肝門部膽管癌門靜脈栓塞后剩余肝臟體積增生速度預(yù)測因素分析

黃 劍，張小鋒，閆少磊，徐振遠(yuǎn)，王向東，何成健，周 靜，徐 偉，葛乃建，楊業(yè)發(fā)

肝門部膽管癌惡性程度很高、預(yù)后較差，僅20%～35%患者就診時(shí)符合手術(shù)指征［1］，外科手術(shù)切除范圍大，術(shù)后并發(fā)癥多［2-3］。并發(fā)癥中最嚴(yán)重的是剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）保留不足導(dǎo)致的急性肝衰竭，發(fā)生率為22%～33%，病死率高達(dá)52%～68%，因此術(shù)前增加FLR 是防止術(shù)后肝衰竭最有效策略［3-6］。目前臨床上廣泛采用的增加FLR 方式為門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE），但術(shù)后仍有約32%患者無法完成根治性手術(shù)，主要原因?yàn)榈却鼺LR 增生時(shí)腫瘤進(jìn)展，其次為FLR 增生緩慢或不增生［7-8］。

本中心既往研究發(fā)現(xiàn)，PVE 后約3 周部分患者肝臟體積復(fù)測時(shí)FLR 增生不理想，不得不花更長時(shí)間等待增生。目前鮮見研究報(bào)道肝門部膽管癌PVE 后患者FLR 增生與時(shí)間的關(guān)系。本研究分析肝門部膽管癌PVE 后FLR 增生的影響因素及FLR 增生與時(shí)間的關(guān)系，以指導(dǎo)預(yù)測PVE 后大致外科手術(shù)時(shí)間。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年1 月至2022 年1 月在海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院完成PVE 治療的107例肝門部膽管癌患者臨床資料。排除臨床資料收集不全、失訪及未按要求接受2 次三維體積測定的44 例患者，最終63 例納入本次研究。

1.2 患者納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前病理或臨床診斷為肝門部膽管惡性腫瘤；②有膽管癌根治術(shù)手術(shù)指征并簽署知情同意書；③FLR 經(jīng)三維成像測定＜45%；④肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)，或梗阻性黃疸經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)（PTCD）后膽紅素下降至85.5 μmol/L 以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：①三維成像測定FLR≥45%；②腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移無法切除或肝外轉(zhuǎn)移；③Child-Pugh 分級(jí)為B/C 級(jí)；④預(yù)保留肝葉內(nèi)門靜脈閉塞、血栓或癌栓無法穿刺；⑤伴有其他疾病不適合行PVE 或外科手術(shù)治療。

1.3 手術(shù)操作

患者PVE 前1 周內(nèi)及PVE 后2 周后接受三維體積測量，主要計(jì)算左右半肝體積、腫瘤體積、全肝體積（total liver volume，TLV）、FLR，并計(jì)算FLR/TLV 比值［9］。PVE 手術(shù)：彩色超聲導(dǎo)引下21 G EV 針由對(duì)側(cè)路徑穿刺門靜脈左/右支并置管造影，黑泥鰍導(dǎo)絲聯(lián)合導(dǎo)管超選門靜脈一級(jí)分支，再微導(dǎo)管超選進(jìn)入二級(jí)分支；以α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）組織膠或聚乙烯醇（PVA）微球聯(lián)合彈簧圈栓塞門靜脈各分支，可于距門靜脈主干開口1 cm 遠(yuǎn)側(cè)使用可解脫帶纖維毛彈簧圈（美國Boston 科技公司）栓塞，防止栓塞劑移位致異位栓塞［10］。待第2 次三維體積明確FLR 符合要求后，再行外科肝門部膽管癌根治切除術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)：FLR 增生速度影響因素、FLR 增生速度［（PVE 后FLR/TLV-PVE 前FLR/TLV）/PVE后至復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT 時(shí)間］及簡單預(yù)測增生速度模型公式。次要觀察指標(biāo)：PVE 及外科手術(shù)并發(fā)癥、肝門部膽管癌手術(shù)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，PVE 前后資料對(duì)比用配對(duì)t 檢驗(yàn)；分類計(jì)算資料以例數(shù)或百分比表示，用χ2檢驗(yàn)。多重線性回歸分析FLR 增生速度的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

63 例患者中43 例因梗阻性黃疸PVE 前接受PTCD 減黃治療，8 例術(shù)前出現(xiàn)膽道感染。PVE 前后總膽紅素（total bilirubin，TBil）、白蛋白（ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 患者一般臨床資料

PVE 前后體積變化見表2。PVE 后（25.43±11.01）d患者FLR、FLR/TLV 與PVE 前相比顯著增加（均P＜0.05），每日FLR 增生速度為（0.47±0.29）%，PVA 組、NBCA 組分別為（0.40±0.27）%、（0.56±0.30）%（t=2.213，P=0.03）。多重線性回歸分析顯示，膽道感染（t=-2.07，P=0.04）、ALP 升高（t=-2.99，P=0.004）是FLR 增生速度的影響因素（見表3），且膽道感染及ALP 升高會(huì)減緩FLR 增生速度。獲得每日FLR/TVL 增生的簡單預(yù)測公式為：Y＝0.61－0.001X1－0.22X2（Y 為FLR/TVL每日增生速度，X1為ALP，X2為膽道感染）。

表2 PVE 前后體積變化（±s）

表2 PVE 前后體積變化（±s）

表3 多重線性回歸分析FLR 增生速度的影響因素

手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥見表4。1 例栓塞部位膽汁瘤，1 例NBCA 膠脫落移位致門靜脈左支遠(yuǎn)端誤栓，均未影響后續(xù)手術(shù)；1 例（1.59%）出現(xiàn)門靜脈主干血栓，致左肝體積較PVE 前縮小，失去手術(shù)指征。

表4 手術(shù)相關(guān)3～4 級(jí)并發(fā)癥

PVE 后肝門部膽管癌根治術(shù)及預(yù)后顯示，63 例PVE 患者中55 例（87.30%）最后成功完成肝門部膽管癌根治術(shù)，8 例未接受肝門部膽管癌根治術(shù)患者中腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移5 例，F(xiàn)LR 增生不足2 例，PVE后門靜脈血栓致FLR 減少1 例。30、90 d 內(nèi)各死亡2 例。

3 討論

肝門部膽管癌術(shù)后肝衰竭發(fā)生率及病死率均較高，主要原因?yàn)樾g(shù)后FLR 不足［3，6］，F(xiàn)LR＜45%患者術(shù)后因肝衰竭死亡高達(dá)29%，90 d 內(nèi)病死率達(dá)31%［8］。PVE 是臨床上促進(jìn)FLR 增生的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可有效拓寬肝門部膽管癌手術(shù)適應(yīng)證，降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后死亡率，但部分患者即使接受PVE，也仍無法完成二期手術(shù)切除腫瘤［2-3，6］。有Meta 分析發(fā)現(xiàn)，PVE 后仍無法二期手術(shù)切除肝惡性腫瘤患者占24.1%～36.0%，主要原因?yàn)槟[瘤進(jìn)展及肝臟增生不足［8］。本研究中PVE 至二期手術(shù)時(shí)間為（25.43±11.01）d，8 例（12.7%）未完成膽管癌根治術(shù)患者中5 例因等待FLR 增生時(shí)腫瘤進(jìn)展，2 例為FLR 增生不足，1 例為PVE 術(shù)后門靜脈血栓致FLR 較術(shù)前反而減少。多項(xiàng)研究認(rèn)為，PVE 至二期外科手術(shù)時(shí)間為16～49 d［3，11］。這很難讓臨床醫(yī)師把握，等待FLR 增生時(shí)間太長會(huì)因腫瘤進(jìn)展失去手術(shù)機(jī)會(huì)，太短FLR 增生又不足。

提高FLR 增生速度有利于縮短二期手術(shù)時(shí)間，增加患者手術(shù)機(jī)會(huì)。PVE 多主張門靜脈近側(cè)聯(lián)合遠(yuǎn)側(cè)全程栓塞，近側(cè)避免門靜脈再通，遠(yuǎn)側(cè)減少動(dòng)脈門靜脈分流［11-12］。國內(nèi)外研究認(rèn)為，NBCA 組織膠對(duì)FLR 增生的效果可能比PVA、明膠海綿等更好［13-14］。本中心2019 年前采用PVA 顆粒聯(lián)合彈簧圈行肝門部膽管癌術(shù)前PVE 治療，之后開始以NBCA 膠栓塞門靜脈，發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)FLR 增生的效果較好于PVA聯(lián)合彈簧圈［10］。本研究中多重線性回歸分析結(jié)果雖未說明栓塞材料優(yōu)劣，但進(jìn)一步獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)對(duì)比了兩種材料對(duì)FLR 增生速度的影響，結(jié)果NBCA還是優(yōu)于PVA（t=2.213，P=0.03），與既往國內(nèi)外研究報(bào)道結(jié)果類似。

多種調(diào)控因子和相關(guān)因素均可影響肝細(xì)胞增生，主要生長因子包含肝細(xì)胞生長因子、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子-α，相關(guān)影響因素包含糖尿病、營養(yǎng)不良、年齡、感染、慢性肝臟炎癥及膽道梗阻等［15-17］。為了明確各因素對(duì)FLR 增生速度的影響及簡單預(yù)測增生速度的模型，本研究對(duì)患者各因素行多重線性回歸分析，結(jié)果顯示膽道感染及ALP是影響FLR 增生速度的因素。肝門部膽管癌常伴發(fā)梗阻性黃疸及膽道感染。膽道感染后肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，各種炎癥因子損傷破壞肝細(xì)胞可導(dǎo)致肝細(xì)胞增生不良［15］。膽道梗阻檢驗(yàn)上表現(xiàn)為TBil和ALP 升高，ALP 值代表肝臟膽汁淤積程度，膽汁淤積嚴(yán)重時(shí)肝細(xì)胞增生也較慢［16］。本研究顯示TBil并非影響FLR 增生速度的因素，可能與43 例患者術(shù)前接受PTCD 減黃治療有關(guān)，PVE 前TBil 并不能真實(shí)反應(yīng)肝臟膽汁淤積程度；肝硬化也不是FLR 增生速度的影響因素，僅有6 例患者有肝硬化且并不嚴(yán)重，肝門部膽管癌與肝細(xì)胞癌病因不同，與乙型肝炎、肝硬化關(guān)系并不大，故小樣本病例不一定能反應(yīng)真實(shí)情況。本研究最終得到每日FLR/TVL 增生的簡單預(yù)測公式為：Y＝0.61－0.001X1－0.22X2，可簡單預(yù)測PVE后復(fù)測FLR 時(shí)間，避免盲目選擇手術(shù)時(shí)間。

本研究存在一定局限性：①患者第2 次測量肝臟FLR 時(shí)間因無確切的體積增生模型，均依據(jù)國內(nèi)外研究估算2～6 周，故不排除部分患者可能會(huì)因等待時(shí)間太長錯(cuò)過手術(shù)機(jī)會(huì)；②有44 例患者未納入研究，今后將嚴(yán)格加強(qiáng)患者診治規(guī)范與隨訪；③樣本量相對(duì)較小，不排除可信度下降，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以改良FLR/TVL 增生估算公式。

綜上所述，PVE 可有效促進(jìn)肝門部膽管癌患者FLR 增生，膽道感染及ALP 升高會(huì)減緩FLR 增生速度，F(xiàn)LR/TVL 增生速度簡易預(yù)測公式有助于指導(dǎo)選擇二期手術(shù)時(shí)間。尚需通過擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步提高PVE 后FLR 增生速度模型的準(zhǔn)確性和實(shí)用性。