肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL和s-Met水平及預(yù)后評(píng)估價(jià)值

余秉昌　賴震宇　趙展慶　謝小芳　蔡秋燕

摘要：目的 探討肺炎繼發(fā)膿毒癥患者的血清可溶性Fas配體（sFasL）和可溶性間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（s-Met）的臨床預(yù)后價(jià)值。方法 納入150例肺炎繼發(fā)膿毒癥患者并根據(jù)其入院28 d生存情況分為存活組（96例）和死亡組（54例），另納入70例肺炎患者為肺炎組，60例體檢健康者為對(duì)照組。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清sFasL和s-Met水平。Spearman秩相關(guān)分析肺炎繼發(fā)膿毒癥患者sFasL、s-Met水平與序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）、快速序貫器官衰竭評(píng)分（q-SOFA）的相關(guān)性。多因素Logistic回歸分析影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素。受試者工作特征曲線分析各指標(biāo)對(duì)肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的診斷價(jià)值。結(jié)果 對(duì)照組、肺炎組入院即刻及肺炎繼發(fā)膿毒癥組入院時(shí)sFasL和s-Met水平依次升高（P＜0.05）。與存活組相比，死亡組0、24、48、72及120 h血清sFasL和s-Met水平均較高（均P＜0.05）。肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL、s-Met及PCT與SOFA、q-SOFA呈正相關(guān)性（均P＜0.01）。較高水平血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA是影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA聯(lián)合檢測對(duì)肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡預(yù)測的曲線下面積（AUC）為0.872（95%CI：0.838～0.909），高于血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA單項(xiàng)指標(biāo)檢測0.778（95%CI：0.739～0.817）、0.795（95%CI：0.761～0.829）、0.712（95%CI：0.672～0.753）、0.815（95%CI：0.774～0.857），Z分別為6.450、4.305、5.117、2.384（均P＜0.05）。結(jié)論 肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL和s-Met是評(píng)估肺炎繼發(fā)膿毒癥預(yù)后的血清標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；肺炎；預(yù)后；可溶性Fas配體；可溶性間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子；序貫器官衰竭評(píng)分

中圖分類號(hào)：R563.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230029

The prognostic value of serum sFasL and s-Met levels in patients with

sepsis secondary to pneumonia

YU Bingchang， LAI Zhenyu， ZHAO Zhanqing△， XIE Xiaofang， CAI Qiuyan

Department of Critical Care Medicine， Hainan West Central Hospital， Haikou 571700， China

Corresponding Author E-mail： 1834163815@qq.com

Abstract： Objective To investigate the prognostic value of serum soluble Fas ligand （sFasL） and soluble interstitial epidermal transforming factor （s-Met） in patients with pneumonia and sepsis. Methods A total of 150 patients with pneumonia secondary sepsis were were divided into the survival group （96 cases） and the death group （54 cases） according to the prognosis of 28 days after admission. Seventy patients with pneumonia were selected as the pneumonia group， and 60 healthy people were selected as the control group. Serum sFasL and s-Met levels were detected by ELISA in all subjects. Spearman rank correlation analysis was used for correlation analysis of sFasL， s-Met levels and SOFA， q-SOFA scores in patients with pneumonia secondary sepsis. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze factors influencing the death of patients with pneumonia secondary sepsis. The diagnostic value of each index in death of patients with pneumonia secondary sepsis was analyzed by receiver characteristic operating curve. Results Levels of sFasL and s-Met increased sequentially immediately after admission in the control group， the pneumonia group and the pneumonia combined with sepsis group （P＜0.05）. Compared with the survival group， serum sFasL and s-Met levels were higher at 0， 24， 48， 72 and 120 h in the death group （P＜0.05）. Serum PCT， sFasL， s-Met and q-SOFA score were independent risk factors for death of patients with pneumonia secondary sepsis. The area under the curve of the combined detection of serum PCT， sFasL， s-Met， and q-SOFA scores for predicting mortality in patients with pneumonia secondary sepsis was 0.872 （0.838-0.909）， which was higher than the single indicator detection of serum PCT， sFasL， s-Met， and q-SOFA scores of 0.778 （0.739-0.817）， 0.795 （0.761-0.829）， 0.712 （0.672-0.753） and 0.815 （0.774-0.857） （Z=6.450， 4.305， 5.117， 2.384， all P＜0.05）. Conclusion The serum sFasL and s-Met levels in patients with pneumonia secondary sepsis are serum biomarkers for evaluating the prognosis of pneumonia secondary sepsis patients.

Key words： sepsis; pneumonia; prognosis; soluble Fas ligand; soluble mesenchymal epidermal transforming factor; sequential organ failure assessment

膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致多器官功能障礙，是臨床危重患者的重要死因之一［1］。肺炎是膿毒癥的最常見病因，約占所有感染原因的70%［2］。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin， PCT）等炎癥標(biāo)志物是評(píng)估肺炎繼發(fā)膿毒癥的重要指標(biāo)，但在評(píng)估預(yù)后方面特異性較差［3］。Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）又稱CD178，其能夠在基質(zhì)金屬蛋白酶作用下裂解為可溶性FasL（soluble FasL，sFasL），進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡［4］。研究表明，血清sFasL水平與膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，可能是一種新的膿毒癥標(biāo)志物［5］。可溶性間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（soluble mesenchymal to epithelial transition factor，s-Met）是肝細(xì)胞生長因子受體的可溶性形式。研究表明，血漿中s-Met水平能夠反映血管內(nèi)皮細(xì)胞c-Met表達(dá)情況，并且血漿中s-Met水平與膿毒癥內(nèi)皮損傷程度有關(guān)［6］。肺炎繼發(fā)膿毒癥會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。序貫器官衰竭評(píng)分（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）和快速序貫器官衰竭評(píng)分（quick sepsis-related organ failure assessment，q-SOFA）是評(píng)估器官功能障礙的嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于膿毒癥患者的預(yù)后評(píng)估［7］。本研究通過檢測肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL、s-Met水平，分析sFasL、s-Met水平與SOFA、q-SOFA的相關(guān)性及其在肺炎繼發(fā)膿毒癥患者中的臨床預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 —般資料 選取2019年2月—2021年2月于海南西部中心醫(yī)院診治的150例肺炎繼發(fā)膿毒癥患者（肺炎繼發(fā)膿毒癥組）為研究對(duì)象，男86例，女64例，平均年齡（63.57±10.75）歲；根據(jù)入院28 d的生存情況分為存活組96例和死亡組54例。選取同期我院診治的70例肺炎患者為肺炎組，男40例，女30例，平均年齡（62.72±9.46）歲。同期60例體檢健康人群作為對(duì)照組，男36例，女24例，平均年齡（64.03±11.46）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺炎的診斷符合美國胸科協(xié)會(huì)和感染性疾病協(xié)會(huì)2016年制定的《醫(yī)院獲得性肺炎和社區(qū)獲得性肺炎診治指南》［8］。（2）肺炎繼發(fā)膿毒癥診斷符合2016年《國際膿毒癥會(huì)議制定的膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)》［9］。（3）初次診治，未接受抗菌藥物、激素等藥物治療者。（4）病史、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并各系統(tǒng)惡性腫瘤。（2）年齡＜18周歲。（3）妊娠或哺乳期。（4）入院后24 h內(nèi)死亡。（5）患肝硬化、慢性心力衰竭、肺源性心臟病等嚴(yán)重慢性病，以及腦梗死、腦出血、心肌損傷、腎功能衰竭及自身免疫系統(tǒng)疾病。3組性別（χ²=0.270）、年齡（F=4.546）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（M2018-0037）。患者及家屬對(duì)本研究知情同意并簽字。

1.2 主要儀器與試劑 人sFasL酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（貨號(hào)RQ-E10057）購自深圳瑞清生物公司。s-Met酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（貨號(hào)ZK-398637）購自上海臻科生物公司。Varioskan LUX全波長酶標(biāo)儀購自美國賽默飛世爾科技公司。RS-28高速低溫離心機(jī)購自德國賀利氏公司。MilliQ超純水儀購自美國Millipore公司。

1.3 治療方法 除對(duì)照組外，所有患者入院后均接受規(guī)范治療，包括吸氧、霧化吸入、化痰、升血壓、抗生素（包括β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、利奈唑胺及氟喹諾酮類）、適量糖皮質(zhì)激素、維持水電解質(zhì)平衡及輔助機(jī)械通氣干預(yù)等。

1.4 觀察指標(biāo) 收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院天數(shù)及患者入院28 d預(yù)后情況。收集患者入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、PCT、CRP。根據(jù)入院24 h內(nèi)患者體溫、呼吸、心率、收縮壓、血常規(guī)﹑肝腎功能及精神狀態(tài)等，進(jìn)行SOFA（0～24分，評(píng)分越高疾病嚴(yán)重程度越重）和q-SOFA（0～3分，評(píng)分越高疾病嚴(yán)重程度越重）。

1.5 不同時(shí)間點(diǎn)血清sFasL和s-Met檢測 分別留取肺炎繼發(fā)膿毒癥組入院即刻（0 h）、24 h、48 h、72 h及120 h的靜脈血2 mL，肺炎組入院即刻的靜脈血2 mL，對(duì)照組健康體檢時(shí)清晨空腹靜脈血2 mL，均予3 000 r/min離心10 min，取上層血清保存于-20 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（雙抗體夾心法）檢測血清sFasL和s-Met水平。實(shí)驗(yàn)步驟按說明書進(jìn)行，酶標(biāo)儀檢測各孔450 nm波長處的光密度（OD）值，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品濃度的OD值，計(jì)算每孔樣品的濃度值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較采用2獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)。重復(fù)測量資料用2因素重復(fù)測量方差分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。多因素Logistic回歸和受試者工作特征（ROC）曲線分析影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素，曲線下面積比較采用DeLong's檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清sFasL和s-Met水平比較 對(duì)照組、肺炎組及肺炎繼發(fā)膿毒癥組sFasL和s-Met水平依次升高（P＜0.05），見表1。

2.2 死亡組和存活組一般資料比較 與死亡組比較，存活組血清PCT、SOFA、q-SOFA降低（均P＜0.01），見表2。

2.3 死亡組和存活組不同時(shí)間點(diǎn)血清sFasL和s-Met比較 與存活組相比，死亡組0、24、48、72及120 h血清sFasL和s-Met水平均升高（均P＜0.01），死亡組血清sFasL，s-Met水平隨時(shí)間呈增高趨勢（均P＜0.01），見表3。

2.4 肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清指標(biāo)與SOFA、q-SOFA的相關(guān)性 肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL、s-Met、PCT與SOFA呈正相關(guān)（rs分別為0.745、0.769和0.810，均P＜0.01），與q-SOFA亦呈正相關(guān)（rs分別為0.789，0.804和0.821，均P＜0.01）。

2.5 影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的多因素Logistic回歸分析 以肺炎繼發(fā)膿毒癥患者28 d內(nèi)是否發(fā)生死亡（存活=0，死亡=1）為因變量，以PCT、sFasL、s-Met、SOFA和q-SOFA為自變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，較高水平PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA是影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

2.6 各指標(biāo)對(duì)肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線顯示，各指標(biāo)聯(lián)合檢測（2.5所得回歸分析方程）預(yù)測肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的曲線下面積高于PCT、sFasL、s-Met、SOFA單項(xiàng)指標(biāo)（Z分別為6.450、4.305、5.117、2.384，P＜0.05），見圖1、表5。

3 討論

膿毒癥的發(fā)病率和病死率均較高［10］。肺炎是導(dǎo)致膿毒癥最常見的原因。既往研究顯示，肺炎繼發(fā)膿毒癥致死率為30%～70%［11］。本研究亦顯示肺炎繼發(fā)膿毒癥患者病死率為36.00%（54/150）。FasL是腫瘤壞死因子膜受體超家族成員，其分泌形式sFasL可結(jié)合Fas，激活凋亡的外源性途徑，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥小鼠動(dòng)物模型中，心肌細(xì)胞活性氧產(chǎn)生增加，心肌細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂、染色質(zhì)固縮及凋亡小體增加情況［12］。Duplessis等［13］發(fā)現(xiàn)，將循環(huán)游離DNA等凋亡途徑生物標(biāo)志物納入預(yù)測模型有助于膿毒癥患者的診斷及預(yù)后判斷。本研究中肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL較對(duì)照組升高，與Lorente等［5］報(bào)道結(jié)果一致。李英等［14］認(rèn)為，膿毒癥患者血清miRNA-98與sFasL呈負(fù)相關(guān)，sFasL是miRNA-98的潛在靶標(biāo)，miRNA-98表達(dá)升高能夠降低Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。本研究中，肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL與SOFA和q-SOFA均呈正相關(guān)，提示sFasL可能參與促進(jìn)肺炎繼發(fā)膿毒癥患者疾病進(jìn)展。分析原因?yàn)閟FasL結(jié)合Fas后能夠啟動(dòng)壞死性細(xì)胞程序性死亡，抑制Notch信號(hào)通路，介導(dǎo)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞死亡，加重炎癥和局部組織的損傷［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)asL基因敲除的膿毒癥小鼠的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，并且利用sFasL競爭性融合蛋白治療膿毒癥小鼠能夠顯著降低病死率［16］。本研究中，死亡組患者血清sFasL水平隨時(shí)間延續(xù)呈逐漸升高趨勢，而存活組無明顯變化，提示血清sFasL水平升高能夠增加肺炎繼發(fā)膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而較高水平sFasL是影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮原因?yàn)檠錽FasL水平升高可激活胱天蛋白酶8，導(dǎo)致細(xì)胞鈣超載、活性氧生成與腺苷三磷酸耗竭，增加細(xì)胞壞死率，加重患者不良預(yù)后。Ou等［17］在膿毒癥小鼠中利用間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的凋亡囊泡阻斷Fas/FasL通路的研究顯示，該方案可促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，改善膿毒性小鼠的多器官功能障礙并提高其存活率。因此，以sFasL為靶點(diǎn)的治療可能有助于改善肺炎繼發(fā)膿毒癥患者的預(yù)后。

激活肝細(xì)胞生長因子/c-Met通路能夠穩(wěn)定細(xì)胞骨架，保持血管內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)的連接，從而在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮保護(hù)性作用［18-19］。s-Met是肝細(xì)胞生長因子的膜受體c-Met的可溶性形式，能夠反映c-Met水平。本研究中，肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清s-Met升高，與既往研究結(jié)果一致［6］。膿毒癥發(fā)生時(shí)，機(jī)體中性粒細(xì)胞被大量激活并聚集于受損的組織中，分泌產(chǎn)生大量基質(zhì)金屬蛋白酶-9、去整合素等，將c-Met的細(xì)胞外段剪切形成可溶性的s-Met，導(dǎo)致血清s-Met水平升高［6］。本研究結(jié)果顯示，血清s-Met與肺炎繼發(fā)膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。作為c-Met的可溶性形式，s-Met能夠與肝細(xì)胞生長因子競爭性結(jié)合，抑制肝細(xì)胞生長因子/c-Met通路激活，促進(jìn)炎癥組織損傷［20］。有研究報(bào)道，在肝臟敲除s-Met基因表達(dá)的膿毒癥小鼠中，肝細(xì)胞腫瘤壞死因子-α等炎性因子釋放減少，肝細(xì)胞凋亡率降低，動(dòng)物存活率升高［19］。本研究中，死亡組患者入院后血清s-Met水平隨時(shí)間延續(xù)呈逐漸升高的趨勢，表明監(jiān)測肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清s-Met水平動(dòng)態(tài)變化可有助于評(píng)估肺炎繼發(fā)膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果亦顯示，較高水平s-Met是影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素，表明血清s-Met升高可提示肺炎繼發(fā)膿毒癥患者預(yù)后不良。

PCT是臨床常用的膿毒癥生物標(biāo)志物。本研究中PCT在診斷肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的截?cái)嘀禐?.92 μg/L，低于既往文獻(xiàn)報(bào)道的1.82 μg/L［21］。筆者分析，肺炎繼發(fā)膿毒癥患者可能同時(shí)存在真菌、病毒感染或混合感染，而在非細(xì)菌性感染性疾病中PCT不升高。因此，單一用于PCT評(píng)估肺炎繼發(fā)膿毒癥預(yù)后的準(zhǔn)確性和有效性受到一定的限制。本研究中，血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA聯(lián)合檢測相比于比任何單一因素更為準(zhǔn)確，可以有效評(píng)估肺炎繼發(fā)膿毒癥患者的臨床短期預(yù)后。

綜上所述，肺炎繼發(fā)膿毒癥患者血清sFasL和s-Met水平升高，兩者與SOFA和qSOFA呈正相關(guān)，能反映肺炎繼發(fā)膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度。血清PCT、sFasL、s-Met評(píng)分和q-SOFA評(píng)分均為影響肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素，四者聯(lián)合檢測對(duì)肺炎繼發(fā)膿毒癥患者死亡具有較高的診斷價(jià)值。但本研究為單中心研究，樣本量有限，結(jié)果可能存在一定偏倚，有待今后設(shè)計(jì)多中心大樣本臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

［1］ 王海波，時(shí)詳，王宇，等. IL-8和GRO-α與U-HBP評(píng)估ICU膿毒癥患者預(yù)后的臨床價(jià)值［J］. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2023，33（2）：161-165. WANG H B，SHI X，WANG Y，et al. The clinical value of evaluating the prognosis of ICU sepsis patients with U-HBP，IL-8 and GRO-α［J］. Chin J Nosocomiol，2023，33（2）：161-165. doi：10.11816/cn.ni.2023-213102.

［2］ 周燕南，周思穎，慕婉晴，等. 血清炎性標(biāo)志物連續(xù)監(jiān)測聯(lián)合序貫器官衰竭評(píng)分對(duì)肺部感染所致膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值［J］. 中國臨床醫(yī)學(xué)，2021，28（3）：364-369. ZHOU Y N，ZHOU S Y，MU W Q，et al. The value of continuous monitoring of serum inflammatory markers combined with sequential organ failure score in evaluating the prognosis of patients with sepsis caused by pulmonary infection［J］. Chin J Clin Med，2021，28（3）：364-369. doi：10.12025/j.issn.1008-6358.2021.20202056.

［3］ PIERRAKOS C，VELISSARIS D，BISDORFF M，et al. Biomarkers of sepsis：time for a reappraisal［J］. Crit Care，2020，24（1）：287-295. doi：10.1186/s13054-020-02993-5.

［4］ SALEKI K，BANAZADEH M，MIRI N S，et al. Triangle of cytokine storm，central nervous system involvement，and viral infection in COVID-19：the role of sFasL and neuropilin-1［J］. Rev Neurosci，2022，33（2）：147-160. doi：10.1515/revneuro-2021-0047.

［5］ LORENTE L，MARTIN M M，ORTIZ-LOPEZ R，et al. Serum sFasL concentrations and mortality prediction in patients with sepsis［J］. Infect Dis（Lond），2021，53（8）：643-646. doi：10.1080/23744235.2021.1901982.

［6］ 王利公，白凱，陶慧，等. 血清HGF、MMP-9及s-Met水平對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值［J］. 中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2022，17（6）：759-762，771. WANG L G，BAI K，TAO H，et al. The prognostic value of serum HGF，MMP-9，and s-Met levels in sepsis patients［J］. Chin J Emerg Resus Disaster Med，2022，17（6）：759-762，771. doi：10.3969/j.issn.1673-6966.2022.06.016.

［7］ WANG Z，HE Y，ZHANG X，et al. Prognostic accuracy of SOFA and qSOFA for mortality among children with infection：a Meta-analysis［J］. Pediatr Res，2022，4（5）：114-120. doi：10.1038/s41390-022-02213-6.

［8］ KALIL A C，METERSKY M L，KLOMPAS M，et al. Executive Summary：Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia：2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society［J］. Clin Infect Dis，2016，63（5）：575-582. doi：10.1093/cid/ciw504.

［9］ SINGER M，DEUTSCHMAN C S，SEYMOUR C W，et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock（Sepsis-3）［J］. JAMA，2016，315（8）：801-810. doi：10.1001/jama.2016.0287.

［10］ RUDD K E，JOHNSON S C，AGESA K M，et al. Global，regional，and national sepsis incidence and mortality，1990-2017：analysis for the Global Burden of Disease Study［J］. Lancet，2020，395（10219）：200-211. doi：10.1016/S0140-6736（19）32989-7.

［11］ CECCONI M，EVANS L，LEVY M，et al. Sepsis and septic shock［J］. Lancet，2018，392（10141）：75-87. doi：10.1016/S0140-6736（18）30696-2.

［12］ QI Z，WANG R，LIAO R，et al. Neferine ameliorates sepsis-induced myocardial dysfunction through anti-apoptotic and antioxidative effects by regulating the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway［J］. Front Pharmacol，2021，12（8）：7062-7071. doi：10.3389/fphar.2021.706251.

［13］ DUPLESSIS C，GREGORY M，F(xiàn)REY K，et al. Evaluating the discriminating capacity of cell death（apoptotic） biomarkers in sepsis［J］. J Intensive Care，2018，6（5）：72-80. doi：10.1186/s40560-018-0341-5.

［14］ 李英，鄧超，計(jì)超. 微小RNA-98與膿毒癥患者可溶性自殺相關(guān)因子/配體系統(tǒng)、疾病嚴(yán)重程度及短期預(yù)后關(guān)系研究［J］. 創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學(xué)，2022，10（2）：105-109，114. LI Y，DENG C，JI C. A study on the relationship between small RNA-98 and soluble suicide related factors/ligand systems，disease severity，and short-term prognosis in sepsis patients［J］. Trau and Crit Care Med，2022，10（2）：105-109，114. doi：10.16048/j.issn.2095-5561.2022.02.07.

［15］ JIN B，LIANG Y，LIU Y，et al. Notch signaling pathway regulates T cell dysfunction in septic patients［J］. Int Immunopharmacol，2019，76（5）：1059-1067. doi：10.1016/j.intimp.2019.105907.

［16］ MESSER M P，KELLERMANN P，WEBER S J，et al. Silencing of fas，fas-associated via death domain，or caspase 3 differentially affects lung inflammation，apoptosis，and development of trauma-induced septic acute lung injury［J］. Shock，2013，39（1）：19-27. doi：10.1097/SHK.0b013e318277d856.

［17］ OU Q，TAN L，SHAO Y，et al. Electrostatic charge-mediated apoptotic vesicle biodistribution attenuates sepsis by switching neutrophil NETosis to apoptosis［J］. Small，2022，18（20）：2200-2206. doi：10.1002/smll.202200306.

［18］ TSUJIMOTO H，HORIGUCHI H，MATSUMOTO Y，et al. A potential mechanism of tumor progression during systemic infections via the hepatocyte growth factor（HGF）/c-Met signaling pathway［J］. J Clin Med，2020，9（7）：1258-1264. doi：10.3390/jcm9072074.

［19］ GIEBELER A，BRANDENBURG L O，KALDENBACH M，et al. Lack of hepatic c-Met and gp130 expression is associated with an impaired antibacterial response and higher lethality after bile duct ligation［J］. Lab Invest，2012，92（12）：1726-37. doi：10.1038/labinvest.2012.122.

［20］ FIESTAS V E，DE R C，DE E L. The role of growth factors in the pathogenesis of dengue：a scoping review［J］. Pathogens，2022，11（10）：478-485. doi：10.3390/pathogens11101179.

［21］ 陳靜波. C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原對(duì)膿毒癥患者早期診斷及病情評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值［J］. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2020，41（2）：242-244. CHEN J B. The value of C-reactive protein and pro Calcitonin in the early diagnosis and assessment of sepsis［J］. Inter J Lab Med，2020，41（2）：242-244. doi：10.3969/j.issn.1673-4130.2020.02.029.

（2023-01-08收稿 2023-04-19修回）

（本文編輯 陸榮展）