以急性溶血性貧血并急性胰腺炎起病的肝豆狀核變性1例病例報道及文獻復習

何雪玉 舒方華 林雪梅 陳培德 李曉娟 廖海霞 李棟方，*

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD），又稱Wilson ?。╓ilson disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因ATP7B 定位于13 號染色體長臂（13q14.3）。其特征是銅轉運蛋白：三磷酸腺苷酶7B（ATPase copper transporting beta，ATP7B）的功能破壞以及銅的毒性積累而導致的銅代謝障礙性疾病?，F(xiàn)就一例以急性溶血性貧血并急性胰腺炎起病的罕見HLD，總結診治經(jīng)驗，并進行文獻復習，本研究已通過中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院深汕中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查（2023-SSKY-579）。

1 病例資料

患兒，女，11 歲，因“反復嘔吐5 年，加重伴皮膚黃染、排茶色尿3 天”入院。5 年前在當?shù)蒯t(yī)院診斷“胃炎”。2年前體檢時發(fā)現(xiàn)“肝炎”。對癥治療后嘔吐癥狀反復。3個月前嘔吐加重伴腹痛。2 個月前查血常規(guī)血紅蛋白（Hb）156 g/L。3 天前嘔吐、腹痛突然加劇伴皮膚黃染、排濃茶色尿，查“總膽紅素（TBiL）299.5 μmol/L，Hb 116 g/L”，轉至我院，查Hb107 g/L，TBiL 283.1 μmol/L，血淀粉酶1216 U/L，腹部CT 示“脾臟體積稍增大；脂肪肝征象”，予“補液、護胃、抗感染、止嘔”等對癥后嘔吐好轉，仍有腹痛。精神、睡眠、食欲差，大便正常，體重下降2.5 kg。查體：生命體征平穩(wěn)，神疲，反應好，發(fā)育正常。皮膚、鞏膜黃染，腹軟，劍突下、上腹、臍周輕壓痛，無反跳痛，Murphy 征（-），肝脾肋下未捫及，余查體無特殊。查：脂肪酶4770.0 U/L, 血淀粉酶1216 U/L，尿淀粉酶8074.4 U/L）ALT、AST、總膽紅素均高，貧血加重（Hb 95 g/L，大細胞性貧血），尿潛血陽性，APTT 正常，PT、TT 稍延長，F(xiàn)bg 低。地貧常規(guī)大致正常。初步診斷“1.急性胰腺炎2.貧血、黃疸查因”。

住院檢查：血鋅卟啉、高敏PNH、血沉、自身免疫性肝病抗體譜、抗核抗體、抗雙鏈DNA-IgG、抗核抗體譜均陰性。病原學、傳染病三項、肝炎系列、腎功能指標未見異常，Coombs 實驗陰性，G6PD 活性正常、自身免疫性肝病抗體譜等免疫檢查無異常，骨髓常規(guī)示增生性貧血。上腹部MRCP：考慮肝功能損傷。綜合上述，不能排除HLD。進一步查血清銅藍蛋白：82.1 mg/L（低于正常值），24 小時尿銅定量：1341.96 μg/24 h（高于正常值）。眼科裂隙燈下角膜K-F 環(huán)陽性（圖1）。頭顱MR 未見異常（圖2）。肝豆狀核變性ATP7B 基因測序提示：ATP7B 基因上變異所致疾病的臨床表征與受檢者臨床表型相符，且變異評級為致病的變異（圖3）。且患兒存在兩個基因位點的致病變異（圖4）：其一變異遺傳自母親；另一變異極可能為新發(fā)變異，也為致病變異。此外，患兒父親和哥哥的相應位點未檢測到變異基因。

圖1 角膜色素環(huán)（K-F 環(huán)）陽性

圖2 頭顱MR 平掃未見異常

患兒接受青霉胺和鋅劑驅銅治療，同時予護肝、抑制胰腺分泌等對癥支持治療后癥狀消失，住院20 天后貧血明顯改善，肝功能、胰腺炎相關指標均恢復正常，無神經(jīng)系統(tǒng)損害。出院后堅持驅銅和低銅飲食，半年后患兒出現(xiàn)情緒低落超過1 個月，予心理疏導和抗焦慮干預治療后緩解。

圖3 肝豆狀核變性ATP7B 基因測序檢測結果：檢測到可以解釋受檢者表型的致病變異

圖4 a：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——先證者測序：雜合；b：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——先證者測序：雜合；c：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——母親測序：雜合；d：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——母親測序：野生型；e：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——父親測序：野生型；f：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——父親測序：野生型；g：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——哥哥測序：野生型；h：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——哥哥測序：野生型。

2 討 論

HLD 全球患病率約0.25/1 萬-4/1 萬［1］，由于外顯率的差異及可能因無癥狀而未被發(fā)現(xiàn)者，實際上患病率可能比臨床診斷高3-4 倍［2］，任何年齡可發(fā)病，以兒童、青少年多見［3］?；颊吲R床表型多樣，40%-70% 患者初始表現(xiàn)涉及肝臟［4］，且女性較為多見。因受累器官和程度不同而癥狀各異，可以引起心、肝、腎、關節(jié)等器官損害，也可以引起女性閉經(jīng)、流產(chǎn)，較少見的表現(xiàn)可有甲狀旁腺功能減退、胰腺炎等內(nèi)分泌異常等。即使是同一系統(tǒng)發(fā)病者，HLD 仍可出現(xiàn)多種多樣的癥狀。因此，HLD 急性發(fā)作的診斷困難，誤診率高［5］。首發(fā)癥狀多種多樣［6］，但目前國內(nèi)外文獻未見同時以溶血性貧血和胰腺炎起病的HLD 報道。

在胡紀源等［7］的研究中，59.8%HLD 入院前被長期誤診。HLD 可根據(jù)肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征和實驗室檢查結果幫助診斷，包括血清銅藍蛋白、24 h 尿銅、血清銅檢測，特別是角膜K-F 環(huán)陽性。本例患兒長期被誤斷為“胃炎”，既往的肝炎病史亦極有可能是急性溶血性貧血發(fā)作，可見幫助基層醫(yī)生對該病早識別、早期診斷和治療對其預后非常重要［8］。伴有急性血管內(nèi)Coombs 陰性溶血性貧血可以是兒童HLD 引起溶血的典型特征還可能是首發(fā)癥狀。

溶血可急性發(fā)作，也可呈陣發(fā)性或慢性病程。其可能機制是銅的促氧化作用［9］。急性溶血（HA）與肝細胞壞死將銅釋放到血液中，過多的銅離子損傷紅細胞膜而發(fā)生氧化損傷、紅細胞代謝改變，以及壞死肝細胞釋放銅的毒性作用導致抗氧化狀態(tài)嚴重受損的結果［10］。HLD 引起的急性肝衰竭（ALF）常合并溶血性貧血溶血［1］。因此，對于病因不明的溶血性貧血并伴有肝臟腫大、肝功能異常、脾功能亢進的患兒，需考慮HLD 可能。類似本案例患者中以急性溶血為主要表現(xiàn)的HLD 誤診率極高，合并急性胰腺炎更是罕見。

急性胰腺炎（AP）在臨床急癥多見，最常見的誘因是膽道疾病、高脂血癥、飲酒，而自身免疫性、血管炎性、藥物性、腫瘤、感染、代謝因素、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性因素等也可導致急性胰腺炎。臨床上可見溶血性貧血合并有胰腺炎的報道，多認為是溶血性貧血誘發(fā)胰腺炎的發(fā)生，但國外也有個別病例認為溶血性貧血是胰腺炎的并發(fā)癥［11］。本病例患兒出現(xiàn)的急性溶血性貧血、急性胰腺炎與肝豆狀核變性發(fā)病之間的因果關系仍值得進一步探討。另外，在臨床隨訪過程中，我們除要關注HLD 并發(fā)癥和藥物副作用外，應關注青少年患兒的精神心理狀態(tài)，開展多學科合作診治有利于該疾病良好的預后結局。