復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療原發(fā)性肝癌中國(guó)專家共識(shí)（2023）

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微創(chuàng)治療專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤消融治療專業(yè)委員會(huì)

在中國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率及死亡率分別占惡性腫瘤的第4 位和第2 位［1-2］，包括肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合型癌三種病理類型，其中肝細(xì)胞癌占75%～85%［3］，在本指南中“肝癌”一詞特指肝細(xì)胞癌。

肝癌消融治療是一種采用物理或化學(xué)的方法直接滅活腫瘤的局部治療手段［4-5］，主要包括微波消融、射頻消融、激光消融、高強(qiáng)度超聲聚焦消融、冷凍消融、不可逆電穿孔、經(jīng)皮無水乙醇注射、經(jīng)皮瘤內(nèi)無水乙酸注射治療等。早期肝癌可通過直接消融獲得局部根治，而中期肝癌則基本采取局部消融聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞等技術(shù)的綜合治療策略［6-10］。

復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)巧妙地整合了深低溫冷凍治療和高溫?zé)岑煹膬?yōu)點(diǎn)，在同一微細(xì)消融針中實(shí)現(xiàn)了寬泛的溫度控制（-196℃至80℃），突破了既往單一冷凍消融或熱消融的局限性［11］，其主要特點(diǎn)包括：①治療痛感低，耐受性好，尤其適用于高齡高?；颊撸虎诳蓪?shí)時(shí)影像監(jiān)測(cè)，治療邊界清晰，安全性好；③使用液氮等耗材，成本極低、易于獲取，便于推廣。近年來，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)已大量應(yīng)用于肺癌、肝癌、腎癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤的治療，臨床療效和安全性得到了驗(yàn)證。為進(jìn)一步規(guī)范復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用，特制定本專家共識(shí)以供參考。

1 設(shè)備簡(jiǎn)介及治療原理

1.1 設(shè)備簡(jiǎn)介

復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)（康博刀）是我國(guó)自主研發(fā)的集深低溫冷凍治療與高溫?zé)岑煿δ苡谝惑w的先進(jìn)腫瘤微創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備，突破液氮消融針的微細(xì)化技術(shù)瓶頸，在同一微細(xì)消融針中實(shí)現(xiàn)了寬泛的溫度控制（-196℃至80℃），使腫瘤組織發(fā)生不可逆壞死。

1.2 治療原理

復(fù)合式冷熱消融破壞腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制主要包括［12-16］：①直接細(xì)胞損傷：低溫引起的細(xì)胞內(nèi)外冰晶會(huì)對(duì)細(xì)胞膜和細(xì)胞器造成機(jī)械性損傷破壞，并導(dǎo)致細(xì)胞脫水；此外，冷凍后組織細(xì)胞的蛋白質(zhì)變性導(dǎo)致其熱敏性增加，后續(xù)加熱過程中腫瘤破壞更徹底。其次，在冷凍過程中，微小的熱應(yīng)力會(huì)造成微觀結(jié)構(gòu)的變化，而較大的熱應(yīng)力則會(huì)引起更嚴(yán)重的機(jī)械性損傷；②腫瘤微血管衰竭：低溫?fù)p傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血栓形成，進(jìn)而引發(fā)腫瘤缺血缺氧；冷熱交替產(chǎn)生的再灌注損傷則會(huì)進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷，促使腫瘤缺血壞死；③誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)：一系列體內(nèi)外基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，復(fù)合式冷熱消融可以改善腫瘤的免疫微環(huán)境；④細(xì)胞凋亡：治療區(qū)邊緣組織的亞致死性損傷引發(fā)細(xì)胞凋亡。

1.3 復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療免疫響應(yīng)

研究表明，高低溫多模態(tài)治療后：①可釋放大量HSP70，誘導(dǎo)骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）分化為成熟的樹突細(xì)胞，提高免疫遞呈能力，從而增強(qiáng)T效應(yīng)細(xì)胞（CD4+和CD8+T）活化［15］；②增加細(xì)胞毒T 細(xì)胞（CTL）浸潤(rùn)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤碎片［17］；③誘導(dǎo)的急性IL-6 在啟動(dòng)級(jí)聯(lián)先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答中起重要作用，導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞分化［18］。上述機(jī)制充分顯示，高低溫多模態(tài)消融技術(shù)具有更強(qiáng)的機(jī)體免疫反應(yīng)誘導(dǎo)能力。

1.4 復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療優(yōu)勢(shì)［19-22］

該治療系統(tǒng)通過整合深低溫冷凍消融和高溫?zé)岑焹?yōu)點(diǎn)，有效擴(kuò)大了冷凍消融的作用范圍，同時(shí)解決了以往冷凍消融存在的不足，如腫瘤壞死不夠徹底、易復(fù)發(fā)、針道出血風(fēng)險(xiǎn)高及針道種植風(fēng)險(xiǎn)等，具有鮮明的臨床優(yōu)勢(shì)。

2 治療原則

復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療肝癌應(yīng)遵循以下原則：術(shù)前對(duì)患者一般身體情況、重要臟器功能、腫瘤特征等進(jìn)行全面評(píng)估，明確治療目標(biāo)。根據(jù)腫瘤位置及大小選擇合適的影像引導(dǎo)方式，確定穿刺路徑、布針方案以及消融參數(shù)設(shè)置。消融過程中應(yīng)密切監(jiān)控患者的病情變化，根據(jù)情況及時(shí)調(diào)整治療方案和處置措施；術(shù)后及時(shí)預(yù)防和治療可能發(fā)生的并發(fā)癥和合并癥。根據(jù)患者具體情況采取綜合性、個(gè)體化治療，并進(jìn)行科學(xué)隨訪。

3 影像引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺消融的適應(yīng)證和禁忌證

3.1 適應(yīng)證

①不適合或不愿外科切除，或術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌：直徑≤5 cm 的單發(fā)腫瘤，或多發(fā)腫瘤（≤3 枚）且最大直徑≤3 cm；不伴有血管、膽管及鄰近器官侵犯，無肝外轉(zhuǎn)移；②單發(fā)大肝癌（直徑＞5 cm），或最大直徑＞3 cm 的多發(fā)腫瘤，復(fù)合式冷熱消融可作為根治或姑息性綜合治療的一部分，推薦消融聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、藥物等技術(shù)的綜合治療方案；③距離周圍重要臟器或結(jié)構(gòu)＜0.5 cm 者，推薦采取“液體隔離帶”、腹腔鏡輔助下或開腹途徑下消融，也可聯(lián)合粒子植入、無水乙醇注射等技術(shù)。

3.2 禁忌證

①?gòu)浡愿伟?；②一般情況差（ECOG＞2 分），或合并主要臟器嚴(yán)重的功能障礙；③肝功能Child-Pugh C 級(jí)，經(jīng)積極護(hù)肝治療后無改善；④不可糾正的凝血功能障礙：血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜60×109/L，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)＞3 s；⑤意識(shí)障礙、頑固性大量腹水或惡液質(zhì)；⑥活動(dòng)性感染，尤其合并膽道系統(tǒng)感染。

4 術(shù)前準(zhǔn)備

4.1 設(shè)備和材料

復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)；超聲或CT 等影像引導(dǎo)設(shè)備；心電監(jiān)護(hù)儀；手術(shù)相關(guān)器材；急救設(shè)備及藥品；全身麻醉需配備呼吸機(jī)和相關(guān)設(shè)備。

4.2 術(shù)前檢查

（1）詳細(xì)詢問病史和全面體格檢查：尤其注意有無高血壓、心臟病、糖尿病等病史以及近期是否存在抗凝治療。

（2）術(shù)前檢查：血、尿、糞常規(guī)，肝功能、腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、血糖水平，腫瘤標(biāo)志物（如甲胎蛋白、異常凝血酶原等），感染篩查（乙型肝炎和丙型肝炎血清標(biāo)志物、梅毒抗體、HIV 抗體），血型鑒定。胸片、心電圖、必要的超聲和內(nèi)鏡檢查等。

（3）影像學(xué)檢查：4 周之內(nèi)的上腹部增強(qiáng)CT 或MRI，明確腫瘤大小、數(shù)目和位置，尤應(yīng)注意與肝內(nèi)重要管道結(jié)構(gòu)以及周圍重要臟器之間的關(guān)系。

4.3 患者準(zhǔn)備

①患者和/或家屬（被委托人）簽署知情同意書；②全身麻醉需禁食8 h、禁水4 h；③建立靜脈通道；④患者術(shù)前教育。

5 麻醉與消毒

依據(jù)腫瘤的大小、數(shù)目及位置選擇局部麻醉或全身麻醉。對(duì)于大肝癌、多發(fā)性肝癌，預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、無法配合手術(shù)等情況的患者，建議采用全身麻醉。手術(shù)過程中嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作技術(shù)規(guī)范。

6 消融操作

①根據(jù)腫瘤的大小和位置選擇合適的治療體位、皮膚穿刺點(diǎn)、穿刺路徑及消融針數(shù)目；②手術(shù)區(qū)域消毒、鋪巾；③選擇合適的麻醉方式；④在超聲或CT 等影像設(shè)備的引導(dǎo)下，將單根或多根復(fù)合式冷熱消融針準(zhǔn)確穿刺至腫瘤內(nèi)，在穿刺過程中應(yīng)當(dāng)避免對(duì)肝臟內(nèi)的主要血管和膽管造成損傷；⑤按預(yù)先設(shè)定方案進(jìn)行復(fù)合式冷熱消融：冷凍過程一般持續(xù)10～20 min，冷凍結(jié)束后進(jìn)行復(fù)溫，可采用加熱復(fù)溫或自然復(fù)溫，前者溫度最高可至80℃，持續(xù)5～10 min，一次冷凍和一次復(fù)溫為一個(gè)凍融循環(huán)；根據(jù)腫瘤情況確定凍融循環(huán)次數(shù)，一般重復(fù)2～3 次；⑥消融范圍應(yīng)超出腫瘤邊緣5～10 mm，治療過程中需監(jiān)測(cè)消融范圍及與周圍正常組織器官的毗鄰關(guān)系等變化，及時(shí)調(diào)整消融參數(shù)或停止治療；⑦術(shù)中必須進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)；⑧必要的針道消融；⑨消融結(jié)束后需觀察肝周及腹腔有無積液、積血等改變。

7 術(shù)后處理

術(shù)后常規(guī)禁食、監(jiān)測(cè)生命體征4h，臥床6h 以上，注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等，常規(guī)給予補(bǔ)液、護(hù)肝、止血等治療，高?；颊邞?yīng)給予抗生素預(yù)防感染；發(fā)生并發(fā)癥應(yīng)積極處理。

8 并發(fā)癥及處理

8.1 消融后一般反應(yīng)

主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、乏力、納差等不適。一般能短期內(nèi)恢復(fù)正常，必要時(shí)給予止痛、退熱等對(duì)癥治療。

8.2 消融灶感染

消融灶感染大都經(jīng)由膽道感染誘發(fā)，如合并膽管損傷，發(fā)生膽汁積聚，則容易發(fā)展為肝膿腫。預(yù)防措施包括術(shù)中嚴(yán)格無菌操作，對(duì)于高?；颊撸ㄈ缂韧邮苣懩c吻合術(shù)、膽道支架植入術(shù)、大肝癌、多發(fā)肝癌等）圍手術(shù)期可適當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素。

8.3 針道出血

針道出血包括肝包膜下出血、腹腔內(nèi)出血和膽道出血三種情形。肝包膜下出血主要表現(xiàn)為患者突發(fā)肝區(qū)劇烈疼痛，出血大部分情況為自限性，出血量大時(shí)可伴有休克表現(xiàn)；少量腹腔內(nèi)出血可無明顯癥狀，大量腹腔出血時(shí)常有腹脹、腹痛及休克癥狀；膽道出血主要表現(xiàn)為嘔血及血便。確診出血后應(yīng)積極止血及對(duì)癥治療，必要時(shí)輸血、抗休克治療；內(nèi)科保守治療效果不佳，應(yīng)及時(shí)行動(dòng)脈造影尋找出血血管并予以栓塞止血，如動(dòng)脈栓塞止血仍無效，則應(yīng)盡快行外科手術(shù)止血。預(yù)防措施包括嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，對(duì)于凝血功能差的患者，在治療前應(yīng)進(jìn)行糾正；減少穿刺次數(shù)，避免穿刺大血管；針道消融降低出血風(fēng)險(xiǎn)；消融結(jié)束后應(yīng)行超聲或CT掃描，明確有無出血情況；術(shù)前、術(shù)后常規(guī)應(yīng)用止血藥物。

8.4 上消化道出血

主要原因是食管胃底曲張靜脈破裂出血、急性胃黏膜出血以及應(yīng)激性潰瘍出血。對(duì)于存在門靜脈高壓伴食管胃底靜脈曲張的患者，術(shù)前術(shù)后應(yīng)給予胃黏膜保護(hù)劑，如出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐，應(yīng)及時(shí)控制，避免誘發(fā)食管胃底曲張靜脈破裂出血。如發(fā)生出血，可根據(jù)食管胃底靜脈破裂出血的處理原則予以診治。急性胃黏膜出血及應(yīng)激性潰瘍出血主要予以內(nèi)科止血和保護(hù)胃黏膜為主，部分患者可能需要行內(nèi)鏡下止血。

8.5 皮膚凍傷、冷休克

皮膚凍傷主要在對(duì)靠近肝臟包膜腫瘤進(jìn)行冷凍消融時(shí)發(fā)生，預(yù)防措施主要包括：在穿刺局部行熱鹽水袋保溫；多針冷凍消融時(shí)注意避免皮膚進(jìn)針點(diǎn)間距過近。冷休克發(fā)生率極低，預(yù)防措施主要是保暖措施到位，對(duì)較大的腫瘤可進(jìn)行分次冷凍消融。

8.6 針道腫瘤種植轉(zhuǎn)移

臨床罕見，盡量減少穿刺次數(shù)以及針道消融，是減少針道種植轉(zhuǎn)移的有效措施。

8.7 肝功能衰竭

肝硬化程度重、肝功能差以及消融后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染、出血等，是術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的主要原因。嚴(yán)格掌握復(fù)合式冷熱消融的適應(yīng)證，嚴(yán)重黃疸、大量腹水及肝功能Child-Pugh C 級(jí)等病例均為禁忌證。圍手術(shù)期應(yīng)注意護(hù)肝、預(yù)防感染及對(duì)癥支持治療。

8.8 空腔臟器損傷

主要指腫瘤靠近或直接與膽囊、胃腸道等空腔臟器粘連時(shí)，消融過程中容易損傷上述臟器，嚴(yán)重可造成穿孔，危害極大。對(duì)于上述部位的腫瘤，應(yīng)盡可能采用腹腔鏡下或者開腹直視下進(jìn)行消融治療，同時(shí)對(duì)鄰近的臟器進(jìn)行隔離保護(hù)。

9 療效評(píng)估及隨訪

9.1 局部療效評(píng)估

消融治療后1 個(gè)月左右進(jìn)行肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI，或超聲造影，以評(píng)估治療效果。①完全消融：腫瘤消融區(qū)域內(nèi)未見強(qiáng)化，提示腫瘤完全壞死；②不完全消融：腫瘤消融區(qū)域內(nèi)動(dòng)脈期局部有強(qiáng)化，提示有腫瘤殘留。對(duì)治療后有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療，若2 次消融后仍存在腫瘤殘留，則確定為消融失敗，應(yīng)選擇其他的治療方法。

9.2 隨訪

完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔2～3 個(gè)月復(fù)查超聲、MRI 或CT、腫瘤標(biāo)志物（甲胎蛋白、異常凝血酶原等），以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶。1 年后復(fù)查時(shí)間間隔可延長(zhǎng)至3～6 個(gè)月。