多發(fā)性硬化與腦小血管病的腦白質(zhì)高信號特征的差異比較

董芳宇,吳權(quán)宏,張再強,李少武,付 瑩

(1.福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,福建 福州 350005;2.天津市津南區(qū)小站鎮(zhèn)衛(wèi)生院,天津 300000;3.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100050;4.北京神經(jīng)外科研究所神經(jīng)影像科,北京 100050)

與多發(fā)性硬化癥相關(guān)的局灶性炎性脫髓鞘病變和腦小血管病的缺血性脫髓鞘病變可在T2圖像和磁共振系列圖像上引起類似的白質(zhì)高信號[1]。雖然多發(fā)性硬化主要影響靜脈和小靜脈,而腦小血管病主要影響小動脈[2～4],但在某些情況下,很難準確診斷多發(fā)性硬化或腦小血管病[5～7]。慢性炎癥、年齡和血管危險因素等可導致包括小動脈在內(nèi)的微血管系統(tǒng)損傷,導致低灌注和組織缺氧,這有助于多發(fā)性硬化相關(guān)病理的范圍和分布[8]。毫無疑問,這種血管損傷的病理機制增加了阻礙MRI 區(qū)分多發(fā)性硬化和腦小血管病的混雜因素的數(shù)量,特別是在伴有血管危險因素的中老年患者[9～11]。此外,血管并發(fā)癥已被證明會促進多發(fā)性硬化的進展,降低預期壽命,并增加白質(zhì)高信號區(qū)病變和腦萎縮的負荷,所有這些都表明多發(fā)性硬化病理與血管損傷之間有重要的關(guān)系[12,13]。因此,針對微血管系統(tǒng)的藥物可能不僅對腦小血管病患者有益,對多發(fā)性硬化患者也有益[14,15]。由于炎癥所致脫髓鞘與缺血所致脫髓鞘的影像學特征尚不清楚,可供患者選擇的治療方案可能有限。本研究試圖確定無高血壓的年輕多發(fā)性硬化患者和癥狀性腦小血管病患者在白質(zhì)高信號的分布模式、病變形態(tài)或受累具體解剖結(jié)構(gòu)的差異。此外,我們研究了是否可以建立特定的放射學標準來更可靠地分類個別病例。

1 資料與方法

1.1 一般資料本前瞻性橫斷面研究經(jīng)北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準,并獲得患者的知情同意書,所有患者都是2013～2017年在北京天壇醫(yī)院連續(xù)住院的患者中招募的。被納入的多發(fā)性硬化患者符合2010 McDonald臨床標準,年齡18～45歲,缺乏AQP4抗體,無高血壓病史[16]。癥狀性腦小血管病被定義為有既往臨床腔隙綜合征或頭痛或認知損傷,并具有四種影像學特征之一(腔隙、白質(zhì)疏松、血管周圍間隙增大和微出血)[17,18]。記錄以下血管危險因素:年齡,性別,糖尿病,酒精,吸煙現(xiàn)狀,高膽固醇血癥。排除可能有心源性栓塞(房顫或瓣膜假體)或同側(cè)頸動脈狹窄≥50%的腦小血管病或多發(fā)性硬化患者。最后的多發(fā)性硬化或癥狀性腦小血管病診斷是在神經(jīng)免疫和中風專家小組回顧所有臨床和調(diào)查信息后,基于臨床和放射學發(fā)現(xiàn)的[19,20]。

1.2 方法

1.2.1神經(jīng)影像學的獲取與分析 所有患者經(jīng)過有32通道頭線圈的3.0-T掃描儀(Magnetom Trio Tim;西門子) 的腦部磁共振檢查.序列包括軸向彌散加權(quán)成像(DWI)、T2、FLAIR、磁敏感加權(quán)成像(SWI)和矢狀 t1加權(quán)序列(見表 1)。所有MRIs均評估病變的存在、位置和大小[白質(zhì)高信號區(qū)、血管周圍空間(PVS)、腔隙、微出血]是根據(jù)兩名有經(jīng)驗的神經(jīng)放射學家所推薦的《神經(jīng)影像學血管變化報告標準》(STRIVE)[21]。放射科醫(yī)生對任何臨床資料都不知情。白質(zhì)高信號區(qū)(100次掃描)的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.94, PVS為0.85,腔隙為 0.90,微出血為 0.82。根據(jù)個體影像學特征計算SVD總分(0～4分),評分如下:1分為腔隙,1分為微出血,1分為基底節(jié)區(qū)中至重度PVS, 1分為白質(zhì)高信號區(qū)(深層組織:Fazekas 評分2或3分和/或腦室周圍:Fazekas評分3分)[22]。

表1 磁共振成像方案

1.2.2白質(zhì)高信號區(qū)在多發(fā)性硬化和腦小血管病中的病變負荷及分布特征 根據(jù)T2圖像手工勾畫單個白質(zhì)病變掩膜,全白質(zhì)高信號區(qū)損傷,腦室周圍白質(zhì)高信號區(qū)病變(距離腦室3 mm以內(nèi))、皮質(zhì)旁白質(zhì)高信號區(qū)病變(距離皮層3 mm以內(nèi))、皮質(zhì)下白質(zhì)高信號區(qū)病變(位于幕上白質(zhì)但不在皮質(zhì)旁和室周白質(zhì)內(nèi))、幕下白質(zhì)高信號區(qū)病變(位于腦干或小腦內(nèi))[23],和分水嶺白質(zhì)高信號區(qū)病變被計算為掩模內(nèi)的體積或數(shù)量[24,25]。這些計算是由兩位經(jīng)驗豐富的且對臨床細節(jié)不知情的神經(jīng)放射學家(S.W.L.和W.H.)進行的,使用MRIcro 軟件(http://www.cabiatl.com/mricro/ MRIcro /)計算。然后我們應用年齡相關(guān)白質(zhì)變化(ARWMC)評定量表對白質(zhì)高信號區(qū)分布進行半定量估計[26]。最后,利用FMRIB工具庫(University of Oxford, UK)對病灶概率圖進行分析。T2圖像采用蒙特利爾神經(jīng)學研究所(MNI) 2 mm標準空間模板,采用非線性變換方法[FNIRT (FMRIB的非線性圖像配準工具)]進行配準。然后將非線性變換矩陣應用于相應的病灶分割掩模,將這些掩模轉(zhuǎn)換為標準模板空間。轉(zhuǎn)化后,病灶掩模閾值為50%,再次二值化,以避免三線性插值的體積增加。然后對每個受試者組的掩膜進行求和和平均,以創(chuàng)建病變概率圖。使用非參數(shù)排列檢驗工具Randomise進行病變分布的組水平比較,并進行基于聚類的閾值處理和多重比較校正[27]。

1.2.3多發(fā)性硬化或腦小血管病的典型病變 預測記錄了白質(zhì)高信號區(qū)病變的特征。Barkhof標準的多發(fā)性硬化病變空間傳播僅適用于腦無增強掃描[28]。這些標準是:a.T2加權(quán)圖像上至少有9個病灶;b.至少3個腦室周圍病變;c.至少1個皮層旁病變;d.至少1個幕下病變。4個標準中的出現(xiàn)3個即為陽性。隊列掃描還檢查了病變的形態(tài)或位置,以預測多發(fā)性硬化或腦小血管病 (多發(fā)性硬化: u -纖維,Dawson’s 手指,顳葉,胼胝體,腦干和小腦腳的軟腦膜表面;腦小血管病:丘腦、腦干中央橫纖維、皮層下多點、基底節(jié)區(qū)周圍、皮質(zhì)下后斑、皮質(zhì)下前斑)[29]。計算Barkhof標準和典型病灶鑒別多發(fā)性硬化與腦小血管病的敏感性和特異性,建立了個體病例分型的影像學標準。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,比較采用t檢驗;不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)范圍)表示,比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征最終隊列包括72例多發(fā)性硬化患者(70例復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化, 2例繼發(fā)性進展型多發(fā)性硬化, 81%的患者OB陽性)和88例腦小血管病(70 例動脈硬化,2例遺傳CAA, 13例CADASIL, 3例炎癥介導型;SVD總評分中位數(shù)為3)。人口學、臨床和影像學特征見表2。多發(fā)性硬化患者更年輕,男性和血管危險因素的比例均更低。在病程相似的情況下,校正后的年齡和性別的多發(fā)性硬化患者有更多的發(fā)病次數(shù)和更高的殘疾水平(P<0.05)。

表2 MS和 CSVD患者的人口學和臨床特征比較

2.2 白質(zhì)高信號區(qū)在多發(fā)性硬化和腦小血管病中的負擔及分布特征白質(zhì)高信號區(qū)病變定義為T2上高強度和FLAIR上無空化,在圖1中,對多發(fā)性硬化和腦小血管病患者的T2影像上的白質(zhì)高信號區(qū)病變進行了分析。比較了病變的總體積、數(shù)量和大小。每個框內(nèi)的水平線表示中間值,框的頂部和底部表示四分位數(shù)范圍。錯誤條表示5%到95%的范圍。白質(zhì)高信號區(qū)負擔負荷在多發(fā)性硬化患者中較低(總病變數(shù):28 vs 39;病變總體積:8.5 vs. 21.8 ml;平均病變大小:0.4 vs. 0.5 ml;多發(fā)性硬化和腦小血管病患者彌散在皮質(zhì)旁(JC)、皮質(zhì)下(SC)、室周(PV)和幕下(IT)區(qū)的白質(zhì)高信號區(qū)病變數(shù)量如圖1b所示,通過卡方檢驗比較了在不同腦區(qū)域中的白質(zhì)高信號區(qū)病變數(shù)量,結(jié)果用概率表示。在圖1c部分,研究了分水嶺內(nèi)白質(zhì)高信號區(qū)病變的分布數(shù)量,根據(jù)不同的分水嶺區(qū)域進行了分類。白質(zhì)高信號區(qū)病變(100次掃描)的評價者間一致性:κ值= 0.85;次區(qū)域數(shù)量的評估者間一致性(20例患者):近皮質(zhì)區(qū),κ值= 0.71;皮質(zhì)下,κ值= 0.88;腦室周圍,κ值= 0.74;幕下,κ值= 0.80;分水嶺,κ值= 0.66。多發(fā)性硬化患者在皮質(zhì)旁(JC)和室周(PV)區(qū)病變的百分比較高,在皮質(zhì)下(SC)和分水嶺區(qū)病變的百分比較低(JC: 12% vs.5%;PV: 42%對16%;SC: 42% vs. 78%;分水嶺:27% vs. 36%)

圖1 白質(zhì)高信號病變負荷及其亞區(qū)分布 a: T2上白質(zhì)高信號區(qū)病變負荷;b:彌散在皮質(zhì)旁(JC)、皮質(zhì)下(SC)、室周(PV)和幕下(IT)區(qū)的白質(zhì)高信號區(qū)病變數(shù)量;c:分水嶺范圍內(nèi)白質(zhì)高信號區(qū)病變分布數(shù)量

ARWMC的視覺評分顯示兩種疾病的白質(zhì)高信號區(qū)分布有差異。額葉和基底節(jié)區(qū)多發(fā)性硬化得分較低,顳葉區(qū)多發(fā)性硬化得分較高(額葉:2.4 vs. 3.5;基底神經(jīng)節(jié)0.4 vs. 3.2;顳葉:1.6 vs. 0.6)。我們使用了半定量的ARWMC評定量表來評估多發(fā)性硬化和腦小血管病患者T2影像上白質(zhì)高信號區(qū)病變的嚴重程度和分布。根據(jù)評定結(jié)果,與腦小血管病患者相比,多發(fā)性硬化患者在顳葉的病變較重,在額葉和基底節(jié)區(qū)的病變較輕。在圖2中,大黃色框表示顳區(qū),小黃色框表示額區(qū),黃色橢圓表示基底節(jié)區(qū)。ARWMC評分的評估者間一致性(20例患者):額葉,κ值= 0.82;頂枕區(qū),κ值= 0.85;顳葉,κ值= 0.72;小腦幕下,κ值= 0.70;基底神經(jīng)節(jié),κ值= 0.73。

圖2 用視覺評定量表評估白質(zhì)高信號區(qū)病變分布 a: T2影像上白質(zhì)高信號區(qū)病變的嚴重程度;b: T2影像上白質(zhì)高信號區(qū)病變的分布

多發(fā)性硬化和腦小血管病患者組病變概率分布分別見圖3a。72例多發(fā)性硬化患者的病變概率分布:顏色刻度(0%～20%)代表病變在特定空間位置發(fā)生的最小到最大的概率。MNI 標準空間模板Z坐標以毫米表示)和圖3b。88例腦小血管病患者的病變概率分布:顏色刻度(從0%～40%)代表病變在特定空間位置發(fā)生的最小到最大的概率。多發(fā)性硬化癥患者多數(shù)病灶體積小、數(shù)量少。在多發(fā)性硬化癥和腦小血管病患者中,病變在整個大腦的分布是廣泛變化的,但在多發(fā)性硬化癥患者中更為突出。多發(fā)性硬化組病變發(fā)生概率最高的區(qū)域為枕部和顳部腦室周圍白質(zhì),概率為20%。對于腦小血管病患者,有40%的概率在額葉出現(xiàn)皮質(zhì)下白質(zhì)。圖3c是一幅減法圖,將平均腦小血管病病變圖減去平均多發(fā)性硬化病變圖,以便直接比較病變分布; 黃色至紅色表示多發(fā)性硬化病變比腦小血管病病變更可能發(fā)生的位置,淺黃色到藍色代表腦小血管病病變比多發(fā)性硬化病變更可能發(fā)生的位置。值得注意的是,多發(fā)性硬化組的顯著特征包括在皮質(zhì)旁和腦室周圍區(qū)域有更多的病變。圖3d顯示了各組病變分布的體素排列檢驗對比,其顯示腦小血管病病變明顯比多發(fā)性硬化病變更容易出現(xiàn)在額葉皮層下區(qū),如圖黃色所示(P<0.05)。腦小血管病病變較多發(fā)性硬化病變更容易位于額皮質(zhì)下區(qū)(P<0.05)。

圖3 使用自動化基于像素的病變概率圖評估白質(zhì)高信號區(qū)分布 a:多發(fā)性硬化患者的病變概率分布;b:腦小血管病患者的病變概率分布;c:從平均腦小血管病圖中減去平均多發(fā)性硬化病變圖的減法圖;d:病變概率圖的體素比較

2.3 Barkhof標準和典型病變預測多發(fā)性硬化或腦小血管病的患病率76%的多發(fā)性硬化患者和66%的腦小血管病患者(P=0.166),其中僅基于未增強的腦部MRI,符合多發(fā)性硬化病灶在空間中播散的Barkhof標準。但兩種疾病在病變的具體形態(tài)和部位上有重要差異,Dawson’s 手指形態(tài)病變、顳葉病變、腦干軟膜表面(BS_軟膜表面)病變、小腦腳病變是典型的多發(fā)性硬化病變,在鑒別多發(fā)性硬化與腦小血管病時更為敏感和特異(Dawson’s 手指:敏感性71%,特異性68%;顳葉:敏感性50%,特異性90%;BS_凝膠表面:靈敏度13%,特異性100%;小腦腳:敏感性36%,特異性97%)。此外,丘腦病變、腦干中央橫纖維病變(BS_中央橫纖維)、基底節(jié)區(qū)周圍病變和腔隙,這些是典型的腦小血管病病變,在區(qū)分多發(fā)性硬化和腦小血管病時也更敏感和特異(丘腦非病變:94%的敏感性,49%的特異性;無BS_中心橫纖維病變:敏感性99%,特異性35%;基底節(jié)區(qū)周圍無病變:敏感性99%,特異性25%;無腔隙:靈敏性86%,特異性78%)。此外,聯(lián)合使用典型的多發(fā)性硬化病變(聯(lián)合標志- I:至少1個Dawson’s 指病變,或顳葉病變或腦干病變或小腦腳病變)可識別多發(fā)性硬化患者,敏感性83%,特異性66%。聯(lián)合使用典型的腦小血管病病變(聯(lián)合標記- II:丘腦無病變、腦干中央橫纖維無病變、基底節(jié)區(qū)周圍無病變或陷窩)識別多發(fā)性硬化患者的敏感性81%,特異性64%。結(jié)合典型的多發(fā)性硬化病變與典型的腦小血管病典型病變(聯(lián)合標記-III: 聯(lián)合標記-I 和II)作為本患者隊列中區(qū)分多發(fā)性硬化與腦小血管病的標準,敏感性64%,特異性99%,一致性率83%。

3 討論

腦小血管病常被誤診為多發(fā)性硬化,因為其臨床表現(xiàn)及T2圖像上白質(zhì)高信號區(qū)病變的類型和多發(fā)性硬化有很大重疊。然而,及時和可靠的診斷對于適當?shù)闹委煼椒ㄖ陵P(guān)重要。例如,腦小血管病需要微血管治療,而多發(fā)性硬化需要長期的免疫調(diào)節(jié)治療。因此,有必要提供可靠的診斷參數(shù),以便早期鑒別腦小血管病和多發(fā)性硬化。本研究發(fā)現(xiàn),多發(fā)性硬化白質(zhì)高信號區(qū)病變體積較小,數(shù)量較少,且多出現(xiàn)在腦室周圍和皮質(zhì)旁的白質(zhì),尤其是枕骨和顳葉區(qū)域。而腦小血管病白質(zhì)高信號區(qū)病灶體積較大,數(shù)量較多,多見于皮質(zhì)下白質(zhì),尤其是額葉和基底節(jié)區(qū)。本研究中,僅使用無增強腦掃描,Barkhof標準無法區(qū)分多發(fā)性硬化和腦小血管病,但典型的多發(fā)性硬化病變(Dawson’s 指、顳葉、腦干軟膜表面、小腦腳)和典型的腦小血管病病變(丘腦、腦干中央橫纖維病變、基底神經(jīng)節(jié)周圍和腔隙)對多發(fā)性硬化和腦小血管病的鑒別更加具有特異性和敏感性。建議將典型的多發(fā)性硬化病變與典型的腦小血管病病變(聯(lián)合標記-III)作為放射學標準,區(qū)分血管危險因素較低的多發(fā)性硬化患者與腦小血管病患者(敏感性64%,特異性99%,一致性率83%),結(jié)合典型的多發(fā)性硬化病變(聯(lián)合標記-I)作為放射學標準區(qū)分多發(fā)性硬化患者與高血管危險因素的腦小血管病患者。

血管危險因素最近被認為與多發(fā)性硬化的快速進展有關(guān)[12,13,30]。由于很少有研究探討血管危險因素對多發(fā)性硬化成像的影響,導致這一現(xiàn)象的病理生理機制尚不清楚。靶向免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)血管系統(tǒng)的治療藥物可能對雙重病理的患者有益,因為它們對炎癥和血管病理均有作用[14,15]。然而,在老年多發(fā)性硬化癥患者中區(qū)分血管性腦病變和炎癥性腦病變是一項具有挑戰(zhàn)性的工作,因此,可能會限制治療多發(fā)性硬化癥的治療選擇。為了解決這一問題并減少多發(fā)性硬化患者血管危險因素中可能剩余的混雜變量,只納入了沒有高血壓的年輕多發(fā)性硬化患者(小于45歲)。將少有血管危險因素的年輕多發(fā)性硬化患者與典型的腦小血管病患者進行了比較?；谌N方法(分區(qū)域病變描述、半定量視覺評分量表和自動像素定量),發(fā)現(xiàn)額基神經(jīng)節(jié)區(qū)域皮層下病變可能與血管效應相關(guān),可作為多發(fā)性硬化患者血管病變監(jiān)測的潛在指標。多發(fā)性硬化患者的丘腦病變或腦干病變或基底節(jié)區(qū)周圍病變或腔隙的出現(xiàn)也支持血管因素可能參與了疾病的病理生理過程。

多發(fā)性硬化和腦小血管病中病變分布的差異可能反映了導致這些病變發(fā)生發(fā)展的不同的病理生理機制。在人類中,大腦白質(zhì)的血液供應幾乎完全由髓動脈提供。這些動脈又長又細,特別是在額葉,與腦膜動脈成直角,垂直穿過皮層,進入腦白質(zhì),到達室旁區(qū)域。這些動脈末端區(qū)域形成特別容易發(fā)生由于腦血流變化引起的缺血性損傷的分水嶺區(qū)域。與普遍的看法相反,在深部白質(zhì)動脈的末端之間存在著腦室周圍動脈的吻合。此外,近皮質(zhì)u -纖維區(qū)白質(zhì)束由更短的動脈供應,包括皮質(zhì)下動脈和髓動脈的短側(cè)支[31]。本研究在腦小血管病患者中觀察到與皮質(zhì)接觸的皮質(zhì)旁區(qū)和與腦室接觸的室周區(qū)保留白質(zhì)高信號區(qū)病變(圖 1,3),這些病變由吻合動脈或更短的動脈供應,也符合這一機制。相比之下,本研究中腦小血管病患者的額葉作為特別容易發(fā)生缺血性損傷的區(qū)域,白質(zhì)高信號區(qū)損傷負荷明顯(圖3),這進一步支持了腦低灌注機制,長穿通動脈介導灌注,灌注壓最低,更容易發(fā)生缺血性損傷。

Binswanger 病患者髓質(zhì)動脈管壁直徑的形態(tài)測量分析顯示大葉性差異;主要作用在額葉動脈,最少的作用在顳葉動脈[32]。本研究成像結(jié)果支持這一觀察。腦小血管病患者顳葉白質(zhì)病變評分較低,額葉白質(zhì)病變評分較高(圖 2、3)。而在腦小血管病中有8例出現(xiàn)顳葉白質(zhì)高信號區(qū)病變,均為CADASIL。本研究中62%的CADASIL患者存在顳葉白質(zhì)高信號區(qū)病變,這與其他研究發(fā)現(xiàn)CADASIL患者顳葉白質(zhì)病變負荷更高的結(jié)果一致[33]。多發(fā)性硬化與CADASIL患者顳葉白質(zhì)高信號區(qū)病變相似,更容易誤診。臨床特征或基因檢測可能有助于區(qū)分這兩種情況,這需要在未來進行驗證。

本研究的局限性:由于橫斷面研究設計,結(jié)果可能被高估。因此,在我們的放射學標準下,高血管危險因素的老年多發(fā)性硬化患者是否更不容易被誤診為腦小血管病,以及監(jiān)測多發(fā)性硬化患者血管病變的指標是否可行,尚不清楚。這需要在一項針對多發(fā)性硬化和腦小血管病患者的縱向研究中進行確定和驗證。

本研究確定了具有罕見血管危險因素的年輕多發(fā)性硬化患者與有癥狀的腦小血管病患者在白質(zhì)高信號區(qū)特征上的差異。通過分區(qū)病變描述、視覺評定量表和參數(shù)映射組分析,確定癥狀性腦小血管病的皮質(zhì)下白質(zhì),特別是額葉和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域的高信號強度。相比之下,多發(fā)性硬化患者在皮質(zhì)和腦室周圍白質(zhì)區(qū)有更多的病變,主要在顳枕葉。此外,典型病變(Dawson’s fingers、顳葉、腦干軟腦膜表面、小腦腳)對多發(fā)性硬化和其他典型病變(丘腦、腦干中央橫纖維、基底節(jié)周圍和腔隙)對腦小血管病的診斷也有明顯的敏感性和特異性。這些發(fā)現(xiàn)提高了鑒別多發(fā)性硬化和腦小血管病的能力。更重要的是,我們提供的證據(jù)可以根據(jù)病變的位置和典型病變的存在,對血管脫髓鞘病變和炎性脫髓鞘病變進行更大的區(qū)分。