外陰鱗狀細(xì)胞癌手術(shù)預(yù)后列線圖模型建立

曹鄭芳,陳小斌,陳煒璐,柴培建,劉本杰

(1.浙江省浦江縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,金華 322200;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科,浙江省婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,杭州 310000;3.諸暨市婦幼保健院婦產(chǎn)科,諸暨 311800;4.寧海縣婦幼保健院婦產(chǎn)科,寧波 315600)

外陰癌是一種罕見(jiàn)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,所占比例2%～5%。目前最常見(jiàn)的病理類型是鱗狀細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱鱗癌),約占外陰癌的80%～90%,多數(shù)與HPV感染有關(guān)[1-2],多好發(fā)于絕經(jīng)后婦女。早期無(wú)臨床癥狀,部分患者表現(xiàn)為外陰瘙癢或疼痛,發(fā)現(xiàn)外陰腫塊或潰瘍。外陰鱗癌目前治療方式個(gè)體化,手術(shù)是最主要的治療方式,主要取決于組織學(xué)和手術(shù)分期[3]。外陰鱗癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確,有研究表明與HPV病毒感染、HIV病毒感染、吸煙、酗酒等因素有關(guān)[4-6]。目前臨床上缺乏對(duì)外陰鱗癌患者手術(shù)治療后生存率的可視化體現(xiàn)。本研究通過(guò)回顧分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中外陰鱗癌患者,構(gòu)建手術(shù)后生存預(yù)后列線圖模型,為臨床手術(shù)后預(yù)后分析提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2010至2015年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)外陰鱗癌病例共2607例。納入標(biāo)準(zhǔn):病理組織ICD-O-3分型為8070和8071(均為鱗狀細(xì)胞癌,簡(jiǎn)稱鱗癌);采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第七版分期包括:Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc、Ⅳa、Ⅳb。排除標(biāo)準(zhǔn):非手術(shù);1個(gè)月內(nèi)手術(shù)死亡;AJCC分期為0期;信息不完整。以“年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、AJCC第七版分期”為影響因素;以“生存時(shí)間和生存狀態(tài)”為結(jié)局因素;組織分級(jí)包括:高分化(G1)、中分化(G2)、低分化和未分化(G3+G4)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R語(yǔ)言統(tǒng)計(jì)軟件,采用Cox回歸模型對(duì)外陰鱗癌術(shù)后患者進(jìn)行單因素及多因素分析,再將總例數(shù)隨機(jī)選出一半進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,為訓(xùn)練組,最終得出手術(shù)預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。聯(lián)合獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖模型以預(yù)測(cè)3年和5年生存率,采用ROC曲線、C指數(shù)及校準(zhǔn)曲線評(píng)估該列線圖模型的預(yù)測(cè)能力及校準(zhǔn)度。對(duì)列線圖模型中獨(dú)立危險(xiǎn)因素中賦值最大變化量(AJCC分期)構(gòu)建生存曲線,進(jìn)行生存預(yù)后分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 外陰鱗癌患者術(shù)后生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析結(jié)果顯示,年齡、組織學(xué)分級(jí)、AJCC分期等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中年齡≥80歲,AJCC分期Ⅲb、Ⅲc、Ⅳa、Ⅳb的HR值達(dá)到4以上(表1),通過(guò)訓(xùn)練組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與總體例數(shù)相符,表明是影響外陰鱗癌手術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 外陰鱗癌術(shù)后生存時(shí)間COX回歸結(jié)果分析表

2.2 外陰鱗癌列線圖模型的構(gòu)建 通過(guò)R語(yǔ)言軟件分析,將上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值,以“AJCC分期”為最大變化量,賦值為100分,從而得到每項(xiàng)危險(xiǎn)因素所對(duì)應(yīng)的分值。將每項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分值求和,得到總分值,可推算該患者手術(shù)預(yù)后的3年生存率和5年生存率(圖1)。該列線圖模型中,發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加,其賦值分?jǐn)?shù)越高;組織學(xué)分級(jí)中,低分化及未分化賦值分?jǐn)?shù)最高;AJCC分期中,Ⅳb期賦值分?jǐn)?shù)最高。如外陰鱗癌手術(shù)后患者,年齡75歲(賦值40分),白種人(賦值0分),病理組織學(xué)分級(jí)提示為中分化(賦值8分),AJCC分期為Ⅲa期(賦值50分),得到總分值約為98分,則該患者預(yù)后3年生存率為50%～60%,5年生存率為30%～40%。

圖1 外陰鱗癌3年和5年術(shù)后生存率預(yù)測(cè)模型的列線圖

2.3 外陰鱗癌列線圖模型的驗(yàn)證 采用C指數(shù)評(píng)估該列線圖模型的區(qū)分度,結(jié)果顯示該模型的C指數(shù)0.745(P<0.01);同時(shí)采用ROC曲線評(píng)估該列線圖模型的區(qū)分度,結(jié)果顯示該模型3年生存率的曲線下面積為0.777,5年生存率的曲線下面積為0.770,表明該模型的區(qū)分度較好(圖2)。采用以Bootstrap(B=100)進(jìn)行重復(fù)抽樣構(gòu)建校準(zhǔn)圖,提示該列線圖模型的校準(zhǔn)能力,結(jié)果顯示該列線圖模型3年生存率和5年生存率的預(yù)測(cè)值均與實(shí)際值一致,兩列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)能力(圖3)。

圖2 外陰鱗癌3年和5年生存率列線圖模型的ROC曲線A:3年生存率;B:5年生存率

2.4 外陰鱗癌預(yù)后分析 采用生存曲線進(jìn)行生存分析,以AJCC分期為例,結(jié)果顯示存活時(shí)間按由長(zhǎng)至短排序:Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳa、Ⅲc、Ⅳb,其中Ⅰa期患者存活時(shí)間最長(zhǎng),Ⅳb期患者存活時(shí)間最短(圖4)。

圖4 AJCC分期的外陰鱗癌患者術(shù)后生存曲線

3 討 論

外陰癌起病隱匿、早期臨床特征不典型,易被誤診或漏診,由于缺乏可靠的早期診斷方法,發(fā)現(xiàn)時(shí)通常多為晚期,主要依靠組織病理活檢來(lái)確診,嚴(yán)重威脅女性身體健康。目前臨床上以鱗癌多見(jiàn)。因缺乏外陰鱗癌病例,臨床上很難開(kāi)展前瞻性臨床試驗(yàn),回顧性分析文獻(xiàn)較少[7-8]。有研究表明,外陰鱗癌的發(fā)病率增加,越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視[9]。本研究通過(guò)回顧分析外陰鱗癌患者,建立手術(shù)后生存預(yù)后列線圖模型,為臨床預(yù)后分析提供可靠的臨床指導(dǎo)。

早期研究表明,外陰鱗癌發(fā)病年齡30～80歲,平均年齡約58歲,發(fā)病率隨著年齡增高而增加[9-10],近些年來(lái)外陰癌在60歲以下女性的發(fā)病率有所上升[11]。本研究表明,隨著年齡增加,外陰鱗癌的不良生存預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加,其中年齡超過(guò)80歲的風(fēng)險(xiǎn)比例可達(dá)近5倍。本研究中外陰鱗癌的組織學(xué)分級(jí)越差,其預(yù)后越差。研究表明,外陰鱗癌的預(yù)后取決于腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度、邊緣狀態(tài)、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在和數(shù)量、腫瘤分級(jí)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)和淋巴結(jié)包膜外擴(kuò)散[9,12],故AJCC分期在外陰鱗癌預(yù)后中有著重要的作用。本研究AJCC分期中,Ⅲc、Ⅳa、Ⅳb的風(fēng)險(xiǎn)比例可達(dá)5倍以上,表明其預(yù)后較差。列線圖模型可用于多個(gè)危險(xiǎn)因素聯(lián)合診斷或預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后情況。本研究將以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素,構(gòu)建列線圖模型,可個(gè)體化預(yù)測(cè)外陰鱗癌3年及5年生存率,為臨床提供可視化指導(dǎo)。對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證,兩模型的區(qū)分度及校準(zhǔn)度較好,列線圖構(gòu)建滿意。通過(guò)生存曲線分析,表明Ⅰa期預(yù)后最好,Ⅳb期預(yù)后最差,同時(shí)能清晰顯示其對(duì)應(yīng)生存預(yù)后時(shí)間。

綜上所述,本研究首次建立有效的外陰鱗癌手術(shù)后生存預(yù)后的列線圖模型,具有較好的臨床價(jià)值,能個(gè)體化反映外陰鱗癌患者的生存預(yù)后,制定個(gè)體化防治方案。然而本研究仍有缺陷之處,未將放化療、免疫治療的患者進(jìn)行預(yù)后分析,有待于開(kāi)展前瞻性臨床研究,為外陰鱗癌臨床治療后生存預(yù)后評(píng)估提供更多的依據(jù)。