淫羊藿及其制劑主要化學(xué)成分與肝損傷作用研究進(jìn)展

張 悅，王佳藝，劉慧敏，殷宏慶，宋麗麗，李遇伯

淫羊藿及其制劑主要化學(xué)成分與肝損傷作用研究進(jìn)展

張 悅，王佳藝，劉慧敏，殷宏慶，宋麗麗*，李遇伯*

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617

近年來，由中藥或中藥復(fù)方制劑引發(fā)的肝損傷問題頻發(fā)。淫羊藿及其復(fù)方制劑壯骨關(guān)節(jié)丸、仙靈骨葆膠囊被發(fā)現(xiàn)具有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，通過對(duì)淫羊藿及其2種制劑的化學(xué)成分進(jìn)行歸納總結(jié)，以淫羊藿及其復(fù)方制劑的肝毒性研究為中心，深度剖析淫羊藿相關(guān)肝毒性形成原因及風(fēng)險(xiǎn)因素，為科學(xué)評(píng)價(jià)淫羊藿及其制劑的安全性，實(shí)現(xiàn)淫羊藿毒性的全面防控奠定理論基礎(chǔ)，保證淫羊藿臨床用藥的安全性。

淫羊藿；制劑；肝損傷；壯骨關(guān)節(jié)丸；仙靈骨葆膠囊；2″-鼠李糖基淫羊藿次苷II；寶藿苷I；寶藿苷II；箭藿苷A；淫羊藿素；淫羊藿次苷I

淫羊藿是一種多基原中藥材，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]，《中國藥典》2020年版規(guī)定淫羊藿是小檗科植物淫羊藿Maxim.、箭葉淫羊藿(Sieb. et Zucc.) Maxim.、柔毛淫羊藿Maxim.或朝鮮淫羊藿Nakai的干燥葉[2]，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等疾病[3-4]。

近年來，有關(guān)淫羊藿及其復(fù)方制劑致肝損傷或引起不良反應(yīng)的報(bào)道逐年增多。2016年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布“警惕仙靈骨葆口服制劑引起的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)”信息通報(bào)，由仙靈骨葆膠囊引起的不良反應(yīng)中，肝膽系統(tǒng)損害占比最高[5]。此外，國家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫分析提示，含淫羊藿藥材的復(fù)方制劑壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損傷的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，主要表現(xiàn)為膽汁瘀積型肝炎[6]。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)淫羊藿及其2種制劑的化學(xué)成分及肝損傷研究進(jìn)行全面歸納總結(jié)，為淫羊藿及其相關(guān)制劑的安全性研究提供參考，同時(shí)為其臨床安全用藥提供思路和支持。

1 淫羊藿及其制劑化學(xué)成分

1.1 淫羊藿中主要的活性成分

黃酮類成分是淫羊藿的主要活性成分[7]，《中國藥典》2020年版以朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C和淫羊藿苷4種成分的總含量作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)[2]。淫羊藿中黃酮類化合物主要可以分為2類：（1）含有異戊烯基取代的黃酮類成分，其中A環(huán)中C-8位為簡單異戊烯基取代是最常見的類型；（2）不含異戊烯基取代的黃酮類成分。近年來從淫羊藿中分離得到黃酮類化學(xué)成分見表1和圖1。

最新的研究表明，多糖也是淫羊藿活性物質(zhì)基礎(chǔ)的主要組分之一[8]。淫羊藿多糖作為一種復(fù)合型多糖，主要由果糖、甘露糖、核糖、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖和巖藻糖等單糖組成，具有抗腫瘤、抗病毒、延緩衰老和調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用[9]。

1.2 含淫羊藿制劑的化學(xué)成分

淫羊藿作為臨床常用的骨傷科用藥，目前已被開發(fā)成上百種中藥制劑。近年來，大量實(shí)驗(yàn)研究及臨床報(bào)道發(fā)現(xiàn)，含有淫羊藿藥材的壯骨關(guān)節(jié)丸及仙靈骨葆膠囊2種復(fù)方制劑可引發(fā)肝損傷[18-19]。仙靈骨葆膠囊以淫羊藿苷、丹酚酸B、補(bǔ)骨脂素、川續(xù)斷皂苷VI、毛蕊花糖苷和知母皂苷BII作為含量測(cè)定的指標(biāo)成分[20-21]。壯骨關(guān)節(jié)丸多以柚皮苷、淫羊藿苷、補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、槲皮素等多種化合物作為代表性成分[22-23]。中藥復(fù)方由多種中藥組成，化學(xué)成分的種類和數(shù)量也十分復(fù)雜[24-25]?！吨袊幍洹?020年版收錄含淫羊藿的中藥復(fù)方制劑共54種，通過對(duì)該類制劑中主要化學(xué)成分進(jìn)行歸納總結(jié)，為含淫羊藿的中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究奠定基礎(chǔ)，見表2。

表1 淫羊藿中黃酮類化學(xué)成分

圖1 淫羊藿中黃酮類成分母核結(jié)構(gòu)

2 淫羊藿及其制劑致肝毒性研究

2.1 淫羊藿致肝毒性研究

2.1.1 淫羊藿致肝毒性的潛在毒性成分 當(dāng)前對(duì)淫羊藿毒性成分的研究集中于黃酮類成分，但由于淫羊藿中黃酮類成分種類繁多，同一化合物可對(duì)應(yīng)多種毒性機(jī)制，不同化合物亦可對(duì)應(yīng)同一類型機(jī)制，因此通過對(duì)淫羊藿中可能具有潛在致毒作用的化學(xué)成分及其作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)。在淫羊藿中共發(fā)現(xiàn)6種具有肝毒性或可導(dǎo)致特異性肝損傷的黃酮類成分，見圖2。

由毒性成分所引發(fā)的肝損傷機(jī)制可分為3類，（1）通過增加氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡而引發(fā)的肝損傷，主要包括2″-鼠李糖基淫羊藿次苷II、寶藿苷I、寶藿苷II、箭藿苷A、淫羊藿素和淫羊藿次苷I[26-28]；（2）基于免疫應(yīng)激模型，由淫羊藿次苷I和淫羊藿次苷II通過特異性增強(qiáng)ATP和nigericin介導(dǎo)的NOD樣受體家族的吡啶結(jié)構(gòu)域3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎癥小體活化引發(fā)的特異性肝損傷[29-30]；（3）寶藿苷I通過靶向雌激素受體α抑制法尼醇X受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，導(dǎo)致膽汁酸的積累，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷[31]。

表2 《中國藥典》2020年版收錄的含淫羊藿中藥制劑及其主要化學(xué)成分

圖2 淫羊藿肝毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制

2.1.2 淫羊藿致肝毒性“量-毒”關(guān)系研究 根據(jù)藥物作用機(jī)制，可將藥物性肝損傷分為2類：固有型和特異質(zhì)肝損傷。固有型肝損傷與服藥時(shí)間和劑量密切相關(guān)，而特異質(zhì)型肝損傷包括免疫特異質(zhì)和遺傳特異質(zhì)2種[32]。

已有大量研究對(duì)淫羊藿的給藥劑量、用藥時(shí)間與肝臟損傷間的關(guān)系進(jìn)行研究，為更好的明確淫羊藿安全用藥劑量。李冬梅等[33]通過對(duì)淫羊藿總黃酮進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)小鼠口服淫羊藿總黃酮最大耐受量為36 g/kg。王琴等[34]為評(píng)價(jià)淫羊藿不同提取物的長期毒性，分別設(shè)置淫羊藿醇提物和水提物不同劑量組，給藥8周后，小鼠的臟器系數(shù)、血常規(guī)指標(biāo)、血清生化指標(biāo)均顯著降低，提示長時(shí)間給予大劑量淫羊藿提取物對(duì)小鼠有一定的不良反應(yīng)。Zhao等[35]發(fā)現(xiàn)淫羊藿長期給藥導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷，其作用機(jī)制與膽汁酸代謝和運(yùn)輸受到破壞有關(guān)。張林等[36]采用均勻設(shè)計(jì)結(jié)合多元回歸分析方法，考察與淫羊藿潛在毒性密切相關(guān)多個(gè)因素（基原、劑量、療程等），發(fā)現(xiàn)朝鮮淫羊藿和巫山淫羊藿肝毒性較強(qiáng)，淫羊藿對(duì)大鼠肝臟毒性隨著劑量增加和療程延長而增強(qiáng)。

隨著研究的深入，有部分研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿及其制劑可誘發(fā)免疫特異質(zhì)肝損傷。Gao等[37]以脂多糖誘導(dǎo)的免疫應(yīng)激模型大鼠和正常大鼠為研究對(duì)象，給予淫羊藿后，脂多糖誘導(dǎo)的免疫應(yīng)激模型大鼠丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平顯著升高，肝臟組織病理切片表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝細(xì)胞局灶性壞死和廣泛炎癥細(xì)胞浸潤，課題組前期通過檢測(cè)大鼠血漿中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6等炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)脂多糖可以誘導(dǎo)大鼠體內(nèi)炎癥因子水平升高，表明非肝毒性劑量的脂多糖引發(fā)的輕微炎癥反應(yīng)，降低了淫羊藿致的肝毒性閾值，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞凋亡增加。淫羊藿中的淫羊藿次苷I及淫羊藿次苷II已被證明可通過增強(qiáng)NLRP3炎癥小體活化，誘導(dǎo)特異質(zhì)肝毒性[29,38]。

2.2 含淫羊藿藥材的復(fù)方制劑致肝毒性研究

2.2.1 壯骨關(guān)節(jié)丸致肝毒性 壯骨關(guān)節(jié)丸由淫羊藿、補(bǔ)骨脂、狗脊、獨(dú)活、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷等12味中藥組成[2]，臨床上可用來治療風(fēng)濕骨病，防治骨質(zhì)疏松[39]。由壯骨關(guān)節(jié)丸引起的不良反應(yīng)中，以肝損害病例報(bào)道數(shù)量最多[40-42]，多發(fā)于老年人，患者肝臟生化指標(biāo)ALT、AST、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶等顯著升高，且相應(yīng)的病理改變主要是膽汁瘀積[43-45]。

郭勝亞等[46]基于斑馬魚評(píng)價(jià)壯骨關(guān)節(jié)丸的肝臟毒性，結(jié)果表明壯骨關(guān)節(jié)丸導(dǎo)致斑馬魚卵黃囊吸收延遲，誘發(fā)斑馬魚肝臟毒性。時(shí)克等[47]用斑馬魚毒/效同步法評(píng)價(jià)壯骨關(guān)節(jié)丸對(duì)健康魚和骨質(zhì)疏松模型魚的毒性作用，結(jié)果顯示，壯骨關(guān)節(jié)丸對(duì)模型斑馬魚的毒性更強(qiáng)。

根據(jù)壯骨關(guān)節(jié)丸的組方特點(diǎn)，結(jié)合文獻(xiàn)研究及臨床病例，唐進(jìn)法等[48-49]通過免疫應(yīng)激模型闡明了壯骨關(guān)節(jié)丸所導(dǎo)致的肝損傷為特異性肝損傷，-鳥氨酸、肌苷等9種代謝物可作為壯骨關(guān)節(jié)丸致特異質(zhì)肝損傷易感生物標(biāo)志物，涉及亞油酸代謝、花生四烯酸代謝等多條代謝通路。荊生龍等[50]以正常大鼠、骨性關(guān)節(jié)炎及腎虛型骨性關(guān)節(jié)炎大鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)壯骨關(guān)節(jié)丸引發(fā)的肝損傷與疾病的癥候類型相關(guān)。

2.2.2 仙靈骨葆膠囊致肝毒性 繼壯骨關(guān)節(jié)丸可引起特異質(zhì)肝損傷報(bào)道后，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了仙靈骨葆膠囊引起肝損傷的通告。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2004—2016年共有不良反應(yīng)報(bào)告2665例，主要包括肝膽系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害[5]，臨床表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常、嘔吐、皮疹、惡心等[51]。目前已有多家醫(yī)院報(bào)道了由仙靈骨葆引起的肝損傷[52-55]。章軼立等[56]對(duì)仙靈骨葆膠囊臨床應(yīng)用的安全性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆膠囊引發(fā)肝損傷及其他不良反應(yīng)與藥物成分、不規(guī)范用藥和聯(lián)合用藥有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，長期服用仙靈骨葆膠囊可引發(fā)肝損傷。丁海虎等[57]以仙靈骨葆不同劑量ig于大鼠2周，病理切片顯示仙靈骨葆可呈劑量相關(guān)性損傷大鼠肝細(xì)胞，肝細(xì)胞排列紊亂且有炎性浸潤。丁雁南等[58]連續(xù)ig仙靈骨葆藥物27周于小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠肝組織炎細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)肝損傷現(xiàn)象。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，仙靈骨葆膠囊對(duì)大鼠或小鼠均具有一定的肝損傷作用。

黃迎等[59]基于免疫應(yīng)激模型，對(duì)仙靈骨葆處方進(jìn)行拆方實(shí)驗(yàn)研究，分為仙靈骨葆全方組、淫羊藿和補(bǔ)骨脂組聯(lián)用、全方剩余藥味組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淫羊藿和補(bǔ)骨脂是引起肝損傷的相關(guān)藥味，全方的肝損傷嚴(yán)重程度弱于淫羊藿和補(bǔ)骨脂聯(lián)用組，方中的其他4味藥具有減輕淫羊藿和補(bǔ)骨脂所致肝損傷作用，其中與丹參的配伍減毒效果最好。Wu等[60]認(rèn)為仙靈骨葆引起免疫特異性肝損傷的機(jī)制與脂質(zhì)代謝、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。吳文曉[61]以氧化應(yīng)激為中心，從免疫應(yīng)激、活性氧化酶、藥肝酶的角度研究脂多糖聯(lián)合仙靈骨葆致肝損傷的作用機(jī)制，結(jié)果表明脂多糖協(xié)同仙靈骨葆誘發(fā)肝臟內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，發(fā)生蛋白硝基化、脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死。

3 淫羊藿及其制劑致肝毒性機(jī)制

多項(xiàng)研究證明，淫羊藿、壯骨關(guān)節(jié)丸和仙靈骨葆膠囊長時(shí)間大量給藥后，可引發(fā)肝損傷[34,57,62-63]，其相關(guān)的毒性機(jī)制可能與膽汁酸代謝受阻、肝細(xì)胞凋亡及鐵死亡、細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，氧化應(yīng)激增加等生物學(xué)過程相關(guān)[35,64]。并且有多項(xiàng)研究表明，淫羊藿中黃酮類成分朝藿定C的代謝產(chǎn)物為箭藿苷C，箭藿苷C的動(dòng)態(tài)增加與淫羊藿毒性產(chǎn)生密切相關(guān)[65-66]。除固有毒性成分引發(fā)肝損傷外，以激活NLRP3炎癥小體活性的淫羊藿次苷I和淫羊藿次苷II還可以誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷。研究表明，脂多糖可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，在免疫激活的狀態(tài)下，淫羊藿次苷I和淫羊藿次苷II可促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化，導(dǎo)致促炎因子的釋放、細(xì)胞焦亡的發(fā)生，從而誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷[59-60,67-68]。

為減少肝損傷事件的發(fā)生，使淫羊藿及其制劑更合理、更安全的應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步對(duì)以上2種形式的肝損傷進(jìn)行總結(jié)，見圖3。首先需要警惕由長期、大劑量用藥造成的固有肝毒性。其次，處于免疫應(yīng)激狀態(tài)下的患者，為淫羊藿及其制劑致肝毒性的主要易感人群，此類患者應(yīng)盡量避免使用淫羊藿及其制劑，降低特異質(zhì)肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語與展望

目前由淫羊藿及其制劑所引發(fā)的肝損傷問題已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，隨著研究的深入，大量的文獻(xiàn)就毒性成分及其作用機(jī)制進(jìn)行論述。然而值得注意的是，在可能引發(fā)肝損傷的潛在毒性成分中，有些毒性成分的作用機(jī)制尚不明確，以箭藿苷B為例，目前的研究表明，箭藿苷B可導(dǎo)致斑馬魚胚胎卵黃囊腫脹和吸收延遲，存在發(fā)育毒性，并且在低濃度的條件下仍可引起成年斑馬魚細(xì)胞壞死，中度水腫及輕度空泡改變[69]，但是對(duì)于其毒性作用的機(jī)制還未有研究進(jìn)行詳細(xì)的闡明。由淫羊藿制劑引發(fā)的肝毒性問題，前期研究主要集中于作用機(jī)制的闡釋，但更為重要的是，臨床應(yīng)用的復(fù)方制劑，具有成分多樣、有效炮制、中藥配伍等特點(diǎn)，因此為確保臨床用藥安全，對(duì)含淫羊藿藥材的其他制劑進(jìn)行二次評(píng)價(jià)意義重大。

圖3 淫羊藿及其復(fù)方制劑引起肝損傷推斷圖

近年來，特異質(zhì)肝損傷發(fā)生的概率逐步上升，由中藥引起的相關(guān)肝損傷問題也備受關(guān)注[70]。由于不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物本身毒性、患者機(jī)體狀態(tài)、用藥周期、療程等多種因素相關(guān)，使得毒性形成的機(jī)制更為復(fù)雜[71-72]。作為潛在毒性中藥，在應(yīng)用淫羊藿及復(fù)方制劑時(shí)，一方面應(yīng)警惕淫羊藿的潛在肝毒性問題，另一方面要加強(qiáng)服藥期間肝臟功能指標(biāo)的監(jiān)測(cè)力度，建立系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)機(jī)制，確保用藥安全性和有效性。同時(shí)建議相關(guān)部門加快建立更加科學(xué)合理的中藥安全性評(píng)價(jià)方法，為其臨床安全用藥及含淫羊藿的中藥新藥研發(fā)提供有益借鑒。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on main chemical constituents and liver injury effects ofand its preparations

ZHANG Yue, WANG Jia-yi, LIU Hui-min, YIN Hong-qing, SONG Li-li, LI Yu-bo

School of Chinese Materia Medica, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

In recent years, there has been an increasing occurrence of liver injury caused by traditional Chinese medicine or complex formulations of traditional Chinese medicine. Studies have identified a risk of liver injury associated with the herb Yinyanghuo () and its complex preparations such as Zhuanggu Guanjie Pills (壯骨關(guān)節(jié)丸) and Xianling Gubao Capsule (仙靈骨葆膠囊). By summarizing the chemical components ofand these two preparations, this research aims to analyze the hepatotoxicity ofand its complex preparations, and investigate the underlying causes and risk factors. The goal is to establish a theoretical basis for the comprehensive prevention and control oftoxicity and ensure the safety of its clinical use.

; preparations; liver injury; Zhuanggu Guanjie Pills; Xianling Gubao Capsule; 2--rhamnosyl icariside II; baohuoside I; baohuoside Ⅱ; sagittatoside A; icaritin; icariside I

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7213 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.030

2023-04-25

國家中醫(yī)藥管理局青年岐黃學(xué)者支持項(xiàng)目

張 悅（1998—），碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幏治?。E-mail: zy18749313836@163.com

通信作者：宋麗麗，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事代謝組學(xué)和中藥分析研究。E-mail: sll0204@163.com

李遇伯，教授，博士生導(dǎo)師，從事代謝組學(xué)及毒性評(píng)價(jià)研究。E-mail: yuboli1@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]