達格列凈治療射血分數(shù)降低型心力衰竭的成本-效益

徐曉東

心力衰竭（heart failure, HF）是各種心臟疾病的嚴重臨床表現(xiàn)或終末階段。射血分數(shù)降低型心力衰竭（HFrEF）定義為左心室射血分數(shù)低于40%，約占心力衰竭患者的一半。據(jù)估計，2014 年全球至少有2 600 萬人受HF 的影響，中國HF 患病人數(shù)約800 萬[1-2]。隨著中國人口老齡化的加劇，HF 患者的人數(shù)將增加[3]，每年中國花費的與HF 相關的直接和間接總成本約為54 億美元，HF 住院治療將占總費用的80%[3]，因此降低患者的住院次數(shù)可減輕醫(yī)療保障系統(tǒng)的經(jīng)濟負擔。達格列凈是一種高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑[4]。DAPA-HF試驗發(fā)現(xiàn)達格列凈能減少HFrEF 患者的心血管死亡發(fā)生和住院次數(shù)[5-6]。然而，添加達格列凈治療HFrEF將使治療費用大幅上升，這將限制藥物的使用。成本-效用分析是藥物經(jīng)濟學評價最常用的方法，通過比較不同干預措施下單位健康產(chǎn)出（生理參數(shù)、功能狀態(tài)、傷殘調(diào)整生命年等）所消耗的成本，決策者可以從多種備選方案中選擇最優(yōu)干預策略。迄今為止，仍然缺乏對中國HFrEF 人群標準治療中添加達格列凈的成本-效用分析。因此，本研究著眼于中國醫(yī)療環(huán)境中的HFrEF 患者，旨在評估治療過程中是否添加達格列凈對醫(yī)療保健成本和效果的影響。通過從支付者的角度出發(fā)，對患者在標準治療中添加達格列凈與不添加達格列凈的醫(yī)療成本進行估算，為醫(yī)療管理決策提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 構建模型

本研究構建一個兩狀態(tài)的Markov 模型進行藥物經(jīng)濟學評價來比較標準治療方案中添加達格列凈的成本-效用（圖1）。該模型包含兩種狀態(tài)-穩(wěn)定期和死亡（心血管死亡和非心血管死亡），其中死亡狀態(tài)為吸收態(tài)，由于HF 疾病發(fā)展的特點，在HF 穩(wěn)定期的患者中，如果病情惡化，可能導致住院并最終因病在醫(yī)院內(nèi)逝世[7]。為了研究此人群的預期壽命，在本研究中，模擬了10 年的時間，將其分為40 個周期，每個周期為3 個月（90 d）。本研究采用5%的年貼現(xiàn)率，對長期成本和健康效用值進行貼現(xiàn)。此外，半周期校正法用來防止過高的成本和效用值。

圖1 Markov 轉(zhuǎn)移狀態(tài)模型

1.2 臨床資料

本研究臨床資料來自DAPA-HF 試驗[5]，納入4 744 例患者（心功能分級Ⅱ～Ⅳ），其中達格列凈組2 373 例，安慰劑組2 371 例。納入標準：1）患者年齡不小于18 歲；2）有2 個月以上的HFrEF 確診病史；3）射血分數(shù)在12 個月內(nèi)≤40%；4）氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）升高。排除標準：1）近期服用或耐受SGLT2 抑制劑；2）收縮壓低于95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；3）Ⅰ型糖尿病；4）估計腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）（或腎功能快速下降）[8]。本研究進入模型的患者年齡為66 歲，與DAPA-HF 試驗[5]人群一致。

1.3 臨床事件轉(zhuǎn)移概率

達格列凈組和對照組的心血管死亡事件和HF住院事件的相關數(shù)據(jù)來源DAPA-HF 試驗。心血管死亡發(fā)生率分別是9.6%和11.5%，HF 住院發(fā)生率為9.7%和13.4%[5]。按年齡分布的非心血管疾病死亡均來自《2020 年中國死因監(jiān)測數(shù)集》[9]。從132 家參與醫(yī)院登記的13 687 例初次出院診斷為HF 的患者中前瞻性收集數(shù)據(jù)中獲得 HF 的院內(nèi)死亡率為4.1%[10]。通過公式r= -1/tln(1-S)，P=1-e^(-r*T)，（S為隨訪時間內(nèi)臨床事件發(fā)生率，t為隨訪時間，P為T時間內(nèi)的轉(zhuǎn)移概率），將事件發(fā)生率轉(zhuǎn)化為每3 個月轉(zhuǎn)移概率[11-12]。見表1。

表1 模型輸入的相關參數(shù)

1.4 成本和效用

由于間接成本和隱性成本在真實世界很難統(tǒng)一計算，因此，基于衛(wèi)生系統(tǒng)的視角，本研究只分析直接醫(yī)療成本。在本研究模型中，將HF 住院費用、標準治療費用以及達格列凈費用納入成本范疇。HF住院的平均費用來源于《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2020》[13]。HFrEF 患者的標準治療成本來源于國家索賠樣本數(shù)據(jù)庫，按照5%的年貼現(xiàn)率轉(zhuǎn)換為2022 年成本844.53 元[14]，考慮到DAPA-HF 試驗人群有10%服用沙庫巴曲纈沙坦，根據(jù)2022 年最新藥品定價，沙庫巴曲纈沙坦3.18 元/100 mg，根據(jù)藥品說明書（200 mg，2 次/d），本研究估算出標本治療方案成本浮動范圍，達格列凈4.36 元/10 mg，計算出達格列凈3 個月的治療成本為392.4 元。見表1。HFrEF患者的健康效用值因其不同狀態(tài)而異，這些效用值來源于已發(fā)表文獻[15]對于HFrEF 患者的相關研究。HFrEF 患者的每次住院事件均使用-0.1 的一次性效用[16]。

1.5 結局指標

本研究的主要結局指標包括總成本、總質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）和增量成本-效果比（ICER），ICER 是經(jīng)濟學評估中常用的匯總指標，通過將增量成本除以干預措施（達格列凈加標準治療）和對照物（僅標準治療）之間健康效用值的增量變化來確定。因此，它反映了每單位健康收益的凈成本。鑒于目前我國缺乏固定的成本-效益閾值，推薦采用ICER 與人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）進行比較。為此，本研究引用我國1 倍人均GDP 作為成本-效用閾值[17]。根據(jù)國家統(tǒng)計局公布的我國2022 年人均GDP 為85 698 元，故本研究的成本-效用閾值設定為85 698 元/QALY[18]。

1.6 敏感性分析

概率敏感性分析則通過對多個參數(shù)進行隨機變動，統(tǒng)計不同情況下模型輸出結果的概率分布，進一步檢驗模型在不確定性條件下的可靠性和精度。本研究旨在系統(tǒng)評估模型的穩(wěn)健性，為實際應用提供可行性依據(jù)。獲得不同的ICER 值，評估該參數(shù)對模型穩(wěn)定的影響。模型參數(shù)的上限值和下限值來源于其95%置信區(qū)間或假設的合理變化范圍（概率和醫(yī)療費用參數(shù)的變化范圍為±10%和±20%）（表1），所得ICER 值以旋風圖表示。

采用蒙特卡洛模擬技術實現(xiàn)概率敏感性分析，對建立的模型進行了1 000 次運行。其中成本參數(shù)服從Gamma 分布，效用參數(shù)和轉(zhuǎn)移概率參數(shù)服從Beta分布。最后，通過繪制成本-效果可接受曲線和ICER平面散點圖的方式展現(xiàn)試驗結果。

2 結果

2.1 模型驗證

根據(jù)DAPA-HF 臨床試驗數(shù)據(jù)，經(jīng)過18 個月的模型運轉(zhuǎn)，預測結果顯示，達格列凈組的心血管死亡率和HF 住院率分別為8.2%和8.0%，對照組的心血管死亡率和HF 住院率則分別為10.9%和11.0%。此外，達格列凈組和對照組的中位生存時間分別為10.25 年和7.25 年。

2.2 成本-效用分析

達格列凈組在40 個周期后的總效用值為4.80 QALYs，比對照組高0.46 QALYs，達格列凈組總成本為33 662.91 元，比對照組高9 976.01 元，達格列凈組與對照組相比的ICER 為21 649.33 元/QALY，低于成本-效用閾值85 698 元/QALY，標準治療方案中添加達格列凈治療HFrEF 具有成本-效益。HFrEF患者額外使用達格列凈18 個月時開始具有成本-效益。

2.3 不確定性分析

達格列凈組與對照組的單因素敏感性分析結果如圖2 所示，對照組的心血管死亡下限值對ICER 值影響最大，其次是標準治療方案成本下限值，但ICER值始終小于成本-效用閾值85 698 元/QALY，其他參數(shù)對ICER 值影響較小。

圖2 單因素敏感性分析旋風圖

針對HFrEF 患者，以達格列凈進行治療將表現(xiàn)出顯著的成本-效益（圖3）。尤其是當成本-效用閾值定于85 698 元/QALY 時，70.4%患者經(jīng)達格列凈治療后所獲得的成本-效益顯著高于該閾值。圖4 中呈現(xiàn)了ICER 的散點變量，斜線即表示成本-效用閾值。而大部分散點變量在第一象限范圍內(nèi)，并均低于成本-效用閾值線，即低于我國國民的平均意愿支付值。這進一步展示了概率敏感性分析結果與基礎分析結果的高度一致性，同時證實了采用達格列凈進行治療的經(jīng)濟優(yōu)勢。

圖3 達格列凈組對比對照組在不同成本-效用閾值下的成本-效果可接受曲線

圖4 達格列凈組對比對照組的ICER 平面散點圖

3 討論

本研究結合中國醫(yī)療環(huán)境和經(jīng)濟地位，發(fā)現(xiàn)標準治療方案添加達格列凈治療中國HFrEF 患者時更具成本-效益，其ICER 值21 649.33 元/QALY 明顯小于成本-效用閾值（85 698 元/QALY），使用達格列凈18 個月時開始具有成本-效益。經(jīng)過一系列敏感性分析的驗證，本模型的穩(wěn)定性較佳。綜上所述，本研究為決策者和醫(yī)療健康保險支付者提供了達格列凈有價值的量化評估。

在單因素敏感性分析中，對照組的心血管死亡下限值對ICER 值影響最大，因為DAPA-HF 研究[5]最大的發(fā)現(xiàn)達格列凈能降低HFrEF 患者的心血管死亡風險（風險比[95%CI]：0.82[0.69～0.98]），可為達格列凈治療HFrEF 提供最充足的證據(jù)。其次是標準治療方案成本下限值，但ICER 值始終小于1 倍人均GDP?？偟膩碚f，本研究的模型是穩(wěn)定可靠的。

考慮到達格列凈在治療HFrEF 的普遍推廣，決策制定者必須權衡達格列凈的額外獲益是否值得。歐洲國家已對達格列凈治療HFrEF 進行了藥物經(jīng)濟學評價。在英國、西班牙和德國進行的研究表明，在HFrEF 患者的治療中添加達格列凈更具成本-效益，其ICER 值為8 112～11 298 美元，添加達格列凈具有經(jīng)濟性的概率為91%～97%，住院費用約10 000 美元，成本-效用閾值為30 000～50 000 美元/QALY[19-22]。鑒于中國特色的醫(yī)療體系和經(jīng)濟制度，其他國家成本-效用分析并不適合中國基本國情。因此，本研究在進行概率敏感性分析時，針對成本-效用閾值為85 698 元/QALY，引入達格列凈具有經(jīng)濟性的概率較低僅有70.4%，這一結論是可以被理解的。

糖尿病與HF 密切相關，估計有10%的糖尿病患者罹患HF，其是糖尿病患者最常見的心血管并發(fā)癥，糖尿病伴HF 患者的預后較無HF 糖尿病患者差[23-29]。不同年齡人群（＜55 歲、55～64 歲、65～74 歲、≥75 歲）使用達格列凈均可顯著降低心血管死亡或HF惡化風險的13%、29%、24%、32%[30]。HF 是一種慢性疾病，隨著接受達格列凈聯(lián)合基礎治療方案時間延長，其越具成本-效益。而且與二甲雙胍、格列美脲相比，達格列凈治療中國2 型糖尿病患者具有成本-效益，添加達格列凈治療HF 伴2 型糖尿病患者，可顯著節(jié)省糖尿病和HF 的護理成本[31-32]。

此外，達格列凈能降低HFrEF 患者心源性死亡風險和因HF 再住院風險分別為18%和30%，沙庫巴曲纈沙坦能降低HFrEF 患者的心血管死亡和HF 住院風險分別為20%和21%[5,33]。盡管沒有隨機對照試驗比較達格列凈和沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF 患者的臨床影響，但各自降低心血管死亡和HF 住院風險相似。對于收入較低或中低收入患者，達格列凈是第一選擇藥物。

局限性：1）嚴重HF 患者往往會導致腎臟或肝臟疾病的發(fā)生，本模型沒有考慮這些疾病產(chǎn)生的成本和效用值；2）本研究參數(shù)來源于多篇文獻，造成一定的發(fā)表偏倚；3）本研究假設無論是否發(fā)生不良事件，患者均能耐受每種藥物的推薦劑量；4）本研究未考慮其他可治療方案，如手術治療、藥物轉(zhuǎn)換等；5）在模型中，本研究采用了固定不變的轉(zhuǎn)移概率，并未考慮年齡分布對結果的影響。然而，根據(jù)前人的研究，隨著年齡的增加，達格列凈的臨床效益也隨之增加[30]，提示本研究的分析結果可能存在保守性。

綜上所述，在我國標準治療方案基礎上添加達格列凈治療HFrEF 極具成本-效益。