糖皮質(zhì)激素聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)患者的療效及預(yù)后分析*

鄒珺，邢偉萍，王亞梅，莫平

[青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院（青島市中醫(yī)醫(yī)院） 1.婦科，2.客戶服務(wù)部，山東 青島 266033]

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis,EMS）是育齡期婦女多發(fā)的一種慢性炎癥性疾病，育齡期女性發(fā)病率為10%～15%[1]，50%～70%患有慢性盆腔疼痛或痛經(jīng)的女性罹患EMS[2]，主要癥狀是盆腔疼痛和/或不孕，嚴(yán)重影響女性身心健康[3]。腹腔鏡手術(shù)是治療EMS的重要方法，可直接清除病灶，改善患者子宮內(nèi)膜容受性，解除輸卵管阻塞，解除輸卵管粘連等病變，促進(jìn)妊娠，但無(wú)法徹底清除浸潤(rùn)程度嚴(yán)重的病變組織，因此術(shù)后需藥物輔助治療鞏固療效，促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜修復(fù)，預(yù)防復(fù)發(fā)[4]。醋酸亮丙瑞林微球是腹腔鏡手術(shù)EMS患者常用的術(shù)后藥物，為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropinreleasing hormone agonists,GnRH-a）類藥物，能促進(jìn)內(nèi)膜萎縮，預(yù)防病灶擴(kuò)散、復(fù)發(fā)，提高EMS患者治療效果及妊娠率，但仍有部分患者預(yù)后不理想[5-6]。炎癥浸潤(rùn)是腹腔鏡手術(shù)EMS患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因[7-8]，糖皮質(zhì)激素屬于強(qiáng)效抗炎制劑，術(shù)后使用糖皮質(zhì)激素可抑制EMS患者病灶炎癥浸潤(rùn)，提高手術(shù)療效。但目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球?qū)MS腹腔鏡手術(shù)患者的療效及預(yù)后報(bào)道有限，本研究針對(duì)上述問(wèn)題開(kāi)展研究，以便為臨床治療EMS提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2022年3月青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院收治的228例EMS患者，以隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組，每組114例。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、囊腫直徑、病程、美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n =114）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②符合腹腔鏡手術(shù)指征且首次行腹腔鏡手術(shù)；③已婚，有生育需求且丈夫生育功能正常；④認(rèn)知及醫(yī)患溝通正常、具有自主行為能力。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①過(guò)敏體質(zhì)；②其他惡性腫瘤；③重要臟器功能不全；④生殖器官器質(zhì)性病變、盆腔感染、子宮腺肌??；⑤內(nèi)分泌功能異常；⑥子宮先天畸形；⑦免疫性不孕或其他原因不孕。

1.3 方法

兩組均行腹腔鏡手術(shù)治療。對(duì)照組術(shù)后月經(jīng)來(lái)潮后第1天腹部皮下注射醋酸亮丙瑞林微球（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，上海麗珠制藥有限公司，規(guī)格：3.75 mg/支）3.75 mg，每4周治療1次。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服甲潑尼龍片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格：4 mg/片），4 mg/次，1次/d。兩組治療3個(gè)月評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[10]評(píng)價(jià)治療3個(gè)月的效果，顯效：B超檢查顯示異位囊腫體積減小≥ 80%，腹痛等臨床癥狀基本消失；有效：異位囊腫體積減小≥ 30%～< 80%，腹痛等臨床癥狀明顯改善；無(wú)效：異位囊腫體積減小< 30%，腹痛等臨床癥狀改善不明顯?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué) 術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月采用彩色多普勒超聲儀（美國(guó)GE，型號(hào)：Voluson E10）檢測(cè)患者子宮動(dòng)脈收縮期峰值流速（peak systolic velocity,PSV）、搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index,PI）、阻力指數(shù)（resistance index,RI）。

1.4.3 性激素變化 術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月（月經(jīng)來(lái)潮前1周）取患者空腹靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min，半徑7 cm，收集血清。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定雌二醇（estradiol,E2）、黃體生成素（luteinizing hormone,LH）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.4.4 炎癥因子 術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月采集空腹靜脈血，按1.4.3操作離心分離收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17,IL-17）水平。

1.4.5 安全性 統(tǒng)計(jì)治療期間惡心嘔吐、皮疹、發(fā)熱、會(huì)陰不適、注射局部疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.6 預(yù)后 術(shù)后以門診復(fù)查、電話隨訪方式隨訪12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)隨訪期間患者復(fù)發(fā)（B超提示盆腔內(nèi)伴囊腫或再次出現(xiàn)周期性、漸進(jìn)性腹痛等臨床癥狀則為復(fù)發(fā)）、妊娠成功情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.302，P=0.038），研究組總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n =114，例（%）]

2.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化

兩組治療前后PSV、PI、RI的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組治療前后PSV、PI、RI的差值高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的差值比較 （n =114，±s）

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的差值比較 （n =114，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值PSV差值/（cm/s）3.41±0.39 4.07±0.42 12.295 0.000 PI差值0.36±0.04 0.41±0.06 7.403 0.000 RI差值0.18±0.02 0.22±0.03 11.845 0.000

2.3 兩組治療前后性激素的變化

兩組治療前后E2、LH、FSH差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組治療前后E2、LH、FSH差值高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后性激素的差值比較 （n =114，±s）

表4 兩組治療前后性激素的差值比較 （n =114，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值E2差值/（pmol/L）21.47±3.85 24.06±4.31 4.785 0.000 LH差值/（u/L）3.02±0.59 3.96±0.53 12.655 0.000 FSH差值/（u/L）5.29±0.96 6.13±1.12 6.080 0.000

2.4 兩組治療前后炎癥細(xì)胞因子的變化

兩組治療前后IL-4、TNF-α、IL-17的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組治療前后IL-4、TNF-α、IL-17的差值高于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后炎癥細(xì)胞因子的差值比較（n =114，ng/L，±s）

表5 兩組治療前后炎癥細(xì)胞因子的差值比較（n =114，ng/L，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值IL-4差值20.03±3.74 23.98±3.56 8.168 0.000 TNF-α差值10.87±1.63 12.46±1.85 6.885 0.000 IL-17差值18.36±2.75 20.87±3.14 6.421 0.000

2.5 兩組藥物安全性比較

兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.886，P=0.347）。見(jiàn)表6。

表6 兩組藥物安全性比較 [n =114，例（%）]

2.6 兩組預(yù)后比較

截至隨訪結(jié)束，研究組失訪5例，對(duì)照組失訪7例。兩組復(fù)發(fā)率、妊娠成功率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，妊娠成功率高于對(duì)照組。見(jiàn)表7。

表7 兩組預(yù)后比較 例（%）

3 討論

EMS是在子宮外的器官，如卵巢、輸卵管和腸道上存在生長(zhǎng)子宮內(nèi)膜樣組織，患者主要癥狀是痛經(jīng)、不孕，疼痛在月經(jīng)期間可達(dá)高峰，嚴(yán)重?fù)p害患者身體健康、性功能及生活質(zhì)量[11]。流行病學(xué)調(diào)查顯示EMS患病率呈逐漸上升趨勢(shì)，該病具有易復(fù)發(fā)、病情遷延難愈的特點(diǎn)[12]。藥物治療已成為腹腔鏡保守手術(shù)治療EMS患者的首選方案，GnRH-a是治療EMS的常用藥物之一，其對(duì)GnRH受體的親和力比天然GnRH高，可競(jìng)爭(zhēng)阻斷GnRH受體，阻斷GnRH結(jié)合受體，降低雌激素水平，避免卵泡發(fā)育，抑制性激素分泌，誘導(dǎo)EMS病灶萎縮[13]。醋酸亮丙瑞林微球作為GnRH-a類藥物之一，半衰期較長(zhǎng)，藥效持久，可調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜吸收，然而該藥物不良反應(yīng)較多，且單藥使用療效有限[14]。因此尋求一種安全有效的治療方案用于輔助醋酸亮丙瑞林微球治療腹腔鏡手術(shù)EMS患者具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組。醋酸亮丙瑞林微球可通過(guò)抑制垂體-卵巢功能，降低促性腺激素表達(dá)，長(zhǎng)期使用可消耗EMS腹腔鏡手術(shù)患者下丘腦-垂體傳遞突觸前物質(zhì)，阻斷卵巢性激素分泌，促進(jìn)異位內(nèi)膜退行性萎縮、吸收；甲潑尼龍作為常用的糖皮質(zhì)激素之一，其抗炎功能極強(qiáng)，不僅可通過(guò)激活免疫細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，還可抑制單核細(xì)胞增殖，降低炎癥因子合成、釋放，進(jìn)而減輕EMS腹腔鏡手術(shù)患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，降低EMS腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后盆腔粘連風(fēng)險(xiǎn)；因此，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球用于EMS腹腔鏡手術(shù)患者的臨床療效更佳。GENOVESE等[15]研究顯示，糖皮質(zhì)激素地塞米松可減少EMS引起的炎癥、過(guò)度增殖和凋亡抵抗，降低EMS患者體內(nèi)促炎性介質(zhì)水平，減小病灶面積和直徑。

EMS患者子宮內(nèi)膜受損，子宮結(jié)合帶超微結(jié)構(gòu)改變，子宮內(nèi)膜細(xì)胞損傷，影響子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)，使子宮內(nèi)膜血流阻力增加，PI、RI升高，影響內(nèi)膜基底層功能，導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化，影響創(chuàng)傷修復(fù)效果。FSH主要分泌于垂體前葉的嗜酸性細(xì)胞，有助于卵泡發(fā)育成熟；EMS可破壞卵巢儲(chǔ)備功能，刺激E2的分泌，同時(shí)負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，對(duì)FSH與LH的抑制功能降低；臨床上常采用FSH、LH、E2水平評(píng)價(jià)EMS性激素轉(zhuǎn)歸情況。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后的PSV、PI、RI及E2、LH、FSH的差值均高于對(duì)照組。筆者推測(cè)可能與以下原因有關(guān)：醋酸亮丙瑞林微球作為GnRH-a類藥物，可抑制卵巢激素合成，改善血管生成速度及子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)；糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抗炎作用，抑制新生血管生成，防止組織粘連及異位病灶生長(zhǎng)；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球可能發(fā)揮協(xié)同增效作用，在改善EMS腹腔鏡手術(shù)患者子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)及性激素方面效果更佳。毛薇等[16]研究顯示，EMS患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合諾雷德治療能夠提高臨床療效，改善雌激素水平，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率。

EMS患者腹腔鏡手術(shù)治療后不可避免出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，炎癥浸潤(rùn)可造成組織水腫，增加盆腔粘連風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示研究組治療前后IL-4、TNFα、IL-17的差值均高于對(duì)照組。醋酸亮丙瑞林微球可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，提高機(jī)體對(duì)異位內(nèi)膜細(xì)胞的清除能力，抑制炎癥介質(zhì)合成；糖皮質(zhì)激素可抑制單核細(xì)胞增殖，抑制炎癥因子合成，減輕炎癥反應(yīng)。研究組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，妊娠成功率高于對(duì)照組，筆者推測(cè)可能與研究組療效更佳，子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、性激素水平、炎癥因子表達(dá)改善更明顯有關(guān)。梁棟等[17]研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合GnRH-α可有效緩解EMS伴復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者術(shù)后疼痛，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球用于EMS腹腔鏡手術(shù)患者可增強(qiáng)療效，改善子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)及性激素水平，抑制炎癥因子表達(dá)，提高術(shù)后妊娠率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好。后續(xù)仍需更多基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)一步探討其具體作用機(jī)制。