列線圖預(yù)測(cè)代謝綜合征患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)

王 瑜,李 偉,季春艷,銀竟錕 ,吳強(qiáng)鵬,沐回凱

(攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院 a.超聲科,b.內(nèi)分泌科,c.心內(nèi)科,四川 攀枝花 617000)

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是心功能損害的高危因素之一[1]。所涉及的血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、血壓升高等代謝異?，F(xiàn)象相互關(guān)聯(lián),損害心肌功能,最終導(dǎo)致心功能下降[2]。MS患者心肌損害的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,研究證實(shí)部分早期未發(fā)展成高血壓、糖尿病的MS患者就已檢測(cè)出心肌細(xì)胞損傷[3, 4]。而即使血壓、血糖控制尚可,部分MS患者仍可能出現(xiàn)心肌損害[5]。目前,左室舒張功能減低(left ventricular diastolic dysfunction,LVDD)被認(rèn)為是心功能衰退的最早期臨床表現(xiàn)。由于LVDD患者的心肌已經(jīng)出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷,因此臨床干預(yù)只能夠緩慢疾病的進(jìn)展,但不能實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[6]。隨著超聲技術(shù)的進(jìn)步,斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(speckle tracking echo cardiography,STE)被證實(shí)可早于常規(guī)超聲發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌損害,而亞臨床期的有效干預(yù)可顯著降低LVDD的發(fā)病率[7]。然而,STE結(jié)果易受圖像質(zhì)量的影響,且需要人為操作,存在難以避免的誤差[8]。因此,單憑STE難以客觀、精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)MS患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。而基于多參數(shù)建立的列線圖模型可有效彌補(bǔ)單一指標(biāo)預(yù)測(cè)的缺陷。本研究計(jì)劃建立多參數(shù)列線圖預(yù)測(cè)模型,以識(shí)別可能出現(xiàn)心功能減退的高危MS患者,使之有機(jī)會(huì)接受早期干預(yù)來延緩甚至阻止其進(jìn)展為L(zhǎng)VDD。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年10月至2022年10月在我院接受診療的511例MS患者的病歷資料。MS的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn):①就診期間接受心臟超聲檢查,且左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>55%;②年齡≥18歲;③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者存在既往心臟疾病史,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、原發(fā)/繼發(fā)心肌病、瓣膜病變、心包病變、心房顫動(dòng)、安裝起搏器、先天性心臟病等;②合并可導(dǎo)致LVDD的其他疾病,包括惡性腫瘤、全身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、貧血、甲狀腺功能異常、肺功能異常等。采用隨機(jī)數(shù)表法將其按7∶3比例分為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列,訓(xùn)練隊(duì)列369例患者用于建立列線圖模型,驗(yàn)證隊(duì)列142例用作模型的外部驗(yàn)證。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理(批)第2022-12-029號(hào)],所有參與者均知情同意。

1.2 資料收集記錄患者入院時(shí)記錄的基線資料,包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、腰圍、收縮壓和舒張壓、吸煙史、飲酒史、合并癥數(shù)量(高血壓、糖尿病、脂肪肝)及血液學(xué)指標(biāo),包括:空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。

1.3 超聲心動(dòng)圖檢查采用SIEMENS ACUSON SC2000超聲診斷儀(4V1c探頭,1～4 MHz)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查以及圖像分析。受檢者左側(cè)位,平靜呼吸。常規(guī)行二維、M型和多普勒檢查。常規(guī)心臟檢查指標(biāo)包括左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)、左室后壁厚度(LVPWT)和室間隔厚度(IVST)。采用雙平面Simpson′s法測(cè)量并計(jì)算左心房容積指數(shù)(LAVI)以及LVEF。在彩色血流多普勒和組織多普勒中,測(cè)量E/A比值(E波,左室充盈早期;A波,左室充盈晚期)、等容弛豫時(shí)間(IVRT)、二尖瓣血流減速時(shí)間(DT)、三尖瓣反流峰值速度(TRPV)和E/e′比值(e′,在二尖瓣環(huán)的間隔和側(cè)邊測(cè)量的平均速度)。

常規(guī)超聲檢查后,在四腔、兩腔、三腔切面,及左室短軸切面的二尖瓣、乳頭肌、心尖水平獲得標(biāo)準(zhǔn)二維圖像,每個(gè)平面留取3個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像,進(jìn)行二維STE分析以評(píng)估左室功能。通過計(jì)算得到的整體縱向應(yīng)變(GLS)和整體徑向應(yīng)變(GRS)來評(píng)估左室收縮功能。

1.4 建立列線圖根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)和歐洲心血管成像協(xié)會(huì)的指南建議[10],當(dāng)患者滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中≥3項(xiàng)時(shí)診斷為L(zhǎng)VDD:間隔側(cè)e′<7 cm/s或側(cè)壁側(cè)e′<10 cm/s,平均E/e′>14,TRPV>2.8 m/s,以及LAVI>34 ml/m2。我們根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果將訓(xùn)練隊(duì)列患者分為L(zhǎng)VDD組132例和no-LVDD組237例。通過多因素分析篩選與LVDD有關(guān)的獨(dú)立影響因素來建立列線圖模型,以預(yù)測(cè)MS患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。分別基于訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列數(shù)據(jù)對(duì)模型的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 22.0軟件和R軟件包(V4.1.3)進(jìn)行。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的以中位數(shù)(四分位區(qū)間)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用多因素Logistic回歸篩選與LVDD相關(guān)的獨(dú)立影響因素,并計(jì)算每個(gè)因素的比值比(OR)95%置信區(qū)間(CI)用于建立列線圖模型。在模型驗(yàn)證方面,通過受試者工作特征(ROC)曲線以及校準(zhǔn)曲線來分析模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度,并使用ROC曲線下面積(AUC)和Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)來計(jì)算模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度的統(tǒng)計(jì)值。利用決策曲線分析(DCA)評(píng)估列線圖的臨床適用性。最后,通過將訓(xùn)練過的模型應(yīng)用于驗(yàn)證隊(duì)列來外部驗(yàn)證列線圖的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床適用性。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較LVDD組的腰圍、收縮壓、合并癥數(shù)量(高血壓、糖尿病、脂肪肝)、HbA1c和LDL-C顯著高于no-LVDD組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 LVDD組與no-LVDD組患者臨床資料比較

2.2 患者超聲指標(biāo)比較除了用于診斷LVDD的指標(biāo)外(間隔側(cè)e′、側(cè)壁側(cè)e′、平均E/e′、TRPV、LAVI),與no-LVDD組相比,LVDD組患者僅GLS顯著低于no-LVDD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 LVDD組與no-LVDD組患者超聲指標(biāo)比較

2.3 MS患者發(fā)生心功能減退的獨(dú)立影響因素將上述組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的6項(xiàng)指標(biāo)納入進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),腰圍增粗、合并癥數(shù)量增加、HbA1c升高、GLS降低是MS患者發(fā)生心功能減退的獨(dú)立影響因素 (P<0.05)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析MS患者進(jìn)展為L(zhǎng)VDD的獨(dú)立影響因素

2.4 各指標(biāo)預(yù)測(cè)心功能減退的準(zhǔn)確性分析ROC曲線結(jié)果顯示,GLS、腰圍、合并癥數(shù)量及HbA1c預(yù)測(cè)心功能減退的AUC分別為0.662、0.632、0.561及0.635,準(zhǔn)確性均有限(均<0.70),無法獨(dú)立預(yù)測(cè)MS患者心功能減退。見圖1。

圖1 各影響因素預(yù)測(cè)MS患者發(fā)生心功能減退的ROC曲線

2.5 列線圖的建立構(gòu)建了一個(gè)基于腰圍、合并癥數(shù)量、HbA1c、GLS的列線圖預(yù)測(cè)模型。見圖2。

圖2 預(yù)測(cè)MS患者心功能減退風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

2.6 列線圖的驗(yàn)證ROC曲線發(fā)現(xiàn),該模型具有良好的區(qū)分度(AUC:0.910,95%CI:0.884～0.932)。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)校準(zhǔn)圖提示該列線圖預(yù)測(cè)心功能減退的概率與實(shí)際發(fā)生率的一致性較好(χ2=5.261,P=0.729 ),見圖3a、b。外部驗(yàn)證中,列線圖同樣顯示出良好的區(qū)分度(AUC: 0.745, 95%CI: 0.867～0.950)和一致性(χ2=6.142,P=0.434),見圖3c、d。DCA曲線結(jié)果亦顯示該列線圖在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中均具有良好的凈收益,見圖4。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)LVDD性能的驗(yàn)證 a、b:內(nèi)部驗(yàn)證;c、d:外部驗(yàn)證

圖4 DCA曲線驗(yàn)證列線圖的凈收益表現(xiàn) a:訓(xùn)練隊(duì)列;b:驗(yàn)證隊(duì)列

3 討論

積極開展早期干預(yù)可顯著降低MS患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。心功能減退的早期臨床診斷為L(zhǎng)VDD,但部分LVDD患者已存在不可逆的心肌損害。STE雖可早于LVDD發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌損害,但僅憑STE難以客觀、精準(zhǔn)地進(jìn)行預(yù)測(cè),為此,本研究綜合分析了MS患者的STE參數(shù)、一般基線資料及常規(guī)超聲指標(biāo),發(fā)現(xiàn)腰圍、合并癥數(shù)量、HbA1c、GLS是MS患者進(jìn)展為L(zhǎng)VDD的獨(dú)立影響因素?；谶@4個(gè)因素建立的列線圖模型可以預(yù)測(cè)MS患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。列線圖提供的風(fēng)險(xiǎn)值指標(biāo)可為臨床實(shí)施早期干預(yù)提供參考,此外,客觀的風(fēng)險(xiǎn)值又可進(jìn)一步提高患者的依從性,從而有望延緩甚至阻止MS患者的心功能進(jìn)一步減退。

MS患者心肌細(xì)胞的能量代謝與鈣循環(huán)可能受到損害,從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞舒張功能的減弱[11, 12]。另一方面,代謝失調(diào)所誘發(fā)的氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞重塑[13, 14]。同時(shí),肥胖患者心臟附近脂肪的沉積也可能降低心肌順應(yīng)性[15]。這些因素共同導(dǎo)致心功能的減退。盡管LVDD被認(rèn)為是代謝綜合征患者心功能減退的最早指標(biāo),但在此階段部分患者的心肌已遭受不可逆的損傷,而臨床干預(yù)只能在一定程度上延緩心肌重構(gòu)的進(jìn)程,無法完全逆轉(zhuǎn)心室舒張功能的減弱[6]。有研究提出,在LVDD發(fā)生之前實(shí)施干預(yù)可能更有效地延緩甚至逆轉(zhuǎn)心功能的減退[16]。在這一背景下,STE由于能更為敏感地發(fā)現(xiàn)心肌運(yùn)動(dòng)異常,從而被提出可以早于LVDD發(fā)現(xiàn)心肌損傷[17]。本研究結(jié)果進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)GLS降低能預(yù)測(cè)MS患者心功能減退風(fēng)險(xiǎn)。然而,僅依靠GLS指標(biāo)預(yù)測(cè)心功能減退的準(zhǔn)確性有限,ROC曲線的AUC僅為0.662。因此,本研究構(gòu)建了一個(gè)包含GLS的列線圖預(yù)測(cè)模型,顯著提高了預(yù)測(cè)MS患者心功能減退風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性(列線圖的AUC為0.910)。該模型有望用于篩選高風(fēng)險(xiǎn)MS患者,提前在LVDD發(fā)生前實(shí)施干預(yù)措施,從而延緩甚至阻止LVDD的發(fā)生。

除了GLS,本研究構(gòu)建的列線圖還包含腰圍、合并癥數(shù)量及HbA1c這三項(xiàng)臨床指標(biāo),這些指標(biāo)均為心功能減退預(yù)測(cè)的常見因素[18, 19]。列線圖根據(jù)每個(gè)變量的OR值分配對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù),可以通過計(jì)算4個(gè)變量的總分來評(píng)估MS患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)驗(yàn)證,該列線圖在預(yù)測(cè)心功能減退方面表現(xiàn)出良好的區(qū)分和校準(zhǔn)能力,與Chen、Xia等開發(fā)的用于T2DM和非酒精性脂肪肝患者心功能減退風(fēng)險(xiǎn)的列線圖具有相似的準(zhǔn)確性[20, 21]。同時(shí)DCA也證實(shí)了該列線圖在臨床應(yīng)用中具有凈收益,表明其在臨床決策方面具有良好的應(yīng)用價(jià)值。臨床醫(yī)師可通過計(jì)算列線圖中各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)評(píng)估該患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。以一位腰圍為110 cm、患有兩種合并癥、HbA1c為9%以及GLS為18%的MS患者為例,其總得分約為160分,表明該患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)為70%。這意味著即使該患者目前的舒張功能正常,仍然存在較高的心功能減退風(fēng)險(xiǎn),建議積極進(jìn)行早期干預(yù)。借助列線圖評(píng)分,臨床醫(yī)生能夠每年動(dòng)態(tài)評(píng)估患者發(fā)生心功能減退的風(fēng)險(xiǎn),并有助于提高患者的治療依從性與積極性。

本研究存在一些局限性。首先,由于本研究為回顧性設(shè)計(jì),我們并未獲得患者的隨訪信息,因此無法預(yù)測(cè)心功能減退發(fā)生的時(shí)間。其次,在研究對(duì)象的選擇上,僅納入了來院就診的MS患者,這可能導(dǎo)致研究對(duì)象的健康狀況存在選擇偏倚。為了改進(jìn)這些局限,我們計(jì)劃在未來的研究中采用前瞻性設(shè)計(jì),并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,以探討可預(yù)測(cè)病程進(jìn)展時(shí)間的預(yù)測(cè)模型。同時(shí),我們也將考慮增加反映心肌早期損傷的生物學(xué)指標(biāo),以進(jìn)一步完善該列線圖。

總之,通過綜合腰圍、合并癥數(shù)量、HbA1c和GLS這四項(xiàng)指標(biāo),我們建立了一個(gè)列線圖模型以客觀預(yù)測(cè)MS患者心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。這一模型對(duì)于指導(dǎo)MS患者心功能減退的臨床防治具有重要意義,同時(shí)有助于提高患者的治療依從性。