生物可吸收血管內(nèi)支架的現(xiàn)狀

武玙璠，湯超杰，王 武

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（percutaneou scoronary inter vention，PCI）作為治療血管類(lèi)疾病的有效手段，自誕生來(lái)歷經(jīng)四次技術(shù)革新（圖1）。1977年瑞士的Andreas Gruntzig 率先行球囊成形術(shù)治療人嚴(yán)重的冠脈狹窄，從此拉開(kāi)PCI 的帷幕。1986 年金屬裸支架（bare metal stent，BMS）首次成功植入人冠狀動(dòng)脈，一定程度上克服了球囊成形術(shù)導(dǎo)致的血管急性閉塞和再狹窄等不良事件，被視為PCI 的第二次革新［1］。1999 年誕生的藥物洗脫金屬支架（drug-eluting stent，DES）能有效地抑制新生內(nèi)膜的增生，明顯降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，成為PCI的第三次革新；但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)存在支架內(nèi)皮化不完全與支架段血管異常的舒縮反應(yīng)等現(xiàn)象，同時(shí)由于金屬支架固有的不可吸收性引起的慢性炎癥，最終可導(dǎo)致晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成，以及血管的再狹窄甚至閉塞［2-4］。近些年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)和材料學(xué)的發(fā)展，以聚合物和（或）金屬為原料制備的生物可吸收支架（bioresorbable stent，BRS）有望克服遠(yuǎn)期的再狹窄等不良事件，理論上來(lái)講其有助于恢復(fù)血管重塑，可使血管恢復(fù)至天然生理結(jié)構(gòu)與功能，因此被視為PCI 的第四次技術(shù)革新。

1 生物可吸收聚合物支架

作為最具前景的生物可吸收聚合物支架，其制造材料包括乳酸（lactide）、乙醇酸（glycolide）和己內(nèi)酯（caprolactone）家族合成的聚合物（polymer）和共聚物（copolymer），例如聚L-乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）、聚D-乳酸（poly-D-lactic acid，PDLA）、聚D、L-乳酸（poly-D，L-lactic acid，PDLLA）、聚ε-己內(nèi)酯（PCL）和酪氨酸聚碳酸酯聚合物（PTD-PC）等［5］。其中PLLA 和PCL 是最基本也是最常用的生物可吸收材料，其生物相容性良好，通過(guò)水解的方式以可控的速率在機(jī)體降解吸收，終產(chǎn)物無(wú)毒無(wú)害。生物可降解聚合物支架的載藥與傳統(tǒng)金屬支架相同——抗增殖類(lèi)免疫抑制劑及其衍生藥物：西羅莫司、諾維莫司、依維莫司、紫杉醇和雷帕霉素相關(guān)衍生藥物等，大量試驗(yàn)證實(shí)了其可以顯著抑制新生內(nèi)膜增殖并降低荷支架段再狹窄的發(fā)生率。該類(lèi)支架的藥物洗脫過(guò)程取決于載藥的種類(lèi)、數(shù)量及載藥方式，例如支架表面刻槽，填入內(nèi)含藥物的聚合物小分子，亦或?qū)⒁欢ū壤木酆衔锱c藥物混合物通過(guò)浸涂或噴涂法等涂布于支架表面，因此聚合物支架既是攜帶藥物的載體，又是藥物釋放的平臺(tái)。生物可降解聚合物支架歷經(jīng)數(shù)年不斷研發(fā)與改進(jìn)，終于2011年雅培公司研發(fā)的ABSORB 支架［6］橫空出世，正式拉開(kāi)了可吸收聚合物支架的帷幕，見(jiàn)表1。

表1 代表性生物可吸收聚合物支架概況

1.1 ABSORB BVS 支架

ABSORB BVS 支架是目前唯一開(kāi)展了全球臨床研究的球囊擴(kuò)張式生物可吸收藥物洗脫支架。早期ABSORB 支架為橋接式失相鋸齒形環(huán)箍，改進(jìn)后的ABSORB 支架主要有以下優(yōu)勢(shì)：①橋接式同相鋸齒形環(huán)箍，提供了更均勻的血管壁支撐力和藥物輸送。②改進(jìn)的制造工藝導(dǎo)致聚合物的體內(nèi)吸收速度降低，從而在更長(zhǎng)時(shí)間周期內(nèi)保持支架的機(jī)械完整性，有利于病變血管的正向重塑［7-8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)支架質(zhì)量隨著時(shí)間而減少：12 個(gè)月時(shí)減少了30%，18 個(gè)月時(shí)減少了60%，在24 個(gè)月時(shí)支架完全吸收，整個(gè)吸收過(guò)程從乳酸單元間的酯鍵水解開(kāi)始，使PLLA 和PDLLA 中的長(zhǎng)鏈逐漸縮短，乳酸在乳酸脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)變成丙酮酸，進(jìn)入線粒體通過(guò)Krebs 循環(huán)，最后生成二氧化碳和水［9］。

自2008 年起開(kāi)展的前瞻性、開(kāi)放性的ABSORB Cohort A 試驗(yàn)和多中心單臂ABSORB Cohort B 試驗(yàn)均取得了良好的臨床效果，于是ABSORB 支架在2011 年取得CE 認(rèn)證，進(jìn)入歐洲市場(chǎng)。2015 年在ABSORB Ⅲ試驗(yàn)后，取得美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于臨床［23］。然而為期3 年的ABSORBⅡ試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ABSORB BVS 組的器械導(dǎo)向復(fù)合型終點(diǎn)（包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和臨床指征的靶病變血運(yùn)重建）發(fā)生概率顯著高于DES 組，且晚期管腔狹窄發(fā)生率高［24］。2017 年的Meta 分析收集了7 項(xiàng)ABSORB 支架臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)分析表明，在過(guò)去2年的隨訪中相比于傳統(tǒng)藥物洗脫支架，該款支架后期臨床并發(fā)癥過(guò)高［25］。雖然隨后的ABSORB Ⅳ試驗(yàn)［26］改進(jìn)了支架釋放方式，但經(jīng)評(píng)估后，該支架仍存在一定的安全問(wèn)題，于2017 年撤出全球市場(chǎng)。

1.2 DESolve 支架

DESolve 支架是繼ABSORB BVS 支架之后，第二款獲得CE 認(rèn)證上市型生物可吸收聚合物支架。與上述ABSORB BVS 支架相比，該支架的吸收時(shí)間更短（＜2 年）且安全壓力閾值更高，具有自身獨(dú)特的“自我矯正”特性，可避免支架錯(cuò)位或貼壁不良等現(xiàn)象［27］。2015 年開(kāi)展的為期2 年的DESolve Nx 試驗(yàn)表明，該支架能有效地抑制新生內(nèi)膜增生和高效的內(nèi)皮覆蓋率［10］。目前最新一代DESolve 支架提高了可視化程度，預(yù)安裝在專(zhuān)用球囊（TRASFORMTM）上，可避免植入過(guò)程中血管邊緣剝離和過(guò)度損傷，圍繞該款支架正在開(kāi)展多中心DESolve NXT BRS臨床試驗(yàn)［12］。

1.3 Fantom 支架

Fantom 支架是一款含碘的可視化可吸收血管支架，該款支架可通過(guò)CT（computed tomography）等非侵入性手段對(duì)支架在體內(nèi)動(dòng)態(tài)降解吸收過(guò)程進(jìn)行定期追蹤隨訪監(jiān)測(cè)。主干材料包括低分子量的碘化雙酚和聚乳酸低聚物，其徑向壓縮強(qiáng)度可達(dá)0.22 N/mm，血管急性回縮發(fā)生率極低。為期6 個(gè)月的FantomⅡ試驗(yàn)［5］證實(shí)了其良好的臨床療效與安全性。該支架以高度可視化為亮點(diǎn)，于2017 年取得CE 認(rèn)證，在歐洲臨床應(yīng)用。

1.4 MeRes 100 支架

MeRes 100 支架是最新一代取得CE 認(rèn)證的目前市場(chǎng)上最薄的生物可吸收支架，厚度僅為100 μm，2～3 年內(nèi)完全吸收。該款支架有著獨(dú)特的雜合式網(wǎng)孔設(shè)計(jì)（開(kāi)、閉環(huán)相結(jié)合）［12］。先后進(jìn)行了MeRes-1和MeRes-1 Extend 試驗(yàn)［15］，充分證實(shí)了MeRes 100支架的臨床可靠性和安全性。

1.5 NeoVasTM 支架

NeoVasTM是我國(guó)自主研發(fā)的一款生物可吸收支架，鑒于首次人體試驗(yàn)（first-in-man，F(xiàn)IM）取得了不錯(cuò)的試驗(yàn)結(jié)果，隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）試驗(yàn)［21］證實(shí)該支架有著與傳統(tǒng)鈷鉻合金依維莫司藥物洗脫支架（CoCr-EES）相似的臨床效果，于2019 年成為國(guó)內(nèi)首個(gè)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的醫(yī)用可吸收支架。

1.6 XINSORB 支架

XINSORB 是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的生物可吸收支架。2012 年開(kāi)展的臨床前試驗(yàn)，結(jié)果表明該支架性能與DES 無(wú)顯著差異［12］。隨后長(zhǎng)達(dá)5 年的臨床隨訪中，主要終點(diǎn)靶病變失敗率（target lesion failure，TLF）為13.3%，主要不良心血管事件發(fā)生率（major adverse cardiovascular，MACE）為16.7%［22］，證實(shí)了XINSORB 支架長(zhǎng)期良好預(yù)后。

對(duì)于生物可吸收聚合物支架來(lái)講，即便使用了相同的材料，但不同的制作工藝生產(chǎn)出不同分子量聚合物材料，最終的性能也千差萬(wàn)別。正如，Onuma等［8］發(fā)現(xiàn)高分子質(zhì)量（321 kDa）PLLA 涂層支架在體內(nèi)耐受性更好，局部釋放藥物效能更高，而低分子質(zhì)量（≈80 kDa）PLLA 涂層支架更易誘發(fā)劇烈的炎性內(nèi)膜反應(yīng)。目前來(lái)看，市場(chǎng)上可吸收聚合物支架具有諸多優(yōu)勢(shì)，但也存在一些不可忽視的缺點(diǎn)：①吸收過(guò)程中產(chǎn)生代謝性酸性物質(zhì)，易引起機(jī)體局部炎癥反應(yīng)；②絕大多數(shù)可吸收支架可視化程度不高，不利于手術(shù)植入定位和后期無(wú)創(chuàng)性隨訪。目前市場(chǎng)中Reva，ReZolve，ReZolve 2 和Fantom 支架中混合碘元素，不僅在植入過(guò)程中可實(shí)時(shí)觀察支架擴(kuò)張狀態(tài)，也實(shí)現(xiàn)了對(duì)支架吸收行為的動(dòng)態(tài)檢測(cè)；③機(jī)械性能遠(yuǎn)不及金屬支架，如PLLA 等材料的拉伸強(qiáng)度在45～70 MPa 之間，而鈷鉻合金可達(dá)到1 499 MPa，因此聚合物支架徑向強(qiáng)度較弱，同時(shí)后期支架逐漸吸收，導(dǎo)致晚期支架回縮十分明顯，可能導(dǎo)致血管內(nèi)再狹窄，影響血管正向重塑。與此同時(shí)，可媲美傳統(tǒng)金屬支架的可吸收金屬支架逐漸嶄露頭角，其優(yōu)越的“表面吸收”模式，避免了聚合物支架的“整體吸收”模式導(dǎo)致的血管基質(zhì)再生不良、血管再狹窄等問(wèn)題。

2 生物可吸收金屬支架

可吸收金屬作為醫(yī)學(xué)植入物相關(guān)記載可追溯至17 世紀(jì)，但直到21 世紀(jì)初才開(kāi)始應(yīng)用于心血管疾病的治療。純鐵是首個(gè)進(jìn)行試驗(yàn)的材料，到如今鎂基、鐵基和鋅基合金支架層出不窮，大量動(dòng)物和臨床試驗(yàn)有效地證明了可吸收金屬支架在體內(nèi)的生物安全性和良好的臨床療效。目前主要使用鐵、鎂、鋅以及它們和稀有元素構(gòu)成的合金作為可吸收金屬支架材料，見(jiàn)表2。

表2 可吸收金屬支架的概況

2.1 鐵基合金支架

鐵作為人體內(nèi)必須的微量元素，是參與體內(nèi)新陳代謝最重要的輔因子，也是大腦中含量最豐富的過(guò)渡金屬元素。與鎂、鋅等金屬元素相比，純鐵有著優(yōu)越的柔韌性和延展性，但體內(nèi)降解吸收速度十分緩慢，帶來(lái)一定困擾［28］。2003 年，Peuster 等［29］首次將NOR-1（＞99.8% 鐵）支架植入兔降主動(dòng)脈，術(shù)后6～18 個(gè)月的隨訪證實(shí)了純鐵支架植入體內(nèi)的安全性和可行性，但純鐵支架存在吸收周期過(guò)長(zhǎng)、低清除率和大量吸收產(chǎn)物體內(nèi)堆積等局限性。盡管隨后研制出Fe35Mn 支架和NIS 支架（含0.074%氮的注氮鐵支架）分別改善了支架的磁化率和徑向支撐力，但鐵基支架吸收速率緩慢仍是一大難題。目前，IBS 支架是全球首個(gè)商業(yè)化的生物可吸收鐵基支架，IBS 支架由三層結(jié)構(gòu)組成：載藥層、納米金屬鋅顆粒和注氮鐵平臺(tái)，亮點(diǎn)是超薄的支架設(shè)計(jì)（70 μm）。Zheng 等［30］將IBS 與傳統(tǒng)鈷鉻合金依維莫司藥物洗脫支架（CoCr-EES）植入豬冠脈中，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7 年的隨訪，證實(shí)了IBS 及其降解產(chǎn)物的長(zhǎng)期安全性，同時(shí)說(shuō)明降解產(chǎn)物似乎通過(guò)淋巴系統(tǒng)排出體外。臨床應(yīng)用方面，Sun 等［31］將IBS 用于治療1 例80 歲患有脛腓動(dòng)脈（TA）閉塞的患者。這是IBS 植入脛后-腓動(dòng)脈首例報(bào)道，為未來(lái)下肢血管疾病的治療提供了新思路。目前關(guān)于鐵基合金支架體內(nèi)試驗(yàn)報(bào)道過(guò)少，其臨床價(jià)值尚待進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 鎂基合金支架

鎂離子作為人體內(nèi)第四大最常見(jiàn)的陽(yáng)離子，參與體內(nèi)300 多種酶的合成，是體內(nèi)不可或缺的重要成分?；诮饘冁V的抗凝作用，并能夠抑制內(nèi)皮素-1 誘導(dǎo)的血管舒縮運(yùn)動(dòng)和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及抑制平滑肌細(xì)胞增殖的特性，2003 年Cockerill 等［32］首次對(duì)鎂合金支架AE21 開(kāi)展體內(nèi)外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該支架良好的生物相容性，但存在吸收速度過(guò)快和血管內(nèi)膜過(guò)度增生等缺陷。

AMS-1 是第一代生物可吸收金屬鎂支架，2007年開(kāi)展的PROGRESS AMS 試驗(yàn)［33］充分肯定了該支架的安全性，及有助于恢復(fù)病變部位血管正常舒縮功能等優(yōu)勢(shì)，但其吸收速率過(guò)快容易導(dǎo)致再狹窄。隨后調(diào)整各金屬成分比例、支架的結(jié)構(gòu)和表面涂層抗增殖藥物等相繼研發(fā)出AMS 系列、DREAM-1G、DREAM-2G 和DREAM-3G 支架。其中DREAM-2G（又稱(chēng)Magmaris 支架）于2016 年成為首個(gè)獲得CE 認(rèn)證的生物可吸收金屬支架［34-36］。通過(guò)系列BIOSOLVE試驗(yàn)充分證明了DREAM-2G 長(zhǎng)期可靠的生物安全性［34］。最新一代DREAM-3G 在載藥和支架設(shè)計(jì)方面不斷改進(jìn)，支架更薄，僅99～150 μm，12 個(gè)月內(nèi)完全吸收，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中［37］。

近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)鎂基可吸收支架的研究也取得不錯(cuò)的進(jìn)展，例如上海交通大學(xué)丁文江院士團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的交大鎂合金支架（JDBM），植入正常兔頸動(dòng)脈，進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)20 個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)JDBM 支架在28 d內(nèi)迅速完成內(nèi)皮化，這項(xiàng)長(zhǎng)期的結(jié)果進(jìn)一步肯定了JDBM 支架作為可吸收金屬支架的生物安全性和可行性［38］；同時(shí)改良的JDBM 覆膜支架進(jìn)行兔側(cè)壁動(dòng)脈瘤的治療，取得了令人滿意的效果［39］。Liu 等［40］研發(fā)了PLGA-APTES-MgZnYNd［poly（lactic-co-glycolic acid）-（3-aminopropyl）trimethoxysilane-MgZnYNd］支架，為期6 個(gè)月的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮化達(dá)到75%，支架機(jī)械強(qiáng)度完整性維持超過(guò)6 個(gè)月，充分證實(shí)了該支架良好的生物相容性和安全性。

2.3 鋅基合金支架

金屬鋅作為人體必需的微量元素參與調(diào)節(jié)許多生理活動(dòng)，相關(guān)研究表明，鋅具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的潛在作用，通過(guò)介導(dǎo)凋亡相關(guān)信號(hào)通路，維持血管內(nèi)皮的完整性。Bowen 等［41］首次對(duì)金屬鋅體內(nèi)吸收過(guò)程進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示鋅吸收速率可達(dá)到10～20 μm/y，幾乎接近于理想的生物可吸收材料的標(biāo)準(zhǔn)（20 μm/y）。Yang 等［42］將純鋅支架植入兔子腹主動(dòng)脈，為期12 個(gè)月的動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)純鋅支架前6 個(gè)月可以保持機(jī)械支撐的完整性，12 個(gè)月時(shí)支架吸收過(guò)半，未出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和明顯的內(nèi)膜增生，說(shuō)了鋅在體內(nèi)良好的吸收行為和可靠的生物相容性。有研究者將不同比例的鋅鐵合金材料植入大鼠的皮下和股骨組織中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該合金在體內(nèi)表現(xiàn)出均勻地吸收模式，有利于維持機(jī)械完整性，可顯著提高內(nèi)皮細(xì)胞的生存率和抑制平滑肌細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)血管重塑。目前，鋅作為第三代可吸收金屬支架材料，基于其理想的體內(nèi)降解吸收行為，可調(diào)控的機(jī)械強(qiáng)度和令人滿意的生物相容性，有望成為未來(lái)可吸收金屬支架的主力材料。

3 理想的BRS

3.1 BRS 與血管重塑

支架植入后的血管修復(fù)過(guò)程，涉及血栓形成、炎癥、細(xì)胞增殖和遷移等一系列生理反應(yīng)。支架內(nèi)皮化延遲或不完全都會(huì)引起支架內(nèi)血栓形成和荷支架段再狹窄（in-stent restenosis，ISR）甚至閉塞，而鄰近病變部位內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢黏附和定向分化是荷支架段血管內(nèi)皮化的關(guān)鍵。此處不得不提到“ 血管重塑（vascular remodeling）”這一適應(yīng)性生理反應(yīng)，即當(dāng)血管受到微環(huán)境如血流量和剪切應(yīng)力等變化后，針對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，以盡可能維持正常的剪切應(yīng)力、壁張力和血流量。而支架植入后的血管重塑，尤其是負(fù)性重塑與血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生密不可分［43］。重塑類(lèi)型通常用重構(gòu)指數(shù)（remodeling ratio，RR）來(lái)判斷，即病變處血管的外管壁面積與鄰近正常血管的外管壁面積比值。若RR＞1.05，稱(chēng)為正性重塑（positive remodeling）；RR ＜0.95，為負(fù)性重塑（negative remodeling）［44］。其中血管中膜血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）異常增殖、遷移和復(fù)雜的表型轉(zhuǎn)換是血管負(fù)性重塑的主要原因。

支架植入后血管重塑的時(shí)間周期是有規(guī)律可循的，前3 個(gè)月屬于血管組織結(jié)構(gòu)重建時(shí)期，第1個(gè)月進(jìn)行血管正性重塑，3～6 個(gè)月屬于血管恢復(fù)期，存在正負(fù)性重塑，決定遠(yuǎn)期預(yù)后；術(shù)后12 個(gè)月血管重塑完成。對(duì)于BRS 而言，至少前6 個(gè)月維持其機(jī)械完整性，以提供足夠的徑向支撐力，6～12 個(gè)月期間，最好第9 個(gè)月開(kāi)始以非常緩慢的速度在體內(nèi)降解吸收，最終在12～24 個(gè)月時(shí)完全吸收（見(jiàn)圖2）。目前市場(chǎng)上支架載藥均為雷帕霉素及其衍生物，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制內(nèi)膜增生，預(yù)防ISR；但同時(shí)抑制了內(nèi)皮細(xì)胞，這是血管內(nèi)皮修復(fù)延遲的主要原因，再者過(guò)早完全地釋放藥物也極易出現(xiàn)晚期支架內(nèi)血栓（late stent thrombosis，LST）的形成。數(shù)十年來(lái)很多學(xué)者積極探索既能抑制平滑肌細(xì)胞增殖，又能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的支架載藥，聯(lián)合載藥和/或納米材料技術(shù)近些年來(lái)取得了一些成果［45］，但仍局限于動(dòng)物試驗(yàn)。而我國(guó)中藥提倡內(nèi)外平衡，如三七總皂苷［46］具有修復(fù)和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制平滑肌細(xì)胞增殖及抗炎反應(yīng)等功效，無(wú)疑為新型支架的載藥提供新的思路。

圖2 支架術(shù)后血管重塑過(guò)程示意圖

3.2 理想的BRS 相關(guān)因素

理想的BRS 主要與以下8 個(gè)因素密切相關(guān)（見(jiàn)圖3）。首先BRS 材料的生物相容性尤為重要，包括體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估BRS 材料本身和吸收產(chǎn)物的細(xì)胞毒性、血液相容性、誘變/致癌及細(xì)胞生物功能等。其次是BRS 的機(jī)械強(qiáng)度，必須滿足正常血管的舒縮功能，其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)同樣重要，不同的血管路徑需要匹配不同結(jié)構(gòu)的BRS。再者就是BRS 釋放方式，自膨式相對(duì)于球囊擴(kuò)張式而言，靶血管的損傷小，進(jìn)而引起負(fù)性重塑的概率降低。目前所有BRS 的材料需要表面修飾促進(jìn)早期內(nèi)皮化，早期內(nèi)皮化程度高可以避免內(nèi)膜過(guò)度增生和再狹窄等問(wèn)題。支架表面修飾改性目前常見(jiàn)的有金屬支架藥物涂層、表面覆載藥生物薄膜及支架定向凹槽內(nèi)填充藥物，但無(wú)論何種技術(shù)，均存在藥物釋放過(guò)快過(guò)早這一難題，因此支架藥物的釋放是值得進(jìn)一步研究的課題。當(dāng)然BRS 的吸收過(guò)程需要與血管重塑相匹配，至少6～12 個(gè)月開(kāi)始吸收，24 個(gè)月完成吸收。最后BRS 的可視化也不可忽視，絕大多數(shù)可吸收支架可視化程度不高，不利于手術(shù)植入定位和無(wú)創(chuàng)性隨訪，尤其是磁共振成像隨訪。

圖3 理想BRS 的基本要素

3.3 BRS 的發(fā)展

BRS 最突出的優(yōu)勢(shì)在于具有恢復(fù)血管正常結(jié)構(gòu)和生理功能的潛力，在完成預(yù)防血管負(fù)性重構(gòu)和釋放藥物等功能后自動(dòng)吸收消失。與金屬支架相比，可吸收聚合物支架順應(yīng)性更高，潛在消除慢性炎癥反應(yīng)，幫助血管正性重塑。再者，BRS 可以鈍化易損斑塊，同時(shí)預(yù)防新發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化［47］。BRS 也有利于后續(xù)治療，有望縮短患者“雙抗”治療周期。但是，BRS 仍存在一些亟待解決的難題，譬如與金屬支架相比較，其厚度較大，干擾血流動(dòng)力學(xué)平衡，不利于植入和早期內(nèi)皮化進(jìn)程?？上驳氖窃絹?lái)越多的新型和改良后的生物可吸收支架不斷涌現(xiàn)，包括采用新穎的制造技術(shù)、全新吸收材料和優(yōu)化的表面修飾，如3D 打?。╰hree dimensional printing）生物可吸收支架，其優(yōu)點(diǎn)在于個(gè)性化快速定制相應(yīng)的血管支架，一次成型，極大地節(jié)約了材料和時(shí)間［48-49］。相信在不久的將來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的改進(jìn)和提高，3D 打印生物可吸收支架有望成為臨床血管內(nèi)支架的主力軍。