纖維肌痛的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展*

魏亞梅 尤浩軍△ 雷 靜△

（1 延安大學(xué)感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，延安 716000；2 延安市運(yùn)動(dòng)康復(fù)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，延安 716000）

纖維肌痛(fibromyalgia, FM)是一種以軀體多部位疼痛為特征的慢性彌漫性疼痛綜合征，常伴隨睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、疲勞和關(guān)節(jié)僵硬等癥狀。1950 年Graham 提出了“疼痛綜合征”的概念，而病人并沒(méi)有特定的器質(zhì)性疾病[1]，1977 年Smythe和Moldofsky 發(fā)現(xiàn)病人疼痛區(qū)域存在壓痛點(diǎn)，并將該類疾病定義為“纖維肌痛”[2]。直到1990 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)才制訂了FM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2016 年最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)M 包括既定疼痛部位至少涉及4/5，且癥狀持續(xù)在相同水平3 個(gè)月以上，并允許其他疾病共存[3]。FM 作為一種常見(jiàn)的慢性廣泛性疼痛疾病，全球患病率達(dá)2.7%，平均發(fā)病年齡為30～ 55 歲，主要影響女性群體，男女患病比例為1:6.3[3,4]。最近一項(xiàng)有關(guān)中國(guó)FM 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的研究指出，中國(guó)大陸地區(qū)FM 患病率為0.03%～0.12%，遠(yuǎn)低于韓國(guó)、日本等東亞國(guó)家[4]。研究顯示，臨床上FM 診斷正確率僅有8.2%，常出現(xiàn)漏診及誤診現(xiàn)象，這可能是國(guó)內(nèi)患病率低的原因[5]。FM 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病程長(zhǎng)，且難治愈，其中疼痛為最典型的癥狀，嚴(yán)重影響病人日常生活與社會(huì)參與。目前，被廣泛接受的FM 發(fā)生機(jī)制包括外周與中樞敏化、線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激水平異常以及自身免疫系統(tǒng)紊亂等。由于FM 的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，臨床工作者對(duì)FM 的了解甚少，F(xiàn)M 病人的診斷和治療常出現(xiàn)延誤，不僅會(huì)加重病人病情，還給個(gè)人及社會(huì)帶來(lái)額外的經(jīng)濟(jì)壓力[5]。因此，提高臨床工作者對(duì)FM 的認(rèn)識(shí)，明確FM 的發(fā)生機(jī)制，已成為FM 有效管理中需要迫切關(guān)注的問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)FM 的臨床特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制做相應(yīng)綜述，以期為FM 臨床診斷及有針對(duì)性地治療提供參考資料。

一、FM 的臨床特征

FM 表現(xiàn)為廣泛性肌肉骨骼自發(fā)痛、壓痛、痛覺(jué)過(guò)敏（對(duì)正常疼痛刺激反應(yīng)增加）及異常性疼痛（非痛刺激誘發(fā)疼痛）。疼痛呈對(duì)稱性，常始于手部、背部或斜方肌，隨病程進(jìn)展逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槿韽浡蕴弁?。疼痛區(qū)域常累及軀體的中軸部位，例如頸部、肩部、背部及骨盆處[3]。FM 的疼痛特點(diǎn)為持續(xù)性疼痛或發(fā)作性疼痛，疼痛性質(zhì)常見(jiàn)酸痛、灼痛和刺痛。FM 的疼痛程度受多方面因素的影響，包括天氣的變化、病人的工作活動(dòng)、精神狀態(tài)以及睡眠質(zhì)量等。其中超過(guò)90%的FM 病人存在睡眠問(wèn)題，主要表現(xiàn)為入睡困難、總睡眠時(shí)間短、覺(jué)醒次數(shù)增加、無(wú)恢復(fù)性睡眠以及呼吸暫停指數(shù)升高，睡眠障礙是誘發(fā)FM 病人自發(fā)痛、壓痛發(fā)生的重要因素之一[6]。此外，女性病人較男性病人疼痛程度更嚴(yán)重，對(duì)機(jī)械性壓力刺激更敏感，存在更多壓痛點(diǎn)(tender point, TP)[4]。

FM 常與其他疾病共存，如偏頭痛、脊柱關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、腸易激綜合征、炎性腸病及慢性前列腺炎等，因此FM 病人會(huì)出現(xiàn)其他相關(guān)疼痛癥狀，包括頭痛、胸壁疼痛、腹痛、外陰痛和盆腔疼痛等[3]。值得注意的是，F(xiàn)M 常見(jiàn)于55 ～ 64 歲女性，因此臨床上應(yīng)注意區(qū)別診斷更年期綜合征的多發(fā)性疼痛。FM 主要累及關(guān)節(jié)、肌肉，但關(guān)節(jié)無(wú)腫脹，而更年期女性的多發(fā)性疼痛多因骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨骼性疼痛并伴隨肌肉疼痛，或者因關(guān)節(jié)炎引起關(guān)節(jié)腫脹性疼痛。此外，由于TP 與肌筋膜激痛點(diǎn)不易辨別，臨床上肌筋膜疼痛綜合征常被誤診為FM。事實(shí)上TP 部位軟組織無(wú)明顯病理改變，且觸壓僅引起局部疼痛，而肌筋膜激痛點(diǎn)部位存在肌肉結(jié)節(jié)，觸壓可引起牽涉痛。

二、FM 的發(fā)生機(jī)制

FM 病人自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏以及異常性疼痛的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。研究表明，外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化、線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激水平異常及自身免疫系統(tǒng)紊亂等機(jī)制在FM 的產(chǎn)生及維持中均發(fā)揮著重要作用。

1.外周敏化

據(jù)報(bào)道，臨床上20%～35%的FM 病人與神經(jīng)病變病人存在癥狀重疊，表現(xiàn)出刺痛、灼痛、觸痛等神經(jīng)病理性疼痛的特征，約50%的FM 病人存在神經(jīng)纖維形態(tài)與功能上的異常[7]。因此，諸多研究指出FM 的潛在發(fā)生機(jī)制可能與周圍神經(jīng)纖維選擇性損傷密切相關(guān)。Evdokimov 等[8]通過(guò)皮膚活檢與角膜共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M 病人的表皮神經(jīng)纖維密度顯著降低，角膜神經(jīng)支配也普遍減少，且FM病人疼痛程度與神經(jīng)纖維減少程度呈正相關(guān)。外周C 類觸覺(jué)傳入纖維可以將觸覺(jué)刺激編碼為愉悅的感覺(jué)信息，并可以通過(guò)促進(jìn)催產(chǎn)素的釋放對(duì)疼痛起到抑制作用，因此FM 的發(fā)生可能與此類感受器的功能缺失有關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)FM 病人外周神經(jīng)纖維功能異常，表現(xiàn)為傷害感受器自主活動(dòng)增多，傷害性信息持續(xù)不斷地傳入，誘發(fā)FM病人的自發(fā)性疼痛。此外，研究還顯示FM 病人炎性細(xì)胞因子水平顯著增加，如白介素-6 (interleukin-6, IL-6)與IL-17A，其增加程度與疼痛嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。IL-6 與IL-17A的表達(dá)增加，可引起外周傷害感受器敏化，導(dǎo)致FM 病人痛覺(jué)過(guò)敏。

值得注意的是，微小RNA (miRNA)表達(dá)異常是導(dǎo)致FM 神經(jīng)纖維病理變化的重要原因之一。Leinders 等[10]對(duì)FM 病人皮膚組織進(jìn)行活檢，結(jié)果顯示let-7d miRNA 的表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)水平與病人表皮神經(jīng)纖維密度呈負(fù)相關(guān)。Let-7d 可以直接靶向調(diào)控神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)，使NGF 翻譯受阻，降低其表達(dá)，并減少雪旺細(xì)胞的增殖與遷移，從而抑制神經(jīng)再生。Let-7d miRNA 的異常表達(dá)與慢性疼痛相關(guān)，let-7d 可以通過(guò)抑制蛋白質(zhì)翻譯，來(lái)降低μ 阿片受體表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體鎮(zhèn)痛系統(tǒng)功能減弱。此外，F(xiàn)M 外周神經(jīng)纖維的病理變化還受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。Harte 等[11]發(fā)現(xiàn)大鼠大腦皮質(zhì)島葉中谷氨酸的含量增加會(huì)導(dǎo)致后爪表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度顯著降低，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增加影響了外周神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)的改變。

總之，F(xiàn)M 病人外周神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)與功能的改變?yōu)榕R床上診斷FM 提供了新思路，即皮膚活檢或角膜共聚焦顯微鏡可以作為臨床上分級(jí)診斷FM 病人疼痛嚴(yán)重程度以及監(jiān)測(cè)各種干預(yù)措施治療FM 療效的客觀檢查工具。然而，兩者的相關(guān)性目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，需要更多研究對(duì)周圍神經(jīng)纖維進(jìn)行多參數(shù)評(píng)估，以更好地闡明FM 與神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)改變以及功能異常之間的關(guān)系。

2.中樞敏化

FM 病人彌漫性痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛的臨床癥狀被普遍認(rèn)為與中樞敏化有關(guān)，其機(jī)制包括脊髓及脊髓以上高位中樞疼痛調(diào)控功能發(fā)生改變，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮和內(nèi)源性痛覺(jué)下行抑制能力減弱。

（1）脊髓水平：脊髓是傷害性信息傳入通路的初級(jí)中轉(zhuǎn)站，是引起中樞敏化的重要部位。Uta 等[12]發(fā)現(xiàn)在利血平誘導(dǎo)的FM 模型大鼠中，脊髓背角淺層神經(jīng)元興奮性突觸后電流增加，抑制性突觸后電流減少，導(dǎo)致脊髓背角淺層神經(jīng)元對(duì)機(jī)械刺激敏感化，自發(fā)活動(dòng)增多。功能性磁共振研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下FM 病人傳遞痛溫覺(jué)的脊髓丘腦束神經(jīng)元活動(dòng)增加，傳遞精細(xì)觸覺(jué)的脊髓背柱神經(jīng)元活動(dòng)減少，導(dǎo)致FM 痛覺(jué)過(guò)敏[13]。Martucci 等[14]發(fā)現(xiàn)接受阿片類藥物治療后疼痛得到改善的FM 病人，脊髓腹側(cè)與背側(cè)傳遞傷害性與非傷害性信息的神經(jīng)元活動(dòng)趨近于健康對(duì)照組。

FM 的產(chǎn)生與維持還與脊髓疼痛抑制功能障礙有關(guān)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下的大鼠脊髓內(nèi)含有α5 亞基的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)，α5-GABAA受體發(fā)揮抗傷害感受作用，但在利血平誘導(dǎo)的FM 模型大鼠中該受體表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生，表明脊髓GABA 疼痛抑制系統(tǒng)功能失調(diào)[15]。該研究還發(fā)現(xiàn)，利血平增強(qiáng)了大鼠腰段脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物OX-42 的表達(dá)，小膠質(zhì)細(xì)胞激活增加。脊髓內(nèi)抑制性神經(jīng)元需維持細(xì)胞內(nèi)低Cl-水平才能發(fā)揮抑制外周傷害性信息傳遞作用，F(xiàn)M 狀態(tài)下脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加，釋放腦源性生長(zhǎng)因子并激活酪氨酸激酶B (tyrosine kinase receptor B, TrkB)信號(hào)通路，降低了K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白KCC2 的表達(dá)，引起脊髓淺層（I-II 層）神經(jīng)元內(nèi)Cl-濃度增加，從而減弱脊髓內(nèi)抑制性神經(jīng)元的功能，促進(jìn)FM 慢性持續(xù)性疼痛的發(fā)生與發(fā)展。通過(guò)基礎(chǔ)與臨床的研究得出，減弱脊髓傷害性信息而增強(qiáng)非傷害性信息的傳入，促進(jìn)GABA 疼痛抑制系統(tǒng)功能可為有效緩解FM 帶來(lái)新的治療思路，但由于其分子機(jī)制尚未完全清楚，還需進(jìn)一步深入研究。

（2）腦形態(tài)學(xué)可塑性變化：隨著影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，愈來(lái)愈多證據(jù)表明FM 病人多個(gè)與疼痛相關(guān)的腦區(qū)萎縮，如前扣帶回、島葉、前額葉皮質(zhì)及后扣帶回[16]。前扣帶回與島葉為內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)的重要組成部分，主要傳遞傷害性刺激的情緒成分，參與痛覺(jué)的編碼與調(diào)控。Mussio 等[17]發(fā)現(xiàn)前扣帶回喙側(cè)的N-甲基-D-天冬氨酸受體激活對(duì)疼痛起到抑制作用，該區(qū)域灰質(zhì)體積減少會(huì)導(dǎo)致疼痛抑制功能障礙，誘發(fā)FM。You 等[18]表明丘腦腹內(nèi)側(cè)(ventromedial, VM)核團(tuán)-島葉皮質(zhì)-中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)-脊髓背外側(cè)索-脊髓背角深層（III、IV層）組成痛覺(jué)下行抑制傳導(dǎo)通路。并且臨床資料顯示，F(xiàn)M 病人疼痛部位的數(shù)量與左側(cè)前島葉體積呈負(fù)相關(guān)，表明島葉介導(dǎo)的痛覺(jué)下行抑制功能障礙，對(duì)FM 的發(fā)生起到促進(jìn)作用[19]。此外，前額葉皮質(zhì)與后扣帶回為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)的重要組成部分，具有情緒處理與疼痛感知的功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用經(jīng)顱直流電刺激前額葉皮質(zhì)治療后，F(xiàn)M 病人疼痛評(píng)分顯著下降[20]。以上研究提示FM 病人大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)發(fā)生可塑性變化，導(dǎo)致參與痛覺(jué)感知和調(diào)控的腦區(qū)功能障礙，從而促進(jìn)痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。目前腦灰質(zhì)萎縮的原因尚不清楚，有研究表明可能與谷氨酸和谷氨酰胺水平增多導(dǎo)致神經(jīng)元損傷相關(guān)[21]。

（3）腦功能活動(dòng)變化：腦功能連接指在完成復(fù)雜的認(rèn)知或感知過(guò)程中，空間上不同腦區(qū)之間神經(jīng)生理活動(dòng)的相關(guān)性。研究顯示，F(xiàn)M 與大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在纖維功能連接異常相關(guān)。Hsiao 等[22]通過(guò)靜息狀態(tài)腦磁圖發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M 病人DMN 與雙側(cè)島葉之間呈減弱的功能連接，并且功能連接強(qiáng)度與病人壓痛點(diǎn)數(shù)量以及疼痛嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。此后，Usui 等[23]表明音樂(lè)治療可以通過(guò)增強(qiáng)DMN 與島葉之間的功能連接，有效緩解FM 病人的慢性疼痛，這一研究支持了Hsiao 等的結(jié)論。Kim 等[24]發(fā)現(xiàn)FM 病人丘腦后部與下頂葉之間存在功能連接增強(qiáng)，功能連接強(qiáng)度與病人手部疼痛閾值呈明顯負(fù)相關(guān)變化。該研究還發(fā)現(xiàn)，病人表現(xiàn)出丘腦后部與中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)之間功能連接減弱。Nasseef 等[25]在模擬FM樣疼痛的小鼠中發(fā)現(xiàn)，中腦導(dǎo)水管與軀體感覺(jué)皮質(zhì)以及皮質(zhì)下（如丘腦等）多個(gè)區(qū)域呈減弱的功能連接。You 等[18]課題組研究發(fā)現(xiàn)，丘腦背內(nèi)側(cè)(mediodorsal, MD)核團(tuán)與丘腦VM 核團(tuán)作為“傷害性反應(yīng)鑒別器”，分辨外周Aδ 和C 纖維的傷害性傳入，并分別介導(dǎo)傷害性機(jī)械性刺激引起的下行易化和熱刺激誘發(fā)的下行抑制作用。此外，該課題組研究發(fā)現(xiàn)炎性肌肉痛模型及帕金森病模型大鼠由于丘腦MD 及VM 核團(tuán)功能紊亂，痛覺(jué)下行易化作用增強(qiáng)及下行抑制作用減弱。丘腦MD 及VM 核團(tuán)功能活動(dòng)是否參與和如何參與FM，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，丘腦功能活動(dòng)變化可能成為進(jìn)一步探索FM機(jī)制的研究方向之一。

另有研究表明，F(xiàn)M 病人前扣帶回中阿片受體結(jié)合能力下降，可能與誘導(dǎo)其基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞因子IL-4 表達(dá)水平降低有關(guān)[26]。這表明內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛系統(tǒng)活性改變可能是導(dǎo)致FM 發(fā)生的原因之一，同時(shí)也為臨床上外源性阿片藥物的治療不能有效改善FM 病人的疼痛提供一種解釋。

（4）神經(jīng)遞質(zhì)水平改變：FM 痛覺(jué)過(guò)敏被普遍認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平異常密切相關(guān)。腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量的增加，使傷害性信息的傳遞增強(qiáng)，是誘發(fā)FM 痛覺(jué)過(guò)敏的重要因素?；?D 高分辨率磁共振波譜技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M病人臨床疼痛嚴(yán)重程度與島葉及后扣帶皮質(zhì)中谷氨酸水平呈正相關(guān)[27]。該研究還發(fā)現(xiàn)島葉、中后扣帶皮質(zhì)及丘腦中N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)水平與病人疼痛敏感性呈負(fù)相關(guān)。NAA 是一種反應(yīng)神經(jīng)元密度和功能的標(biāo)志物，其水平降低表明FM 可能由傷害性處理腦區(qū)神經(jīng)元功能障礙所致。由正電子發(fā)射斷層掃描研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M 病人大腦皮質(zhì)中GABAA受體代償性上調(diào)，表明中樞內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 減少，痛覺(jué)抑制功能減弱，促進(jìn)了FM 的產(chǎn)生與維持[28]。另有研究顯示，F(xiàn)M 病人腦脊液中5-羥色胺(5-hydroxytryptophan,5-HT)與去甲腎上腺素(noradrenaline, NA)及其代謝物水平降低，使用5-HT 和NA 雙重再攝取抑制劑治療，例如米那普倫和度洛西汀，可以有效緩解FM 的疼痛[29]。研究已證實(shí)，5-HT 與NA 為參與內(nèi)源性痛覺(jué)下行抑制作用的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，其含量減少，會(huì)引起痛覺(jué)下行抑制功能減弱，導(dǎo)致FM 病人出現(xiàn)痛敏[18]。因此，F(xiàn)M 病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平增高，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，以及參與痛覺(jué)下行抑制的主要神經(jīng)遞質(zhì)水平下降與FM 痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛的產(chǎn)生有關(guān)。

3.氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化和抗氧化作用失衡，生理代謝產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)不能被抗氧化物質(zhì)及時(shí)清除，攻擊細(xì)胞及線粒體膜脂質(zhì)中的多不飽和脂肪酸，使細(xì)胞與線粒體氧化損傷，導(dǎo)致細(xì)胞裂解、線粒體數(shù)量減少及線粒體氧化磷酸化功能障礙。越來(lái)越多的研究表明，F(xiàn)M的病理變化與氧化應(yīng)激水平增加有關(guān)。Brum 等[30]發(fā)現(xiàn)在利血平誘導(dǎo)的FM 模型小鼠中，比目魚肌與腓腸肌中ROS 含量增加，抗氧化劑過(guò)氧化氫酶水平降低。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M 病人抗氧化劑超氧化物歧化酶水平降低，并且其水平與FM 病人肌肉疼痛評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[31]。ROS 可以通過(guò)誘發(fā)脊髓敏化參與痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)展與維持，并伴隨炎性細(xì)胞因子釋放，如腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1β 和IL-6 等，通過(guò)激活傷害感受器介導(dǎo)外周與中樞敏化，使機(jī)體痛閾降低，出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏。

輔酶Q10 作為線粒體復(fù)合物I、II 與線粒體復(fù)合物III 之間的電子載體參與線粒體呼吸鏈過(guò)程，該物質(zhì)缺乏會(huì)引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致ROS 產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激水平增加。Favero 等[32]發(fā)現(xiàn)，在利血平誘導(dǎo)的FM 模型大鼠腓腸肌中輔酶Q10 含量顯著降低，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1 (peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-l, PGC-1)表達(dá)降低，PGC-1 是線粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，具有調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài)、數(shù)量及功能的作用，其表達(dá)減少導(dǎo)致線粒體功能障礙，促進(jìn)氧化應(yīng)激水平增加。該研究還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充具有抗氧化功能的褪黑素能夠有效降低FM 模型大鼠的氧化應(yīng)激水平。此外，Brum等[30]發(fā)現(xiàn)不僅在外周結(jié)構(gòu)，脊髓中也存在線粒體損傷與氧化應(yīng)激水平增加，并且補(bǔ)充輔酶Q10 可以明顯抑制小鼠機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏與冷痛覺(jué)過(guò)敏。如上所述，線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激參與FM 的發(fā)生機(jī)制可能為：輔酶Q10 缺乏導(dǎo)致線粒體復(fù)合物活性與膜電位降低，影響線粒體功能，促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生增多，增加氧化應(yīng)激水平，引起外周與中樞敏化，從而誘發(fā)疼痛。因此，補(bǔ)充維生素C、褪黑素等抗氧化劑可能成為有效管理FM的方式。

4.自身免疫機(jī)制

近年來(lái)，免疫系統(tǒng)在慢性疼痛發(fā)生機(jī)制中的作用得到廣泛關(guān)注，研究人員發(fā)現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)功能紊亂可能是FM 發(fā)生的基礎(chǔ)。一項(xiàng)Meta 分析研究指出，F(xiàn)M 病人免疫系統(tǒng)紊亂，免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子IL-6、IL-4 及IL-17A 水平增加，促進(jìn)傷害性感受神經(jīng)元放電增加，導(dǎo)致FM 病人痛覺(jué)過(guò)敏[9]。另有研究表明，F(xiàn)M 病人經(jīng)過(guò)高壓氧治療后，免疫細(xì)胞因子IL-17A、IL-22、IL-9、TNF-α 及干擾素γ (interferon γ,IFN-γ)水平降低，病人疼痛程度明顯得到改善[33]。

此外，Goebel 等[34]發(fā)現(xiàn)將FM 病人血清中提取的免疫球蛋白IgG 腹膜注射到小鼠體內(nèi)后，IgG在背根神經(jīng)節(jié)與感覺(jué)神經(jīng)元及衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞(satellite glial cell, SGC)結(jié)合，SGC 活性標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)增多，小鼠出現(xiàn)機(jī)械與冷刺激疼痛閾值降低等FM 樣癥狀，隨著IgG 水平降低，疼痛癥狀逐漸消退。SGC 激活后顯著增加該細(xì)胞之間間隙連接耦合強(qiáng)度，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，還可以通過(guò)釋放IL-1β、ATP、NGF 及降鈣素基因相關(guān)肽激活傷害性感受器，導(dǎo)致傷害性反應(yīng)增強(qiáng)[35]。另外，SGC 激活會(huì)刺激背根神經(jīng)節(jié)釋放趨化因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞的聚集與激活，釋放更多炎性因子（如IL-1β、IL-6 及TNF-α 等），作用于傷害感受神經(jīng)元使其敏化，自發(fā)放電增加，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。目前，基于免疫途徑設(shè)計(jì)抗體治療疼痛的臨床研究主要包括抗降鈣素基因相關(guān)肽藥物治療偏頭痛，抗NGF 藥物治療關(guān)節(jié)炎疼痛、慢性腰痛及癌性疼痛等。因此，針對(duì)FM 引起的免疫系統(tǒng)功能紊亂開發(fā)免疫抗體治療可能為減輕病人疼痛提供新思路。

三、總結(jié)

FM 是一種復(fù)雜的彌漫性疼痛綜合征，F(xiàn)M 以肌肉骨骼自發(fā)痛、壓痛、痛覺(jué)過(guò)敏與異常性疼痛為主。由于FM 在臨床上具有高度異質(zhì)性，基礎(chǔ)研究中缺乏經(jīng)典的動(dòng)物模型來(lái)準(zhǔn)確模擬其典型癥狀，因此FM 的發(fā)生機(jī)制仍未完全明晰，臨床亦缺乏特異的客觀診斷指標(biāo)及針對(duì)性的治療措施。FM 的發(fā)生與多種因素顯著相關(guān)，包括外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙以及自身免疫系統(tǒng)紊亂等。未來(lái)研究還需進(jìn)一步探索FM 發(fā)生相關(guān)的分子機(jī)制，開發(fā)針對(duì)性的治療方式，以緩解疼痛，提高病人的生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。