雌激素聯(lián)合保婦康栓治療絕經(jīng)后宮頸人乳頭瘤病毒感染的臨床療效分析*

胡媛媛，周佼佼，張蓓

（無錫市第九人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 無錫 214000）

宮頸癌是一種常見的女性惡性腫瘤，其病死率、發(fā)病率居高不下，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，其發(fā)病年齡趨于年輕化，給女性的生命健康帶來嚴(yán)重影響[1]。有研究指出，宮頸高危人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的重要原因[2]。絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素水平降低，出現(xiàn)神經(jīng)功能紊亂、代謝障礙等改變，機(jī)體免疫功能逐漸衰退，增加了宮頸HPV感染風(fēng)險，絕經(jīng)后宮頸HPV感染若未能及時治療，極易引發(fā)宮頸癌，給患者的生命安全帶來巨大威脅[3]。因此，尋求一種安全可靠的治療方法阻斷疾病進(jìn)展、清除宮頸HPV感染有重要的臨床意義。

目前，臨床上多采用雌激素治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染，其可有效補(bǔ)充機(jī)體缺失的雌激素，有效抑制炎癥反應(yīng)，但單獨(dú)用藥作用效果有限[4]。保婦康栓為一種臨床上常見的中成藥，主要成分為莪術(shù)油，具有行氣破瘀、生肌止痛之功?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，保婦康栓具有抗細(xì)菌、抗病毒等作用[5]。大量研究證實(shí)，保婦康栓可改善宮頸HPV感染患者的臨床癥狀，療效確切，可提高HPV轉(zhuǎn)陰率[5-6]，但目前用于絕經(jīng)后宮頸HPV感染的報道有限，且聯(lián)合雌激素是否可增強(qiáng)臨床療效尚不清楚。鑒于此，本研究選取89例絕經(jīng)后宮頸HPV感染患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2022年7月無錫市第九人民醫(yī)院收治的絕經(jīng)后宮頸HPV感染患者89例，按治療方法不同分為研究組（46例）和對照組（43例）。兩組患者年齡、生育次數(shù)、HPV感染類型構(gòu)成、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合宮頸HPV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②絕經(jīng)后女性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎等其他婦科疾?。虎诤喜盒阅[瘤；③肝、腎功能嚴(yán)重障礙；④凝血功能障礙；⑤對本研究治療藥物過敏；⑥哺乳或妊娠期女性。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組接受雌激素治療。患者陰道用結(jié)合雌激素乳膏（國藥準(zhǔn)字H20051718，新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司）0.5～2.0 g/d，將乳膏涂于外陰及陰道口周圍，然后以食指和中指將剩余的乳膏均勻涂抹于陰道內(nèi)壁。

1.3.2 研究組 研究組在對照組基礎(chǔ)上接受保婦康栓治療。睡前清洗會陰與外陰后給藥，將1或2粒保婦康栓（國藥準(zhǔn)字Z46020058，海南碧凱藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1.74 g/粒）塞入陰道深處，1次/d。兩組均持續(xù)治療3個月，用藥期間避免同房，飲食清淡。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間 治療期間每6個月復(fù)查1次，每次復(fù)查間隔時間≥6月，在不區(qū)分HPV亞型的情況下，HPV-DNA載量<1.0 pg/mL為HPV轉(zhuǎn)陰[7]。記錄異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間。

1.4.2 臨床療效 治療后評估兩組臨床療效。所有高危HPV亞型轉(zhuǎn)陰為痊愈；≥1種高危HPV亞型轉(zhuǎn)陰為有效；高危HPV亞型均未轉(zhuǎn)陰為無效?？傆行?（有效+痊愈）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4.3 炎癥因子 治療前后分別抽取患者4 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心15 min，半徑12 cm，分離血清，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、γ干擾素（Interferon-γ,IFNγ）、白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2,IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α），試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.4.4 免疫功能 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用NovoCyte D1040型流式細(xì)胞儀（杭州艾森生物有限公司）測定CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+水平。

1.4.5 液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（liquid-based cytology test,LCT）評分、宮頸炎癥評分 LCT檢測方法：患者取樣前1 d沒有性行為，取樣前3 d內(nèi)沒有陰道沖洗。通過宮頸刷取宮頸口鱗柱交界區(qū)樣本進(jìn)行LCT檢查。上皮細(xì)胞病變?yōu)闊o病變；鱗狀細(xì)胞癌為重度病變；無明確意義的不典型鱗狀細(xì)胞、鱗狀上皮內(nèi)病變、不能排除高度鱗狀上皮內(nèi)流變的不典型鱗狀細(xì)胞為輕度病變；其余為中度病變。LCT評分[8]：按照重度、中度、輕度、無病變分別計為3、2、1、0分。宮頸柱狀上皮異位評分：按照重度、中度、輕度、無宮頸柱狀上皮異位分別計為3、2、1、0分。宮頸炎癥評分=宮頸柱狀上皮異位評分+LCT評分[6]。

1.4.6 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間瘙癢、發(fā)熱、局部灼燒感等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比較

兩組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），研究組均短于對照組。見表2。

表2 兩組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比較（d，±s）

表2 兩組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比較（d，±s）

組別對照組研究組t 值P 值n 43 46異常分泌物持續(xù)時間16.25±3.96 9.41±2.78 9.481 0.000 HPV轉(zhuǎn)陰時間19.56±4.72 12.24±3.17 8.640 0.000

2.2 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.990，P=0.026），研究組總有效率高于對照組。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組治療前后炎癥因子的變化

兩組治療前后IL-4、IFN-γ、IL-2、TNF-α的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），研究組治療前后IL-4、IFN-γ、IL-2、TNF-α的差值均高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子的差值比較 （±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子的差值比較 （±s）

組別n對照組研究組t 值P 值43 46 IL-4差值/（ng/mL）2.38±0.43 3.42±0.57 9.665 0.000 IFN-γ差值/（μg/L）2.16±0.32 3.34±0.48 13.548 0.000 IL-2差值/（μg/L）2.64±0.41 3.15±0.52 5.114 0.000 TNF-α差值/（ng/L）42.06±4.37 56.75±6.81 12.018 0.000

2.4 兩組治療前后免疫功能的變化

兩組治療前后CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），研究組治療前后CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+的差值均高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后免疫功能的差值比較 （%，±s）

表5 兩組治療前后免疫功能的差值比較 （%，±s）

組別n對照組研究組t 值P 值43 46 CD3+差值3.08±0.79 5.72±1.65 9.519 0.000 CD19+差值22.17±3.62 29.53±4.85 8.068 0.000 CD3+CD8+差值30.19±4.14 38.26±5.72 7.579 0.000 CD3-CD56+差值6.34±1.28 8.45±1.83 6.262 0.000

2.5 兩組LCT評分、宮頸炎癥評分比較

兩組治療前后LCT評分、宮頸炎癥評分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），研究組治療前后LCT評分、宮頸炎癥評分的差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組LCT評分、宮頸炎癥評分比較 （分，±s）

表6 兩組LCT評分、宮頸炎癥評分比較 （分，±s）

組別對照組研究組t 值P 值n 43 46 LCT評分0.74±0.25 1.28±0.31 9.007 0.000宮頸炎癥評分2.21±0.42 2.97±0.56 7.204 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=40.718，P=0.397）。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

圍絕經(jīng)期女性雌激素水平明顯降低，生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險增加。SHEN等[9]調(diào)查1 060例絕經(jīng)后女性結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性高危型HPV感染風(fēng)險較高。另有研究表明，絕經(jīng)后HPV感染與pH值異常改變、陰道微生態(tài)失調(diào)關(guān)系密切[10]。由此可知，絕經(jīng)后女性面臨較高的宮頸HPV感染風(fēng)險，持續(xù)宮頸HPV感染會加速低度宮頸上皮內(nèi)瘤變惡化，從而增加宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險，因此采取積極的干預(yù)措施用于絕經(jīng)后女性宮頸HPV感染意義重大。目前，臨床上尚無特效藥物治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染，雌激素可恢復(fù)絕經(jīng)后宮頸HPV感染患者機(jī)體雌激素水平，但其單獨(dú)用藥難以滿足患者的需求[4]，因此，尋求一種安全有效的藥物用于輔助雌激素治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染具有重要的臨床意義。

本研究中，研究組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比對照組短，研究組總有效率比對照組高。分析其原因?yàn)榇萍に啬芨纳平^經(jīng)后女性陰道宮頸萎縮，有助于細(xì)胞成熟與上皮細(xì)胞增生，改善機(jī)體雌激素水平，促進(jìn)HPV轉(zhuǎn)陰；保婦康栓可通過抑制TLRs/NF-κB通路，激活調(diào)控細(xì)胞侵襲、凋亡、增殖相關(guān)基因表達(dá)來提高HPV轉(zhuǎn)陰率。既往研究指出，保婦康栓聯(lián)合重組人干擾素α-2b可提高患者HPV轉(zhuǎn)陰率，臨床療效確切[11]，與本研究結(jié)果類似。當(dāng)絕經(jīng)患者宮頸HPV感染時，機(jī)體會啟動一系列免疫應(yīng)答來清除HPV病毒。國外有研究指出，HPV能夠參與多種免疫信號通路，HPV感染在免疫反應(yīng)中扮演著重要角色[12]。HPV感染造成的免疫應(yīng)答主要包括體液免疫與細(xì)胞免疫，其中細(xì)胞免疫的關(guān)鍵成分為T淋巴細(xì)胞及其亞群組成，CD3+為成熟的T淋巴細(xì)胞，其表面的CD分子能夠依照表達(dá)不同分成CD8+、CD4+淋巴細(xì)胞，CD4+為啟動細(xì)胞免疫的重要分子，CD8+能夠執(zhí)行細(xì)胞免疫應(yīng)答[13]。根據(jù)分泌的細(xì)胞因子不同，CD4+能夠分成Th2、Th1，Th2型細(xì)胞因子可分泌IL-4等細(xì)胞因子，其可通過激活體內(nèi)漿細(xì)胞來參與B細(xì)胞的成熟、分化與增殖，有助于生成抗體，增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答反應(yīng)；而Th1型細(xì)胞因子可分泌TNF-α、IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，Th1型細(xì)胞因子可參與細(xì)胞免疫反應(yīng)[14]。相關(guān)研究指出，在正常情況下，外周血Th1/Th2比值處于動態(tài)平衡，當(dāng)Th2細(xì)胞占優(yōu)勢時，會抑制細(xì)胞免疫，減少T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)[15]。有研究指出，CD8+可通過釋放顆粒酶與殺傷介質(zhì)穿孔素來參與靶細(xì)胞的裂解，通過誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡來清除體內(nèi)病原體[16]。在抗原作用下，CD19能夠轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，分泌具有抗體特異性的免疫性球蛋白，如IgM、IgG等，從而調(diào)節(jié)體液免疫[17]。本研究中，研究組治療前后CD19+CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+、IL-4、IFN-γ、IL-2、TNF-α的差值均比對照組高。分析其原因可能為結(jié)合雌激素乳膏對陰道有一定的抗感染作用。這是因?yàn)榇萍に乜梢允龟幍纼?nèi)的pH值保持在酸性，維持良好的益生菌群落，從而抑制病原菌的生長繁殖；并且雌激素還可以促使陰道黏膜上皮增生，增加黏膜厚度和黏液分泌量，提高陰道自我防御機(jī)制，減輕陰道受感染的風(fēng)險。保婦康栓可有效增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，有助于增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)，不僅能全面殺滅引起宮頸感染的病原微生物，而且有助于損傷黏膜或組織的修復(fù)和更新，促進(jìn)糜爛面愈合，減輕炎癥反應(yīng)，從而加速局部組織對HPV的清除，兩者聯(lián)合可發(fā)揮藥物的協(xié)同作用增強(qiáng)療效。既往研究指出，相比于雌激素單獨(dú)作用于萎縮性陰道炎，聯(lián)合保婦康栓治療效果更佳[18]，與本研究結(jié)果類似。本研究中，研究組治療前后LCT評分與宮頸炎癥評分的差值更高，可能與雌激素聯(lián)合保婦康栓更有助于減輕宮頸炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比無差異，提示雌激素聯(lián)合保婦康栓治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染安全性良好。

綜上所述，雌激素聯(lián)合保婦康栓治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染療效確切，可加快HPV轉(zhuǎn)陰，改善患者免疫功能，減輕宮頸炎癥反應(yīng)，且安全可靠。本研究仍存在一定不足之處，如樣本量較少、單中心研究等，故研究結(jié)論可能存在一定的偏倚，后續(xù)可增加樣本量進(jìn)行多中心研究。