阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合水楊酸乙醇耳浴對(duì)化膿性中耳炎的療效及免疫功能的影響*

聶敏，劉燁，蘇朝敏

（貴州省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，貴州 貴陽(yáng) 550001）

化膿性中耳炎為中耳及乳突腔微生物感染所致，主要癥狀為通過(guò)鼓膜穿孔的耳分泌物（耳漏）及聽(tīng)力損失，發(fā)病率在7.04%～12.54%，是高危致殘疾病之一[1-2]。目前抗生素是治療化膿性中耳炎最常用的方法，其通過(guò)殺死或抑制微生物生長(zhǎng)發(fā)揮作用[3]?；撔灾卸锥嘤杉?xì)菌感染引發(fā)，分泌物導(dǎo)致患耳耳道潮濕，為致病菌滋生提供環(huán)境基礎(chǔ)，可反復(fù)感染，臨床治療難度相對(duì)較大。此外，因抗生素使用不合理等原因造成致病菌耐藥性升高，可進(jìn)一步增加治療難度[4]。如何制訂化膿性中耳炎治療方案，以便獲得令人滿意的效果成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

目前國(guó)內(nèi)外研究指出，水楊酸乙醇可殺死多種細(xì)菌、真菌，在化膿性中耳炎的治療中取得一定效果[5-6]。水楊酸乙醇雖可通過(guò)抑制緩激肽、組胺形成及釋放等途徑調(diào)控局部免疫炎癥反應(yīng)，但單一用藥效果有限，仍有部分患者療效不甚理想，需聯(lián)合其他藥物治療。阿莫西林克拉維酸鉀中阿莫西林為廣譜殺菌，克拉維酸鉀為有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是治療中耳炎的首選藥物[7]。有研究指出，中耳炎患者存在免疫應(yīng)答功能失調(diào)，更易被致病菌感染[8]。上述兩藥聯(lián)合應(yīng)用是否能夠顯著增強(qiáng)化膿性中耳炎療效、改善免疫功能，目前尚鮮有報(bào)道。筆者采用臨床對(duì)照研究，分析水楊酸乙醇耳浴及其聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀治療化膿性中耳炎的臨床效果，以便分析聯(lián)合治療的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2022年6月貴州省人民醫(yī)院收治的86例化膿性中耳炎患者。隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組，每組43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中耳炎臨床分類和手術(shù)分型指南（2012）》[9]化膿性中耳炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)免疫性疾??；③首次診療；④年齡16～60歲；⑤患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①分泌性中耳炎、中耳膽脂瘤、鼻咽部腫瘤；②伴血液系統(tǒng)疾病、重要臟器功能障礙；③伴感音神經(jīng)性耳聾、先天性耳聾；④伴耳占位性病變；⑤耳道解剖結(jié)構(gòu)異常；⑥伴耳周手術(shù)史、耳部外傷史；⑦過(guò)度使用抗菌藥物；⑧醫(yī)患溝通障礙、對(duì)治療藥物過(guò)敏；⑨妊娠或哺乳。兩組基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較 （n =43）

1.2 方法

兩組患者局部清理耳道分泌物，在耳內(nèi)鏡輔助下使用3%過(guò)氧化氫溶液沖洗耳道，清除干凈膿液、痂皮，最后用無(wú)菌棉簽拭干。對(duì)照組另給予水楊酸乙醇耳?。?%水楊酸乙醇耳浴，20 min/次，2次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另給予阿莫西林克拉維酸鉀（國(guó)藥準(zhǔn)字H43022046，湘北威爾曼制藥股份有限公司，0.375 g/片），1片/次，3次/d。兩組治療2周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 聽(tīng)力功能 兩組患者治療前后利用診斷聽(tīng)力儀（美國(guó)GSI公司）測(cè)定患者氣導(dǎo)、骨導(dǎo)閾值。

1.3.2 致病菌清除情況 兩組患者治療前后采集鼓膜周?chē)鷺?biāo)本，于試管內(nèi)進(jìn)行致病菌培養(yǎng)與藥敏性實(shí)驗(yàn)，計(jì)算致病菌清除情況，致病菌清除率=每組治療后致病菌清除耳數(shù)/每組致病菌感染總耳數(shù)×100%。

1.3.3 臨床療效 顯效：治療后患者耳內(nèi)流膿、耳痛等癥狀完全消失，鼓室及外耳道干燥、清潔，耳膜外形、顏色均恢復(fù)正常，3次涂片檢查均為陰性，氣導(dǎo)、骨導(dǎo)閾值較治療前提高> 75%；有效：治療后患者耳內(nèi)流膿、耳痛等癥狀減輕，鼓室及外耳道干燥、清潔，耳膜外形、顏色基本恢復(fù)正常，3次涂片檢查中1或2次為陰性，氣導(dǎo)、骨導(dǎo)閾值較治療前提高50%～75%；無(wú)效：上述癥狀無(wú)明顯改善，3次涂片檢查均為陽(yáng)性，聽(tīng)力功能未見(jiàn)明顯改善[10]?？傆行?（顯效+有效）耳數(shù)/總患耳數(shù)×100%。

1.3.4 外周血炎癥因子 兩組治療前后采集空腹靜脈血液，離心分離收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor β,TGFβ）、IL-17水平，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.5 免疫功能 患者治療前后空腹抽取靜脈血液5 mL，用流式細(xì)胞分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，F(xiàn)ACSCalibur型）檢測(cè)輔助性T細(xì)胞1（T-helper 1 cells,Th1）（CD3、CD8、干擾素γ陽(yáng)性）、Th2（CD3、CD8、IL-4陽(yáng)性）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）（CD3、CD4、TGF-β陽(yáng)性）、Th17細(xì)胞（CD3、CD8、IL-17陽(yáng)性）及CD3+、CD4+、CD8+占比，計(jì)算Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+，試劑盒、抗體購(gòu)自上?？道噬锟萍加邢薰尽?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后聽(tīng)力功能的變化

兩組治療前后的氣導(dǎo)閾值、骨導(dǎo)閾值的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后聽(tīng)力功能的差值比較（n =43，mmol/L，±s）

表2 兩組患者治療前后聽(tīng)力功能的差值比較（n =43，mmol/L，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值氣導(dǎo)閾值的差值19.83±2.54 22.76±3.01 4.878 0.000骨導(dǎo)閾值的差值3.49±0.67 5.12±0.98 9.004 0.000

2.2 兩組患者致病菌率清除率比較

研究組致病菌率清除率為83.05%（49耳/59耳），對(duì)照組致病菌清除率為66.47%（38耳/57耳），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.151，P=0.042），研究組高于對(duì)照組。

2.3 兩組患者療效比較

兩組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.523，P=0.033），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者療效比較 例（%）

2.4 兩組患者治療前后外周血炎癥因子的變化

兩組患者治療前后IL-4、TGF-β、IL-17的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后外周血炎癥因子的差值比較（n =43，ng/L，±s）

表5 兩組患者治療前后外周血炎癥因子的差值比較（n =43，ng/L，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值IL-4的差值20.98±2.83 23.12±3.15 3.314 0.001 TGF-β的差值147.24±16.95 171.53±18.26 6.393 0.000 IL-17的差值19.67±2.45 22.39±2.87 4.727 0.000

2.5 兩組治療前后細(xì)胞免疫因子的變化

兩組治療前后Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后細(xì)胞免疫因子的差值比較（n =43，±s）

表6 兩組治療前后細(xì)胞免疫因子的差值比較（n =43，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值Th1/Th2差值1.16±0.15 1.39±0.18 6.437 0.000 Th17/Treg差值0.24±0.04 0.31±0.06 6.365 0.000 CD4+/CD8+差值0.26±0.05 0.34±0.06 6.717 0.000

2.6 安全性

兩組患者治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，心電圖及肝腎功能亦無(wú)異常。

3 討論

化膿性中耳炎可損害傳導(dǎo)性聽(tīng)力，嚴(yán)重者可出現(xiàn)耳膜穿孔，誘導(dǎo)全身慢性炎癥反應(yīng)，抑制免疫功能，甚至導(dǎo)致顱內(nèi)并發(fā)癥[11-12]。致病菌感染在化膿性中耳炎的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[13]。中耳炎患者由于致病菌感染可誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫應(yīng)答功能失調(diào)[8]。阿莫西林克拉維酸鉀、水楊酸乙醇作為臨床治療中耳炎的常用藥物，聯(lián)合應(yīng)用是否可改善化膿性中耳炎患者的免疫功能值得探討。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后的氣導(dǎo)閾值、骨導(dǎo)閾值的差值均高于對(duì)照組，研究組致病菌清除率高于對(duì)照組，研究組總有效率高于對(duì)照組，提示阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合水楊酸乙醇耳浴治療化膿性中耳炎可提高患者聽(tīng)力功能，清除致病菌，從而增強(qiáng)療效。筆者推測(cè)與以下原因有關(guān)：水楊酸乙醇耳浴不僅可殺死多種細(xì)菌、真菌，且可有效抑制成纖維細(xì)胞增殖，提升成纖維血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子1，有利于耳道內(nèi)創(chuàng)面修復(fù)；阿莫西林可廣譜殺菌，克拉維酸鉀雖抗菌活性弱，但其可與β-內(nèi)酰胺酶特異性結(jié)合，生成不可逆結(jié)合物，該結(jié)合物抑制β-內(nèi)酰胺酶的作用強(qiáng)大，對(duì)葡萄球菌及對(duì)多種革蘭陰性菌產(chǎn)生的酶均有作用；阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合水楊酸乙醇耳浴可發(fā)揮協(xié)同抗菌作用，進(jìn)而強(qiáng)化殺菌效果，提高致病菌清除率，并調(diào)節(jié)耳道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)聽(tīng)力功能恢復(fù)，增強(qiáng)療效。

中耳局部因致病菌感染可進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)，造成淋巴組織增生，抗原遞呈細(xì)胞活化，致使有關(guān)免疫指標(biāo)變化[14-15]。IL-4可促進(jìn)T及B細(xì)胞增殖，在適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用；IL-17是人體促炎因子家族成員之一，可誘導(dǎo)趨化單核與中性粒細(xì)胞募集至炎癥部位；TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子，是誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的重要因子?；撔灾卸谆颊咭蛑虏【腥荆烧T導(dǎo)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性應(yīng)答向Th1調(diào)控的破壞性應(yīng)答轉(zhuǎn)變，大量合成TGF-β等炎癥因子，并誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，Th1/Th2失衡；此外，破壞性炎癥浸潤(rùn)可進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)和IL-17等炎癥因子合成，Treg/Th17動(dòng)態(tài)平衡向Th17移動(dòng)而導(dǎo)致失衡，抑制宿主抗炎免疫反應(yīng)。CD4+、CD8+細(xì)胞在T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)控中具有重要作用，CD4+細(xì)胞可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，CD8+細(xì)胞可抑制T淋巴細(xì)胞增殖與抗體合成[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后的血清IL-4、TGF-β、IL-17的差值均高于對(duì)照組，研究組治療前后的Th1/Th2、Th17/Treg、CD4+/CD8+的差值均高于對(duì)照組，提示阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合水楊酸乙醇耳浴治療化膿性中耳炎可抑制炎癥因子合成、改善患者免疫功能。筆者推測(cè)可能是因?yàn)?種藥物聯(lián)合治療化膿性中耳炎抗菌效果更明顯，可有效抑制炎癥反應(yīng)，減小炎癥反應(yīng)對(duì)宿主的免疫應(yīng)答刺激，從而調(diào)控T淋巴細(xì)胞增殖、分化，進(jìn)而改善免疫功能。LIN等[17]研究指出，改善個(gè)體免疫功能失衡有助于預(yù)防中耳炎發(fā)生。兩組患者治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，心電圖及肝腎功能亦無(wú)異常，安全性良好。

綜上所述，阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合水楊酸乙醇耳浴治療化膿性中耳炎可提高患者聽(tīng)力功能，清除致病菌，從而增強(qiáng)治療療效，且可抑制炎癥因子合成、改善患者免疫功能，安全可靠。本研究仍存在一定局限性，樣本量有限，未長(zhǎng)期隨訪復(fù)發(fā)情況。