丙泊酚麻醉損傷工作記憶編碼海馬-前額葉皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)信息傳遞的研究

郭東勇　李寶玲　白文文　劉迢迢　徐新宇

摘要：目的 研究丙泊酚麻醉是否損傷大鼠工作記憶編碼階段海馬到前額葉皮質(zhì)神經(jīng)通路的信息傳遞。方法 12只大鼠中選取可用于研究分析的6只SD大鼠（3月齡），將16通道微電極陣列分別植入大鼠腹側(cè)海馬（vHPC）和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）。使用Cerebus信息采集系統(tǒng)記錄每只大鼠在接受150 mg/kg丙泊酚麻醉前，麻醉后12、24 h執(zhí)行工作記憶編碼階段任務(wù)時(shí)，其mPFC和vHPC這兩個(gè)責(zé)任腦區(qū)的多通道局部場電位（LFPs）信號，建立vHPC-mFPC網(wǎng)絡(luò)，分別計(jì)算vHPC和mPFC網(wǎng)絡(luò)的定向傳遞函數(shù)（DTF）和vHPC-mPFC神經(jīng)通路信息流，定量表征大鼠麻醉前后vHPC-mPFC神經(jīng)通路信息傳遞。結(jié)果 麻醉后12 h大鼠vHPC和mPFC的平均網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度及vHPC-mPFC信息流均低于麻醉前，而麻醉后24 h vHPC和mPFC的平均網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度及vHPC-mPFC信息流較麻醉前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 丙泊酚麻醉短暫損傷工作記憶編碼vHPC和mPFC網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度和vHPC-mPFC信息傳遞。

關(guān)鍵詞：二異丙酚；海馬；大腦皮質(zhì)；額葉；腦電描記術(shù)；工作記憶編碼

中圖分類號：R318文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230307

A study of information transmission in HPC-PFC network during working memory encoding

induced by propofol anesthesia

GUO Dongyong LI Baoling BAI WenwenLIU TiaotiaoXU Xinyu

1 Department of Anesthesiology， Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital， Tianjin 300060， China;

2 School of Biomedical Engineering and Technology， Tianjin Medical University

Corresponding Author E-mail： xuxinyu@tmu.edu.cn

Abstract： Objective To figure out whether propofol anesthesia impairs information transmission from hippocampal to prefrontal cortex （HPC-PFC） neural pathways during the coding phase of working memory in rats. Methods Among 12 rats， 6 SD rats （3 months old） were selected for research analysis， and 16-channel microelectrode arrays were implanted into the medial prefrontal cortex （mPFC） and the ventral hippocampus （vHPC） of rats， respectively. The Cerebus information acquisition system was used to record the working memory coding stage tasks of each rat before and 12 and 24 hours after anesthesia with 150 mg/kg propofol. The multichannel local field potential （LFPs） signals of mPFC and vHPC， two responsible brain regions， were used to establish the vHPC-mFPC network. The directional transfer function （DTF） and the information flow of vHPC-mPFC neural pathway in vHPC and mPFC networks were calculated respectively， and the information transmission of vHPC-mPFC neural pathway before and after anesthesia was quantitatively characterized. Results During working memory encoding， information flow from vHPC to mPFC was significantly reduced 12 h after propofol anesthesia comparison with before propofol anesthesia， but it recovered at 24 h after propofol injection. There were no significant differences in the average vHPC and mPFC network connection strength and vHPC-mPFC information flow of rats between before anesthesia and 24 h after anesthesia. Conclusion These results indicated that working memory impairment induced by propofol may result from disrupting information transmission in vHPC-mPFC network during working memory encoding.

Key words： propofol; hippocampus; cerebral cortex; frontal lobe; electroencephalography; working memory encoding

工作記憶是暫時(shí)維持和存儲信息的有限系統(tǒng)，是高級認(rèn)知的基礎(chǔ)［1］。工作記憶通常分為3個(gè)階段：編碼、存儲和提取。編碼階段是工作記憶最初的信息處理步驟［2］，對工作記憶存儲和提取起著決定性作用。最新神經(jīng)科學(xué)已證實(shí)，腹側(cè)海馬（ventral hippocampus，vHPC）和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，mPFC）是工作記憶編碼的責(zé)任腦區(qū)［3-4］，vHPC-mPFC神經(jīng)通路是工作記憶編碼的責(zé)任神經(jīng)通路［5］。丙泊酚是臨床常用的麻醉劑［6］。研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉會造成工作記憶損傷［7］，但其機(jī)制仍不清楚。現(xiàn)有研究表明，丙泊酚能抑制海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的活動，影響神經(jīng)元的突觸可塑性［8］。本研究旨在探討丙泊酚麻醉是否損傷大鼠工作記憶編碼階段海馬到前額葉皮質(zhì)神經(jīng)通路的信息傳遞。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動物 清潔級健康雄性3月齡SD大鼠12只，體質(zhì)量300～350 g，購自中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK-（軍）2007-004。由天津醫(yī)科大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心飼養(yǎng)，飼養(yǎng)環(huán)境為：溫度（24±2）℃、濕度50%±5%，12 h晝夜交替光照，自由飲水?dāng)z食。大鼠在電極植入手術(shù)前分籠飼養(yǎng)（每籠2～3只），手術(shù)后單籠飼養(yǎng)，以防電極被損壞。本研究涉及的所有動物實(shí)驗(yàn)均符合實(shí)驗(yàn)動物的倫理學(xué)要求，通過天津醫(yī)科大學(xué)動物倫理委員會核準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：TJYKDX2022031）。

1.1.2 主要試劑與儀器 丙泊酚（Fresenius Kabi Austria GmbH）；仿生型自凝牙托粉和牙托水（上海張江生物材料公司）；多聚甲醛（美國Sigma公司）。erebus-128神經(jīng)信號采集系統(tǒng)（美國Cyberkinetics公司）；16通道微型Headstage（美國Cyberkinetics公司）；ALPHA-1501冷光源（上海精密儀器儀表有限公司）；Lab StandardTM手術(shù)立體定位儀（美國Stoelting公司）；YZ20P5手術(shù)顯微鏡（上海光學(xué)儀器進(jìn)出口有限公司）；MH145電動顱骨鉆（美國Stoelting公司）；B0172氣動式電極植入設(shè)備（美國Cyberkinetics公司）；PF5-1油壓式微電極推進(jìn)器（日本Narishge Scientific公司）；Vibratome 3000振動切片機(jī)（美國Vibratome 公司）；IX71光學(xué)顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.1.3 Y迷宮 Y迷宮由3條完全相同的臂組成，長80 cm，寬16 cm，高21 cm。3條臂互呈120°，將其中1條作為中心臂，其端點(diǎn)為起始位置，另外2條臂端點(diǎn)設(shè)置2個(gè)食槽，放置食物作為獎(jiǎng)勵(lì)。在中心臂靠近Y迷宮中心位置處安裝有紅外線監(jiān)測裝置，實(shí)驗(yàn)大鼠經(jīng)過這個(gè)位置時(shí)會打斷紅外探頭的接收，系統(tǒng)會記錄大鼠在這個(gè)位置的時(shí)刻，該時(shí)刻作為行為學(xué)參考點(diǎn)，見圖1。

1.2 方法

1.2.1 微電極陣列植入 大鼠經(jīng)丙泊酚麻醉后，根據(jù)大鼠解剖圖譜，分別在vHPC和mPFC植入16通道微電極陣列，見圖2。大鼠術(shù)后恢復(fù)1周，進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)［9］。

1.2.2 Y迷宮中的工作記憶行為學(xué)任務(wù) 將“延遲非匹配任務(wù)行為學(xué)范式”作為大鼠工作記憶行為學(xué)范式［10］。大鼠熟悉Y迷宮環(huán)境后開始工作記憶行為學(xué)訓(xùn)練。行為學(xué)訓(xùn)練分為自由選擇、延遲和交替選擇3個(gè)階段，分別對應(yīng)工作記憶編碼、存儲和提取3個(gè)階段。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，迷宮兩端食槽都放有食物，大鼠可自由選擇一邊獲取食物獎(jiǎng)勵(lì)（將另一邊的可移動門關(guān)閉防止大鼠進(jìn)入），大鼠自動回到起始位置，此階段為自由選擇階段。將起始位置門關(guān)閉，大鼠在起始位置保持10 s，為延遲階段。最后打開可移動門，大鼠再次選擇進(jìn)入一條臂，其進(jìn)入與自由選擇階段相反的那條臂才能獲取食物獎(jiǎng)勵(lì)，且記為行為學(xué)正確，否則為行為學(xué)錯(cuò)誤，這個(gè)過程為交替選擇階段。大鼠于每日上下午各訓(xùn)練1次，每次10個(gè)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)間隔20 s。當(dāng)大鼠連續(xù)2 d的行為學(xué)正確率在85%，行為學(xué)訓(xùn)練結(jié)束。淘汰無法完成工作記憶任務(wù)的大鼠。

1.2.3 大鼠vHPC和mPFC局部場電位的獲取 使用Cerebus信息采集系統(tǒng)記錄大鼠在Y迷宮工作記憶編碼階段vHPC和mPFC的神經(jīng)電活動，低通濾波得到vHPC和mPFC各16通道局部場電位，預(yù)處理，去除50 Hz工頻干擾與基線漂移干擾。

1.2.4 丙泊酚麻醉 大鼠在工作記憶編碼階段的數(shù)據(jù)采集完畢后，對大鼠進(jìn)行丙泊酚麻醉。結(jié)合以往的研究及大鼠的麻醉狀態(tài)，以150 mg/kg的劑量腹腔注射丙泊酚，大鼠會在麻醉后2 h內(nèi)蘇醒［8］。本研究行為學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠在麻醉后24 h工作記憶行為學(xué)正常，但麻醉后12 h工作記憶功能受損。因此，使用Cerebus信息采集系統(tǒng)記錄麻醉后12 h和24 h大鼠在Y迷宮中執(zhí)行工作記憶編碼時(shí)vHPC和mPFC的局部場電位（local field potentials，LFPs）信號。淘汰16通道中有效通道數(shù)少于12通道的大鼠。

1.2.5 組織學(xué)檢驗(yàn) 所有數(shù)據(jù)記錄完畢后，給予大鼠4%甲醛灌注后斷頸處死，取腦，使用振動切片機(jī)對目標(biāo)腦區(qū)進(jìn)行冠狀切片，腦組織切片厚度為150 μm。腦組織切片在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行組織學(xué)分析，確認(rèn)電極絲的位置并拍照。將其與標(biāo)準(zhǔn)大鼠腦圖譜對照，判斷電極是否準(zhǔn)確植入vHPC和mPFC。

1.2.6 利用局部場電位信號，計(jì)算vHPC至mPFC神經(jīng)通路信息流 利用所記錄的vHPC和mPFC腦區(qū)的LFPs信號，基于格蘭杰因果分析原理，可以計(jì)算LFPs網(wǎng)絡(luò)的定向傳遞函數(shù)（directed transfer function，DTF）。在DTF的基礎(chǔ)上計(jì)算vHPC至mPFC神經(jīng)通路信息流。具體計(jì)算過程如下所示［11］：

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。通過Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組織學(xué)檢驗(yàn) 淘汰無效的大鼠后，用于結(jié)果分析的大鼠為6只。大鼠目標(biāo)腦區(qū)進(jìn)行腦組織切片并在光學(xué)顯微鏡下觀察確定電極位置。電極陣列位置與大鼠腦圖譜對比，確認(rèn)植入的微電極陣列在mPFC和vHPC目標(biāo)腦區(qū)，見圖3。組織學(xué)檢查確認(rèn)電極所在位置為目標(biāo)腦區(qū)能為后續(xù)分析提供保證。

2.2 預(yù)處理后的大鼠vHPC和mPFC局部場電位信號 經(jīng)過預(yù)處理后，得到vHPC和mPFC局部場電位信號如圖4所示。預(yù)處理后的LFPs信號變得相對平緩，且全部16通道均為有效數(shù)據(jù)，可用于后續(xù)分析。

2.3 vHPC和mPFC的平均網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度 vHPC腦區(qū)局部場電位的平均DTF值，在麻醉后12 h低于麻醉前（F=28.167，P＜0.01）；麻醉后24 h與麻醉前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

mPFC腦區(qū)局部場電位的平均DTF值，在麻醉后12 h低于麻醉前（F=38.986，P＜0.01），麻醉后24 h與麻醉前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖5。

2.4 vHPC至mPFC的信息流結(jié)果 從vHPC至mPFC的信息流，在麻醉后12 h低于麻醉前（F=39.839，P＜0.01），麻醉后24 h與麻醉前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖6。

2.5 網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度和信息流與大鼠在Y迷宮執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)運(yùn)動速度的相關(guān)性 麻醉前后vHPC和mPFC網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度與運(yùn)動速度無關(guān)（vHPC：r_麻醉前=0.226，r_麻醉后=-0.162；mPFC：r_麻醉前=0.164，r_麻醉后=0.154，均P＞0.05）。麻醉前后vHPC-mPFC信息流與運(yùn)動速度無關(guān)（r_麻醉前=0.130，r_麻醉后=-0.236，均P＞0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果表明，大鼠經(jīng)丙泊酚麻醉后12 h，其工作記憶編碼從vHPC到mPFC的信息流降低。同時(shí)，工作記憶編碼過程中vHPC和mPFC的平均網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度降低。這些結(jié)果提示丙泊酚引起的工作記憶功能障礙可能是與工作記憶編碼功能的損害有關(guān)。

認(rèn)知功能障礙是丙泊酚研究最廣泛的神經(jīng)退行性后果之一，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，從vHPC至mPFC神經(jīng)通路信息傳遞在麻醉后12 h明顯減弱，但在麻醉后24 h可以恢復(fù)至麻醉前，提示該劑量丙泊酚麻醉對大鼠工作記憶的抑制是可逆的，本研究結(jié)論與現(xiàn)有研究結(jié)果相符［7-10］。已有研究表明，丙泊酚對學(xué)習(xí)和記憶會有影響，但該影響程度與麻醉劑量有關(guān)［12-13］。Cho等［14］研究表明，單次腹腔注射丙泊酚（375 mg/kg）只會導(dǎo)致短暫性記憶障礙。Liu等［15］對大鼠采用低劑量丙泊酚（25 mg/kg）腹腔注射麻醉10 min后進(jìn)行Morris水迷宮任務(wù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚損害空間記憶提取，但該損傷可恢復(fù)。此外，本研究團(tuán)隊(duì)前期工作也證實(shí)，高劑量丙泊酚（靜脈滴注0.9 mg·kg-1·min-1，2 h）麻醉會造成大鼠72 h的工作記憶功能損傷［16］。因此，麻醉劑量的選擇非常重要。姚新梅等［17］研究丙泊酚麻醉梯度對大鼠神經(jīng)遞質(zhì)的影響后發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔注射丙泊酚200 mg/kg后，翻正反射消失時(shí)間為（3.78±0.25）min，維持時(shí)間為（150±20）min；注射丙泊酚100 mg/kg后，翻正反射消失時(shí)間為（6.1±0.5）min，維持時(shí)間為（60±25）min，而注射丙泊酚50 mg/kg時(shí)的大鼠僅表現(xiàn)行動遲緩，翻正反射未消失，與對照組比較無變化。本文選用為3月齡大鼠，相當(dāng)于人類青年階段，再結(jié)合上述文獻(xiàn)，以大鼠翻正反射消失至恢復(fù)的時(shí)間為依據(jù)，采用150 mg/kg丙泊酚對大鼠腹腔注射麻醉，大鼠麻醉后12 h開始Y迷宮試驗(yàn)，研究丙泊酚損傷工作記憶編碼的可能機(jī)制。

vHPC-mPFC是工作記憶編碼的主要信息傳輸途徑［17］。解剖學(xué)研究表明，HPC-PFC直接通路是指從vHPC CA1區(qū)向mPFC的單突觸單向投射［18］。Bazaz等［19］將HPC和PFC神經(jīng)活動失活，從而破壞兩者之間的聯(lián)系，結(jié)果表明HPC和PFC之間的通路對大鼠成功執(zhí)行工作記憶任務(wù)至關(guān)重要。臨床研究表明，vHPC-mPFC的功能連接和突觸可塑性損傷與精神分裂癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病有實(shí)質(zhì)性的因果關(guān)系［20］。Bolkan等［21］發(fā)現(xiàn)在工作記憶編碼階段，抑制vHPC向mPFC的傳入神經(jīng)會降低工作記憶任務(wù)的執(zhí)行準(zhǔn)確率，抑制相反方向?qū)ぷ饔洃浫蝿?wù)的執(zhí)行沒有影響，提示vHPC-mPFC的直接傳入神經(jīng)是工作記憶編碼的主要神經(jīng)通路。

工作記憶任務(wù)的正確率可以反映工作記憶的損傷，但是不能確定工作記憶編碼失敗。工作記憶編碼受損，工作記憶任務(wù)必定失敗。對于行為學(xué)錯(cuò)誤而編碼無損傷的情況可能是工作記憶存儲和提取階段受損，這將在后續(xù)的研究中進(jìn)行探索。

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（2023-03-06收稿 2023-05-17修回）

（本文編輯 魏杰）