多認(rèn)為與肥胖、內(nèi)分泌紊亂、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、炎癥反應(yīng)等有關(guān)。此外，血管生成失調(diào)與PCOS的關(guān)系也有諸多研究證實［10-11］。研究顯示，PCOS卵巢血供呈現(xiàn)周期性改變，但當(dāng)血供異常增加時會導(dǎo)致血管增生，引發(fā)卵巢囊腫、腫瘤等疾病，因卵巢血流灌注對卵泡發(fā)育成熟及排卵有重要影響［12］。監(jiān)測卵巢間質(zhì)血供異常改變在臨床中有一定難度，尋找與之密切相關(guān)的血清標(biāo)志物有重要臨床意義。宋小青等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清AngⅡ高表達，且與IR有關(guān)，提示血管功能異常參與PCOS發(fā)生及發(fā)展。Angptl2、Angptl4與Ang結(jié)構(gòu)類似，但功能更豐富，不僅能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、參與血管內(nèi)皮修復(fù)，還與糖脂代謝、炎癥反應(yīng)等有關(guān)［14-15］。因此，探討血清Angptl2、Angptl4水平改變與卵巢間質(zhì)血流動力學(xué)改變的關(guān)系有助于監(jiān)測PCOS發(fā)生及病情發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS組左右側(cè)卵巢間質(zhì)PI、RI值均低于對照組，PSV值及Angptl2、Angptl4表達高于對照組，說明PCOS患者血清Angptl2、Angptl4水平呈升高狀態(tài)，卵巢間質(zhì)血流阻力降低。Angptl2、Angptl4是調(diào)節(jié)代謝與血管穩(wěn)態(tài)的多功能糖蛋白［16］。Zhou等［17］研究發(fā)現(xiàn)，外泌體miR-211可靶向抑制Angptl2表達，從而抑制肥胖母豬臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成。Li等［18］發(fā)現(xiàn)，PCOS患者Angptl2、Angptl4升高可促進卵巢組織血管生成，而機體為應(yīng)對過度的血管生成可能啟動了代償機制，從而引起卵巢局部環(huán)境紊亂，最終導(dǎo)致卵巢組織病理損害。PCOS患者卵巢間質(zhì)血流波峰圓鈍，呈現(xiàn)“高速低阻”現(xiàn)象，提示PCOS卵巢血流異常豐富，這與陳奕男等［19］研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清Angptl2、Angptl4與左右側(cè)卵巢間質(zhì)PSV呈正相關(guān)，與左右側(cè)卵巢間質(zhì)PI、RI呈負(fù)相關(guān)，提示PCOS患者血清Angptl2、Angptl4水平與卵巢間質(zhì)血流速度正相關(guān)，與血流阻力負(fù)相關(guān)。分析其可能機制為，Angptl2、Angptl4能夠直接誘導(dǎo)卵巢間質(zhì)血管生成。此外，卵巢血供增加伴隨機體激素水平改變，為新生血管提供更適應(yīng)生長的環(huán)境，進一步加速異常血管增生，形成惡性循環(huán)［20-21］。

本研究結(jié)果顯示，高HOMA-IR、BMI、Angptl2和Angptl4均是影響PCOS發(fā)生的危險因素。Angptl2在PCOS大鼠模型卵巢組織中高表達，給予二甲雙胍干預(yù)后Angptl2及IR降低，推測Angptl2可能通過PI3K信號通路影響內(nèi)分泌環(huán)境而參與疾病發(fā)展［22］。Spitler等［23］研究發(fā)現(xiàn)，Angptl4基因敲除小鼠在長期高脂喂養(yǎng)期間葡萄糖耐量及三酰甘油攝取量均無明顯改變，證實Angptl4參與脂代謝及IR的調(diào)節(jié)。Schinzari等［24］指出，與非肥胖患者相比，不同肥胖亞型（代謝正常、代謝異常、2型糖尿?。┗颊哐h(huán)血中Angptl4均升高，血管反應(yīng)性降低，提示Angptl4與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。由此可推測，Angptl2、Angptl4作為代謝調(diào)節(jié)因子，可能通過影響IR、卵巢間質(zhì)血管內(nèi)皮功能導(dǎo)致PCOS發(fā)生。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清Angptl2、Angptl4單獨應(yīng)用時，均低于Angptl2、Angptl4聯(lián)合應(yīng)用的AUC，提示血清Angptl2、Angptl4水平與PCOS發(fā)生密切相關(guān)，可作為PCOS發(fā)生的參考指標(biāo)。

綜上，血清Angptl2、Angptl4在PCOS患者中升高，與卵巢間質(zhì)血流速度正相關(guān)，與血流阻力負(fù)相關(guān)，且血清Angptl2、Angptl4水平可作為評估PCOS發(fā)生的參考指標(biāo)。本次開展的是單中心小樣本研究，2項血清指標(biāo)進行預(yù)測的最佳截斷值可能存在一定偏倚，在后續(xù)研究中應(yīng)該開展多中心大樣本試驗，提高血清Angptl2、Angptl4對PCOS預(yù)測截斷值的準(zhǔn)確性，為臨床提供可靠依據(jù)。

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（2022-12-27收稿 2023-03-14修回）

（本文編輯 胡小寧）