納布啡、舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯在腹腔鏡子宮切除術后自控靜脈鎮(zhèn)痛中對疼痛介質(zhì)釋放的影響*

楊澤群，丁玉美，柴國東，白艷艷，吳育林

（1.呼和浩特市第一醫(yī)院 麻醉科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 麻醉手術中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010090；3.內(nèi)蒙古婦幼保健院麻醉科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010052）

腹腔鏡子宮切除術相比傳統(tǒng)的開放手術方式，具有切口小、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢，因此在婦科良惡性疾病的治療中廣泛應用[1]。然而，術后疼痛仍是一個需要解決的難題。LOVATSIS等[2]報道，腹腔鏡術后重度疼痛發(fā)生率可高達10%，如果無法有效控制術后疼痛，則會影響患者術后舒適度及心理狀態(tài)，甚至引起應激反應，延緩術后康復。術后自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia,PCIA）技術可實現(xiàn)個性化的鎮(zhèn)痛治療，根據(jù)患者的疼痛程度和需要，調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物的用量和頻率，從而實現(xiàn)更好的疼痛控制效果。然而在鎮(zhèn)痛藥物的選擇上，目前沒有針對腹腔鏡子宮切除術的確切鎮(zhèn)痛方案，在非甾體類鎮(zhèn)痛藥中，氟比洛芬的靶向鎮(zhèn)痛作用效果明顯，同時舒芬太尼屬于強效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，常與氟比洛芬酯合用以增強術后鎮(zhèn)痛效果，但該方案對患者消化系統(tǒng)刺激較大[3-4]。而納布啡是一種阿片受體激動拮抗劑，常用于內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛治療，對內(nèi)臟器官損傷、炎癥或牽拉等因素引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛效果，對腹腔鏡子宮切除術針對性更強，復合氟比洛芬應用可能具有更好的鎮(zhèn)痛效果[5]。基于此，本研究旨在觀察納布啡、舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯在腹腔鏡子宮切除術后PCIA中應用對疼痛介質(zhì)釋放的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2023年2月在呼和浩特市第一醫(yī)院行腹腔鏡子宮切除術的98例患者為研究對象。采用簡單隨機法分為舒芬太尼組和納布啡組，每組49例。舒芬太尼組患者年齡18～65歲，平均（48.15±6.98）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）18.14～28.93 kg/m2，平均（23.36±2.07）kg/m2；美國麻醉師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級：Ⅰ級24例，Ⅱ級25例。納布啡組患者年齡18～65歲，平均（46.97±7.72）歲；BMI為18.25～29.74 kg/m2，平均（23.42±1.98）kg/m2；ASA分級：Ⅰ級29例，Ⅱ級20例。兩組年齡、性別比例、BMI、ASA分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準標準

1.2.1 納入標準 ①子宮良性病變，如子宮肌瘤、子宮腺肌瘤、異常子宮出血等，有子宮切除適應證；②年齡18～65歲；③子宮體積≤ 孕12周大??；④行腹腔鏡子宮切除術；⑤手術及麻醉時間< 3 h；⑥無長期麻醉性鎮(zhèn)痛藥使用史；⑦術后采用PCIA進行鎮(zhèn)痛干預。

1.2.2 排除標準 ①惡性腫瘤根治術；②有精神疾病或存在納布啡、氟比洛芬酯、舒芬太尼過敏史；③術前血清白蛋白< 27 g/L，或白蛋白< 14 g/L；④有心、肝、腎、腦血管疾??；⑤嚴重肝腎功能障礙；⑥長期吸煙和酗酒。

1.3 方法

1.3.1 舒芬太尼組 術后給予舒芬太尼（湖北省宜昌人福藥業(yè)，國藥準字：H20054171）2.0 μg/kg +氟比洛芬酯（北京泰德制藥有限公司，國藥準字：H20041508）4.0 mg/kg + 0.9% 氯化鈉注射液共200 mL進行PCIA（武漢愛可醫(yī)療科技股份有限公司，型號：Acecaine）干預，以2.0 mL/h的速率持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛藥物，在需要緩解疼痛時可以通過按下PCIA按鈕自主給予藥物。每次按下PCIA按鈕后會輸注2.0 mL鎮(zhèn)痛藥物，鎖定時間設置為15 min，直到48 h后結束。

1.3.2 納布啡組 術后給予納布啡（湖北宜昌人福藥業(yè)公司，批號：1151001）2.0 mg/kg +氟比洛芬酯2.0 mg/kg + 0.9%氯化鈉注射液共100 mL進行PCIA（武漢愛可醫(yī)療科技股份有限公司，型號：Acecaine）干預，以2.0 mL/h的速率持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛藥物，在需要緩解疼痛時可以通過按下PCIA按鈕自主給予藥物。每次按下PCIA按鈕后會輸注2.0 mL鎮(zhèn)痛藥物。鎖定時間設置為15 min，直到48 h后結束。術后止痛藥物，鹽酸托烷司瓊注射液（揚州制藥有限公司，國藥準字H20050075）10 mg加入到生理鹽水100 mL中稀釋，以2.0 mL/h的速率持續(xù)輸注，PCIA劑量1.0 mL，鎖定時間設置為15 min，直到48 h后結束。

1.4 觀察指標

記錄兩組≤ 24 h和24～48 h患者PCIA按壓有效次數(shù)，統(tǒng)計兩組補救鎮(zhèn)痛率、不良反應率，記錄兩組止吐藥追加劑量，評估兩組運動和靜息狀態(tài)下視覺模擬評分（visual analog score,VAS）[6]、Ramsay鎮(zhèn)靜評分（Ramsay sedation scale,Ramsay）[7]，檢測兩組手術切口周圍機械性痛閾值、應激反應、疼痛介質(zhì)的水平。

1.4.1 VAS評分 于術后4、8、12、24和48 h評估疼痛程度，量表最低分0分，代表疼痛不存在；10分為最高分，代表疼痛最劇烈。

1.4.2 Ramsay鎮(zhèn)靜評分 于4、8、12、24和48 h時評估鎮(zhèn)靜程度，分為1分（煩躁）、2分（安靜合作）、3分（嗜睡，但可以聽從指令）、4分（睡眠狀態(tài)能被喚醒）、5分（睡眠狀態(tài)呼喚反應遲鈍）、6分（深睡，呼喚不醒）。

1.4.3 手術切口周圍機械性痛閾值 于4、8、12、24和48 h時使用德國MRC Systems GmbH公司生產(chǎn)的Algometer Type Ⅱ壓力測痛儀測量手術切口周圍機械性痛閾值。

1.4.4 應激反應和疼痛介質(zhì) 于術前及術后24、48 h檢測，抽取患者肘靜脈血2.0 mL，添加抗凝劑，4 ℃、2 500～3 500 r/min離心10～15 min，取上層血清置入-70 ℃冰箱冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清P物質(zhì)（Substance P,SP）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y,NPY）、皮質(zhì)醇（Cortisol,Cor）、前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2），葡萄糖氧化酶法檢測葡萄糖（Glucose,Glu），同構高效液相色譜法檢測去甲腎上腺素（Norepinephrine,NE），試劑盒購自美國R&D Systems公司。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組PCIA按壓有效次數(shù)和補救鎮(zhèn)痛率比較

納布啡組與舒芬太尼組≤ 24 h和24～48 h的PCIA按壓有效次數(shù)、補救鎮(zhèn)痛率比較，經(jīng)t或χ2檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；納布啡組≤ 24 h和24～48 h的PCIA按壓有效次數(shù)、補救鎮(zhèn)痛率均低于舒芬太尼組。見表1。

表1 兩組PCIA按壓有效次數(shù)和補救鎮(zhèn)痛率比較 （n =49）

2.2 兩組不同時間點運動和靜息狀態(tài)下VAS評分的變化

納布啡組與舒芬太尼組術后4、8、12、24和48 h運動和靜息狀態(tài)下VAS評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點運動和靜息狀態(tài)下VAS評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=22.019和25.512，均P=0.000）；②納布啡組與舒芬太尼組運動和靜息狀態(tài)下VAS評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=41.283和36.053，均P=0.000）；③納布啡組與舒芬太尼組運動和靜息狀態(tài)下VAS評分變化趨勢比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=19.633和23.771，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組不同時間點運動和靜息狀態(tài)下VAS評分比較 （n =49，分，±s）

表2 兩組不同時間點運動和靜息狀態(tài)下VAS評分比較 （n =49，分，±s）

組別運動VAS評分靜息VAS評分4 h 4.21±0.56 3.98±0.41 8 h 3.82±0.43 3.27±0.36舒芬太尼組納布啡組12 h 3.12±0.36 2.57±0.35 24 h 2.52±0.33 2.17±0.29 48 h 2.09±0.21 1.64±0.22 4 h 2.84±0.43 2.46±0.37 8 h 2.37±0.35 2.22±0.31 12 h 2.19±0.34 1.98±0.31 24 h 2.06±0.30 1.68±0.25 48 h 1.81±0.26 1.32±0.33

2.3 兩組不同時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分的變化

納布啡組與舒芬太尼組術后4、8、12、24和48 h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=1.826，P=0.298）；②納布啡組與舒芬太尼組Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=19.401，P=0.000）；③納布啡組與舒芬太尼組Ramsay鎮(zhèn)靜評分變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=5.481，P=0.012）。見表3。

表3 兩組不同時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較 （n =49，分，±s）

組別舒芬太尼組納布啡組4 h 3.36±0.56 3.43±0.51 8 h 2.61±0.48 2.54±0.35 12 h 2.42±0.43 2.37±0.48 24 h 2.15±0.36 2.11±0.41 48 h 2.14±0.32 2.03±0.37

2.4 兩組不同時間點手術切口周圍機械性痛閾值的變化

納布啡組與舒芬太尼組術后4、8、12、24和48 h手術切口周圍機械性痛閾值比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點手術切口周圍機械性痛閾值比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=19.203，P=0.000）；②納布啡組與舒芬太尼組手術切口周圍機械性痛閾值比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=61.283，P=0.000）；③納布啡組與舒芬太尼組手術切口周圍機械性痛閾值變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=38.005，P=0.000）。見表4。

表4 兩組不同時間點手術切口周圍機械性痛閾值比較 （n =49，±s）

表4 兩組不同時間點手術切口周圍機械性痛閾值比較 （n =49，±s）

組別舒芬太尼組納布啡組4 h 4.52±1.26 6.75±1.05 8 h 5.21±1.33 6.95±1.12 12 h 5.53±1.27 7.01±1.41 24 h 6.11±1.73 7.32±1.05 48 h 6.05±1.62 6.89±1.59

2.5 兩組不同時間點應激反應、疼痛介質(zhì)的變化

納布啡組與舒芬太尼組術前及術后24和48 h的應激反應、疼痛介質(zhì)比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=22.910、32.193、16.408、21.775、28.192、31.293，均P=0.000）；②納布啡組與舒芬太尼組Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=58.301、77.471、67.441、48.261、70.093、85.572，均P=0.000）；③納布啡組與舒芬太尼組Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2變化趨勢比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=29.401、22.681、19.032、9.003、23.556和29.673，均P=0.000）。見表5。

表5 兩組不同時間點應激反應、疼痛介質(zhì)比較 （n =49，±s）

表5 兩組不同時間點應激反應、疼痛介質(zhì)比較 （n =49，±s）

注：?與術前比較，P <0.05。

組別Cor/（μg/mL）Glu/（mmol/L）NE/（pg/mL）術前17.14±3.23 16.98±3.58術后24 h 36.56±8.41?29.41±6.24?術后48 h 31.14±6.52?24.54±4.87?術后48 h 6.87±0.78?5.74±0.64?術前4.32±0.58 4.24±0.67術后24 h 7.58±1.12?6.02±0.93?舒芬太尼組納布啡組術前1.21±0.22 1.19±0.24術后24 h 3.65±0.67?3.12±0.45?術后48 h 2.15±0.23?1.67±0.18?組別SP/（ng/mL）NPY/（μg/mL）PGE2/（pg/mL）術前38.52±5.52 39.04±5.17舒芬太尼組納布啡組術后48 h 52.96±4.77?45.65±6.08?術前20.12±4.15 19.52±5.32術后24 h 42.12±6.98?36.45±5.02?術后48 h 33.21±4.85?28.52±4.19?術前125.85±26.69 122.75±31.05術后24 h 178.96±32.25?151.01±28.42?術后48 h 146.96±21.14?132.25±18.45?術后24 h 63.65±4.14?58.75±3.68?

2.6 兩組不良反應比較

納布啡組與舒芬太尼組惡心、嘔吐發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。納布啡組惡心、嘔吐發(fā)生率均低于舒芬太尼組。兩組嗜睡、寒戰(zhàn)、躁動發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應發(fā)生率比較 [n =49，例（%）]

2.7 兩組止吐藥追加劑量比較

納布啡組、舒芬太尼組止吐藥追加劑量分別為（5.02±1.11）、（9.12±1.83）mg，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.003，P=0.000），納布啡組止吐藥追加劑量低于舒芬太尼組。

3 討論

腹腔鏡子宮切除術常用于治療婦科良惡性疾病。在手術中，醫(yī)生會通過腹壁上的小切口插入腹腔鏡在腹腔內(nèi)進行子宮切除相關操作，避免傳統(tǒng)開放手術需較大切口的缺點，減少手術創(chuàng)傷和縮短術后恢復時間[8]。雖然該手術方式可減輕機體組織創(chuàng)傷，但在手術過程中腹腔臟器的切除和組織牽拉仍可能引起患者術后出現(xiàn)劇烈疼痛，如果不進行干預，這種劇烈的術后疼痛可能導致患者出現(xiàn)疼痛應激反應，并可能抑制免疫功能，使患者更容易發(fā)生感染、傷口延遲愈合和康復延遲[9]。因此，術后疼痛仍是需要注意和管理的重要問題。

本研究結果顯示，納布啡組≤24 h和24～48 h的PCIA按壓有效次數(shù)少于舒芬太尼組，補救鎮(zhèn)痛率低于舒芬太尼組，這說明舒芬太尼組需要增加劑量次才可以達到與納布啡組相同的麻醉水平，而納布啡組僅使用相對較少劑量即可呈現(xiàn)更好的鎮(zhèn)痛效果。分析原其因為納布啡作為κ受體激動劑，通過對κ受體的激動作用能夠抑制神經(jīng)傳遞物質(zhì)的釋放，降低疼痛傳導，從而減輕疼痛[10-11]。

本研究結果還顯示，在納布啡組中，術后4、8、12、24和48 h運動和靜息狀態(tài)下VAS評分均低于舒芬太尼組，而兩組術后4、8、12、24和48 h的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異無統(tǒng)計學意義。這提示，相較于舒芬太尼組，納布啡組在術后鎮(zhèn)痛效果方面表現(xiàn)更好，在疼痛緩解方面得分更低；但在鎮(zhèn)靜效果方面，兩組差異不大。其原因為納布啡是一種選擇性κ-阿片受體激動劑，與舒芬太尼相比，其對κ-阿片受體的親和力更強。κ-阿片受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦干、丘腦、脊髓和皮層等部位，其激活能夠抑制疼痛傳導，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。納布啡的作用機制是通過激活κ-阿片受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制疼痛傳導，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[12-13]。其次，納布啡還具有α2-腎上腺素受體激動作用，能增加腎上腺素的釋放，進而增強鎮(zhèn)痛效果，α2-腎上腺素受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，其激活能夠抑制疼痛傳導和促進疼痛閾值的提高，這種雙重鎮(zhèn)痛作用可以增強納布啡的鎮(zhèn)痛效果，使其在腹腔鏡子宮切除術后的鎮(zhèn)痛干預中表現(xiàn)更好[14-16]。

術后機體會出現(xiàn)一系列的應激反應，包括疼痛、炎癥、免疫和代謝等方面的反應。研究表明，Cor、NE、SP、NPY等物質(zhì)都與術后應激反應有關，其水平變化可以反映機體應激反應程度，同時這些物質(zhì)與疼痛介質(zhì)關系密切，因為疼痛刺激可以引起SP、NPY等物質(zhì)的釋放，這些物質(zhì)可以通過調(diào)節(jié)疼痛感受性和炎癥反應等途徑，影響機體對疼痛的感知和應對能力。此外，PGE2等物質(zhì)也可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等途徑，參與疼痛的發(fā)生。本研究中，兩組術后24和48 h時，納布啡組Cor、Glu、NE、SP、NPY、PGE2均低于舒芬太尼組，這也進一步印證了納布啡相對于舒芬太尼在術后的疼痛管理中具有更好的效果[17-18]。

胃腸道反應是阿片類藥物普遍存在的不良反應之一。阿片類藥物通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的μ受體結合，可影響化學感受區(qū)和嘔吐中樞，導致惡心感覺和嘔吐反射的增加。此外，阿片類藥物對胃腸道具有抑制作用，包括減慢胃腸道蠕動和延遲胃腸道的排空，引發(fā)惡心和嘔吐[19]。本研究中，納布啡組惡心、嘔吐發(fā)生率低于舒芬太尼組，且納布啡組止吐藥追加劑量低于舒芬太尼組。這是因為納布啡是阿片受體拮抗劑，其與μ受體結合，并競爭性地阻斷阿片類藥物與μ受體的結合，減少其激活，從而減少惡心、嘔吐的發(fā)生。另外，相比舒芬太尼組，納布啡組可能需要較低的舒芬太尼用量來達到相同的鎮(zhèn)痛效果，大劑量的阿片類藥物可能引起惡心、嘔吐等不良反應，而通過減少舒芬太尼的用量，納布啡能夠減少這些不良反應的發(fā)生[20]。

綜上所述，腹腔鏡子宮切除術后應用納布啡、氟比洛芬酯進行鎮(zhèn)痛可抑制機體應激反應和疼痛介質(zhì)的釋放，提高機械性痛閾值，減輕術后疼痛，減少術后惡心、嘔吐的發(fā)生。