微波消融治療T1N0M0 乳頭狀甲狀腺癌伴包膜侵犯的初步研究

吳 萍，秦 敏，李 尊，錢 豐

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床最常見的淺表器官增生性改變，隨著人們生活和工作節(jié)奏的加快以及超聲體檢的普及，越來越多早期甲狀腺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，約0.35%～10.5%結(jié)節(jié)可進(jìn)展至惡性腫瘤［1］。病理分型中以乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）居多，約占65%～90%，手術(shù)根治性切除是目前主導(dǎo)的治療方案，5 年生存率可高達(dá)90%以上［2］。隨著微創(chuàng)外科理念的發(fā)展，腔鏡術(shù)式較傳統(tǒng)開放術(shù)式創(chuàng)傷更小，并發(fā)癥更少［3］。此外，保留腺體的微創(chuàng)術(shù)式，如甲狀腺次全切、保留峽部、甲狀腺內(nèi)腫瘤根治性切除以及前哨淋巴結(jié)清掃等在臨床中應(yīng)用越來越多［4］，可在保證腫瘤根治的前提下，盡量保留甲狀腺功能，減輕手術(shù)創(chuàng)傷程度，改善術(shù)后甲狀腺激素水平以及患者的生活質(zhì)量。對于T1N0M0 和T2N0M0 期PTC，采用超聲引導(dǎo)下微波消融治療的創(chuàng)傷性更小，圍術(shù)期并發(fā)癥更少，術(shù)后康復(fù)更快，腫瘤根治率幾乎與手術(shù)相當(dāng)，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低［5-7］，深受臨床醫(yī)師和患者的歡迎。但是，對于PTC伴包膜侵犯的病例微波消融是否同樣可以取得滿意的臨床療效，目前爭議較大［8-9］，未形成統(tǒng)一觀點，使臨床決策增加了難度。PTC 病變延伸至甲狀腺包膜、甲周軟組織或胸骨甲狀肌被認(rèn)為是甲狀腺外擴(kuò)張（extrathyroidal extension，ETE），T1 期PTC 的ETE發(fā)生率約為22.7%，其中4.7%為包膜侵犯［10］。包膜侵犯定義為PTC 結(jié)節(jié)穿透甲狀腺包膜而不附著于周圍組織。ETE 尤其是包膜侵犯是手術(shù)風(fēng)險增加、術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤殘余和復(fù)發(fā)以及淋巴結(jié)浸潤性轉(zhuǎn)移的強(qiáng)效危險因素［11-12］?；诖?，本研究重點探討超聲引導(dǎo)微波消融治療T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的可行性和有效性，為臨床制定恰當(dāng)?shù)闹委煵呗蕴峁﹨⒖家罁?jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性病例總結(jié)2017 年3 月至2021 年9 月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院和蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理確診PTC 伴包膜侵犯（T1N0M0）患者共86 例，其中男性37 例，女性49 例，年齡44～76 歲，平均（55.3±12.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18 歲；②單發(fā)實性結(jié)節(jié)，術(shù)前經(jīng)細(xì)針穿刺多點活檢和病理確診PTC，超聲、CT/MRI 檢查證實為T1N0M0，無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③符合包膜侵犯定義，超聲顯示甲狀腺包膜與PTC 腫瘤相鄰的不連續(xù)線性高回聲；④超聲造影圖像清晰可保存，超聲引導(dǎo)下微波消融順利完成，無嚴(yán)重圍術(shù)期并發(fā)癥；⑤患者和家屬簽署手術(shù)和研究同意書，臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非PTC，非T1N0M0，多發(fā)囊實性結(jié)節(jié)，甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②接受放射性治療；③妊娠、哺乳期女性；④對微波消融不耐受。本研究獲得倫理學(xué)審批（批號：2016-LP045）。

1.2 微波消融流程

所有患者消融前進(jìn)行實驗室檢查、頸部和胸部CT 以及超聲檢查，明確腫瘤具體位置、大小以及周圍毗鄰結(jié)構(gòu)，采用美國GE LOGIQE9 型彩色多普勒超聲診斷儀，11L 型高頻線陣探頭，頻率7～11 MHz。記錄所有PTC 結(jié)節(jié)的3 個正交直徑、位置和侵犯包膜，腫瘤體積計算公式V=4πabc/3（V 為體積，a 為最大直徑，b 和c 為其他2 個垂直直徑）。根據(jù)毗鄰結(jié)構(gòu)，甲狀腺包膜在橫向超聲圖上分為前囊、內(nèi)側(cè)囊、外側(cè)囊和后囊，前囊指靠近頸前肌的囊，靠近氣管的內(nèi)側(cè)囊，靠近頸動脈鞘的外側(cè)囊，以及靠近咽后間隙的后囊。由2 名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師分別判斷是否存在包膜侵犯。

由經(jīng)驗豐富的手術(shù)醫(yī)師采用ECO-100A1 型微波治療儀（南京億高微波系統(tǒng)工程有限公司）完成消融術(shù)，微波治療儀工作頻率為2 450 MHz，輻射尖端長度為3 mm，功率為25～40 W?；颊呷⊙雠P位，頸部伸展，充分暴露腫瘤視野，肘正中靜脈穿刺進(jìn)行靜脈造影和輸液治療。采用超聲引導(dǎo)下延長和多點微波消融以及液體隔離策略治療，具體為1%利多卡因局部麻醉，超聲引導(dǎo)下插入一根18 號水分離針，針尖置于PTC 結(jié)節(jié)相對應(yīng)的甲狀腺囊和周圍關(guān)鍵結(jié)構(gòu)之間；然后注入生理鹽水保持至少5 mm 水分離距離，避免熱損傷，隔離帶擴(kuò)展至少5 mm；于PTC 結(jié)節(jié)中超聲引導(dǎo)插入消融系統(tǒng)（中國南京康佑醫(yī)療KY-2000，由一個內(nèi)部冷卻的17 G MWA 天線和0.3 cm 的天線頭組成），在一個消融點以30 W功率和15～20 s 輻射時間進(jìn)行固定探頭消融，然后在超聲引導(dǎo)下將天線尖端移動到下一點，并以相同的輻射功率和時間執(zhí)行下一次消融，直到重疊消融區(qū)域覆蓋整個腫瘤。消融過程中持續(xù)注入生理鹽水作為隔離液，保持隔離帶的厚度，防止熱損傷。當(dāng)高回聲消融區(qū)覆蓋整個PTC 時終止消融，超聲造影確認(rèn)完全消融，即消融區(qū)完全覆蓋腫瘤并延伸腫瘤邊緣至少2 mm（圖1）。如果消融區(qū)內(nèi)有結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化或擴(kuò)展消融區(qū)邊緣小于2 mm，應(yīng)立即進(jìn)行額外消融。如果患者在消融期間主訴疼痛難以忍受，手術(shù)暫停，增加局部麻醉，疼痛明顯緩解后手術(shù)繼續(xù)進(jìn)行。超聲造影選擇造影劑SonoVue（六氟化硫微泡，意大利米蘭Bracco），推薦劑量為0.015 mL/kg，通過肘正中靜脈靜脈團(tuán)注SonoVue 后，隨后沖洗10 mL 生理鹽水。消融前后，通過超聲和喉鏡評估聲帶功能，喉神經(jīng)熱損傷相關(guān)癥狀，包括發(fā)音異?；蚝粑贿m。患者持續(xù)觀察2 h 了解潛在并發(fā)癥的風(fēng)險。

圖1 微波消融治療T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的超聲圖像

1.3 觀察指標(biāo)

采用超聲造影測量消融術(shù)前1 d 和消融后1、3、6、12 個月的腫瘤最大直徑和體積變化，檢測消融前和消融后1、3、6、12 個月血清甲狀腺激素水平，包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）和甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4），采用放射免疫法，試劑購自江蘇碧云天科技有限公司。記錄隨訪12 個月腫瘤進(jìn)展率（包括局部復(fù)發(fā)、新發(fā)病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，消融前后多個時間點統(tǒng)計分析采用重復(fù)測量的方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 消融前后腫瘤最大直徑和體積的變化

所有患者均成功完全微波消融和術(shù)后12 個月的臨床隨訪，消融總時間50～185 s，平均（135±60）s，水分離體積30～80 mL，平均（52±16）mL。術(shù)后1 個月腫瘤最大直徑和體積較術(shù)前顯著增加，隨后逐漸縮小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。63 例（73.3%，63/86）腫瘤完全消失，未檢測到局部復(fù)發(fā)。

表1 消融前后腫瘤最大直徑和體積的變化（n=86）

2.2 消融前后甲狀腺激素的比較

消融前后各時間點TSH、FT3和FT4水平均無顯著變化，均在正常參考范圍（P＞0.05），見表2。所有患者術(shù)后均未常規(guī)應(yīng)用甲狀腺替代藥物。

表2 消融前后甲狀腺激素的比較（n=86）

2.3 隨訪腫瘤進(jìn)展和并發(fā)癥

7 例（8.1%，7/86）出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，其中6 例為新發(fā)病灶、1 例為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)二次消融后腫瘤完全消失。輕度嗓音改變（5.8%，5/86）是唯一主要并發(fā)癥，術(shù)后6 個月內(nèi)緩解。

3 討論

甲狀腺包膜在組織學(xué)上定義為靠近甲狀腺并包裹甲狀腺的結(jié)締組織層，甲狀腺包膜貫穿腺體實質(zhì)，包括血管、淋巴管和神經(jīng)，但不包括肌肉成分。包膜侵犯往往提示腫瘤惡性增殖和局部浸潤，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要風(fēng)險因素［13］，但是有研究認(rèn)為［14］，包膜侵犯可能不是觸發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第八版中意見［15］，ETE 不作為高分化甲狀腺癌pT3 期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理分期依據(jù)，可以降低更積極的外科手術(shù)應(yīng)用，并減少相關(guān)并發(fā)癥。但是，如何正確治療PTC 伴包膜侵犯仍然存在較大爭議。

近年來，熱消融在PTC 治療中的應(yīng)用取得了可喜的成果。其中微波消融的工作原理是將高頻電磁場送入腫瘤內(nèi)部，使水產(chǎn)生動能最終導(dǎo)致腫瘤組織凝固性壞死，達(dá)到根治腫瘤的目的。消融效果與微波的穿透力有關(guān)，當(dāng)前主流頻率均能達(dá)到精準(zhǔn)消融的效果，尤其在超聲引導(dǎo)下實時觀察消融深度和范圍，消融成功率基本達(dá)到100%，且不會造成鄰近組織的熱損傷，安全性較好［16］。與射頻消融相比，微波消融輸出能量更高，具有更高的靶區(qū)溫度和更大的消融區(qū)域，同時對熱傳導(dǎo)的依賴性低，受熱沉效應(yīng)影響小，安全可控，效果顯著［17-18］。

本研究將超聲引導(dǎo)微波消融應(yīng)用于T1N0M0期PTC 伴包膜侵犯的患者，具有一定的創(chuàng)新性和臨床實踐指導(dǎo)意義。結(jié)果顯示所有患者均成功完成微波消融，術(shù)后1 個月腫瘤最大直徑和體積較術(shù)前顯著增加，隨后逐漸縮?。≒＜0.05）。63 例（73.3%）腫瘤完全消失，未檢測到局部復(fù)發(fā)。術(shù)后腫瘤直徑和體積增大考慮是消融后炎性滲出或者細(xì)胞壞死的結(jié)果。宋青等［19］探討了超聲引導(dǎo)下射頻消融治療甲狀腺峽部微小乳頭狀癌的安全性和有效性，術(shù)后無不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生，超聲短期觀察無轉(zhuǎn)移征象，凝固性壞死區(qū)吸收良好。潘蔚蕓等［20］也認(rèn)為，超聲引導(dǎo)下熱消融術(shù)治療甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)安全、有效。本研究還觀察到，消融前后各時間點TSH、FT3和FT4水平均無顯著變化，均在正常參考范圍（P＞0.05）。所有患者術(shù)后均未常規(guī)應(yīng)用甲狀腺替代藥物。提示微波消融對甲狀腺損傷輕微，不影響甲狀腺正常功能。與外科切除術(shù)相比，降低了術(shù)后甲狀腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險，患者生活質(zhì)量更優(yōu)。陳吉東等［21］研究也表明，經(jīng)皮微波消融治療低風(fēng)險甲狀腺微小乳頭狀癌安全、有效，不影響甲狀腺分泌激素的功能，提升了患者的生活質(zhì)量。

本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，腫瘤進(jìn)展發(fā)生率為8.1%，經(jīng)二次消融后腫瘤完全消失。5.8%出現(xiàn)輕度嗓音改變是唯一主要并發(fā)癥，術(shù)后6 個月內(nèi)緩解。提示微波消融的安全性較好，腫瘤復(fù)發(fā)后仍可進(jìn)行二次消融，并發(fā)癥輕微，基本不影響患者的生活質(zhì)量。消融過程中使用水隔離技術(shù)是確保安全有效的關(guān)鍵因素［22］。本研究采用擴(kuò)張和多點消融策略，提高了消融成功率，也是腫瘤進(jìn)展率低的重要原因［23-24］。本研究表明，超聲引導(dǎo)微波消融是T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯的安全治療方案。消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥發(fā)生率相對較低，歸因于消融策略的創(chuàng)新。當(dāng)PTC 結(jié)節(jié)侵入包膜時很難進(jìn)行長時間消融，同時確保安全。通過連續(xù)注射生理鹽水，成功將侵入的甲狀腺包膜與周圍的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)分離；侵犯的前囊與頸前肌分離，內(nèi)側(cè)囊與氣管分離，外側(cè)囊與頸動脈鞘分離，后囊與咽后間隙分離。這種策略可以確保完全消融，同時保護(hù)周圍結(jié)構(gòu)免受熱損傷。特別是當(dāng)內(nèi)側(cè)囊受到侵犯時持續(xù)注射生理鹽水，成功將腫瘤與氣管和喉返神經(jīng)分離，在整個消融過程中周圍的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)被推離消融區(qū)，可以有效防止熱損傷［25］。

本研究也有一定局限性：首先為單中心、回顧性研究，可能導(dǎo)致病例選擇的偏倚性，下一步通過多中心、前瞻性大樣本隨機(jī)臨床對照試驗進(jìn)行更長時間的隨訪以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論；其次，未設(shè)置對照組，無法證實微波消融比外科切除治療PTC 伴包膜侵犯的臨床預(yù)后更佳。

綜上所述，超聲引導(dǎo)微波消融治療T1N0M0 期PTC 伴包膜侵犯具有較好的安全性和臨床療效，可作為臨床決策的優(yōu)先選擇，值得推廣應(yīng)用。