經(jīng)皮膚給藥微針透皮技術(shù)應(yīng)用發(fā)展

趙玉姣 林丹妮

1 微針的優(yōu)勢

透皮給藥技術(shù)，最廣泛有效的方法就是皮下注射、局部乳膏涂抹和透皮貼劑。微針是指由一系列長為25～2 000 μm 的微米級針陣列組成的貼劑。這種新形式的傳遞系統(tǒng)有助于增強藥物的輸送，并且可克服使用常規(guī)制劑的相關(guān)問題。其主要原理是破壞皮膚層，產(chǎn)生微米尺寸的通道，將藥物直接導向表皮或真皮上層，這樣藥物就可以不用通過角質(zhì)屏障而直接參與微循環(huán)。

2 微針的給藥機制

通過局部途徑給藥遵循不同的融合機制。在微針給藥系統(tǒng)中，皮膚暫時被破壞。微針裝置是將數(shù)百根微針排列在一個微小的貼片上（與市場上可買到的普通透皮貼片相同），以提供足夠數(shù)量的藥物，從而產(chǎn)生所需的治療反應(yīng)。

3 用于制備微針的基質(zhì)材料及特性

3.1 硅

硅是各向異性的，具有晶體結(jié)構(gòu)，性能取決于晶格的排列，顯示出不同的彈性模量，其靈活的性質(zhì)允許生產(chǎn)出不同大小和形狀的微針。獨特的物理性能使其成為一種多用途的材料。硅基板可以精確制造，并且能夠批量生產(chǎn)。但硅的成本和耗時復雜的制造工藝限制了其在微針中的應(yīng)用[1]。

3.2 金屬

使用的主要金屬是不銹鋼和鈦，也可使用鈀、鎳、鈀鈷合金，具有良好的力學性能和生物相容性。金屬的強度足以避免斷裂，因此比硅更適合用于制作微針。第一種用于生產(chǎn)微型針的金屬是不銹鋼，鈦是不銹鋼的良好替代品。

3.3 陶瓷

由于氧化鋁的本身材質(zhì)非常堅固、耐磨、耐腐蝕，因此，可以制成各種用途廣泛的耐高溫陶瓷制品，主要用于制作耐化學腐蝕微針。其他的陶瓷材料有二水合硫酸鈣和二水合磷酸氫鈣，也可作為微針基質(zhì)材料。近年來，一種被稱為Ormocer 的有機改性陶瓷被使用，是一種三維交聯(lián)共聚物，聚合過程中使用不同的有機單元可以制備出不同性質(zhì)的聚合物，采用微成型技術(shù)制成。

3.4 石英玻璃

石英玻璃可以小規(guī)模生產(chǎn)各種幾何形狀的產(chǎn)品，性質(zhì)是惰性的，但在本質(zhì)上是易碎的。由二氧化硅和三氧化硼組成的硼硅酸鹽玻璃更具彈性。它們大多是手工制作的，時間效率較低。因此目前沒有商業(yè)用途，僅用于實驗?zāi)康摹?/p>

3.5 碳水化合物

麥芽糖是最常用的糖之一，也可以使用其他糖，如甘露醇、海藻糖、蔗糖、木糖醇和半乳糖、多糖，通過使用硅或金屬模板來模制碳水化合物漿料，將載藥的碳水化合物混合物澆鑄到模具中得到微針。

3.6 聚合物

多種聚合物，包括聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸（PLGA）、聚乙醇酸（PGA）、聚碳酸酯、環(huán)烯烴共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、聚苯乙烯（PS）、聚甲基乙烯基乙醚-馬來酸酐、SU-8 光刻膠被報道用于制備微針。

3.7 生物可降解微針天然聚合物

1）多糖或碳水化合物聚合物：用于制造微針的多糖包括纖維素及其衍生物、淀粉和復雜的碳水化合物聚合物，例如海藻酸鈉、殼聚糖、硫酸軟骨素、黃原膠、普魯蘭多糖和透明質(zhì)酸。

①纖維素及其衍生物：纖維素是草本植物細胞和組織中最豐富的結(jié)構(gòu)成分。纖維素的主要來源是木材，其他來源包括藻類和細菌。纖維素醚具有溶解性、黏結(jié)性、分散穩(wěn)定性和保水能力。②殼聚糖：是一種海洋多糖，由幾丁質(zhì)化學提純而得。甲殼素是從螃蟹、蝦、龍蝦和磷蝦等甲殼類動物中提取的。殼聚糖是由甲殼素脫乙酰得到的，其也存在于某些真菌的細胞壁中。③硫酸軟骨素：是一種硫酸化的糖胺聚糖，由D-葡萄糖醛酸的雙糖單元和N-乙酰半乳糖胺通過p-（l，3）糖苷鍵連接而成。④透明質(zhì)酸：是一種線性、非硫酸化的糖胺聚糖，由糖基-84-乙?；?84-葡萄糖醛酸鍵連接而成。微針的強度是皮膚滲透的一個基本特征。透明質(zhì)酸分子量和濃度的增加可導致三維聚合物網(wǎng)絡(luò)的增強[2]。⑤糖：通常指蔗糖，是一種天然的水溶性碳水化合物。制造微針最常用的糖是麥芽糖，其他替代品包括海藻糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇和木糖醇。值得注意的是葡萄糖應(yīng)在低濃度下使用，因為當濃度超過50 mg/ml 時，葡萄糖對細胞有毒，而海藻糖、羧甲基纖維素鈉、麥芽糊精等對細胞安全無毒性，耐受性更好。⑥黃原膠：是由野油菜黃單胞菌分泌的高分子量雜多糖。黃原膠也可以從樹形黃單胞菌和軸索黃單胞菌中獲得，具有良好的生物相容性，可溶于熱水和冷水。黃原膠能延緩藥物釋放，并能提供與時間無關(guān)的釋放動力學。⑦普魯蘭多糖：一種親水性線性生物高聚物，由酵母樣真菌短梗霉發(fā)酵獲得，由a-（l-6）麥芽三糖殘基組成。普魯蘭和普魯蘭衍生物具有良好的成膜能力、黏附性和優(yōu)異的機械性能，在生物醫(yī)學應(yīng)用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且普魯蘭微針貼片可以有效穿透角質(zhì)層。⑧白及多糖：是從白及中提取的水溶性多糖，由a-甘露糖、p-甘露糖和p-葡萄糖組成的葡甘露聚糖。這種多糖主要用于凝膠、粘合劑和支架的制造，無毒、成本低、穩(wěn)定性好，具有良好的生物相容性和生物降解性。

2）多肽或蛋白質(zhì)聚合物：用于制造微針的多肽或蛋白質(zhì)生物聚合物包括玉米醇溶蛋白、膠原蛋白、明膠、魚鱗生物聚合物和絲素蛋白。

①玉米醇溶蛋白：一種不溶于水的醇溶蛋白，存在于玉米中。玉米醇溶蛋白是通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的生物降解聚合物和可持續(xù)農(nóng)業(yè)聚合物。②膠原蛋白：一種含有精氨酸、甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸等氨基酸的蛋白質(zhì)，具有很高的機械強度，具有無免疫原性、無毒、可生物降解和生物相容性特點，主要應(yīng)用于組織工程。③明膠：由膠原蛋白的酸水解（a 型明膠）和堿水解（B 型明膠）得到的蛋白質(zhì)混合物。明膠的分子量在15～400 kDa，易制成不同的形狀。④魚鱗聚合物：由膠原纖維等蛋白質(zhì)聚合物組成，這些蛋白質(zhì)聚合物以正交膠合板結(jié)構(gòu)排列在羥基磷灰石基質(zhì)中。其是水溶性的，具有優(yōu)良的成膜能力。魚鱗微針可成功穿透豬皮，尖端半徑為10～100 μm 的魚鱗微針可以承受每兆頓0.12 N 的力而不發(fā)生任何變形。⑤絲素蛋白：是純化的生物相容性聚合物，從家蠶產(chǎn)生的蛋白質(zhì)中獲得。蠶絲蛋白具有良好的機械強度、生物環(huán)境彈性、生物相容性和生物降解性等固有特性，在醫(yī)學領(lǐng)域具有重要地位。絲素蛋白微針在1 min 內(nèi)溶解在皮膚下以釋放藥物。溶解的絲素具有足夠強度，能夠穿透豬皮，并產(chǎn)生非炎癥性氨基酸降解產(chǎn)物。

3）多糖多肽復合物：分子量較低的多糖和多肽可能不具備合適的機械強度。較高的分子量能提供更好的強度，并有助于獲得所需的原子幾何結(jié)構(gòu)。多糖和多肽復合物可增加聚合物的分子量，并獲得所需的機械強度和幾何結(jié)構(gòu)。

4 微針類型

4.1 固體微針

固體微針主要是通過預(yù)處理皮膚，針尖刺入皮膚，形成微米大小的通道，藥物通過這些通道直接進入貼片的皮膚層，從而增加滲透性。藥物被毛細血管吸收以顯示全身作用，也可以用于局部。固體微針可將藥物被動擴散到皮膚層。Narayanan 和Raghavan[3]使用四甲基氫氧化銨蝕刻工藝，制造出實心硅長錐形微針，成功制備了平均高度為158 μm、基寬為110.5 μm 的微針，他還制作了高250 μm、基寬52.8 μm、長寬比4.73、針尖角度和直徑分別為24.5°和45 μm 的鍍金固體硅微針。結(jié)果表明，生物利用度和機械強度得到了提高。

4.2 涂層微針

微針被藥物溶液或藥物分散層包圍，隨后藥物分散層溶解并被快速遞送?？裳b載的藥物量取決于涂層的厚度和針頭的大小，通常很少，Baek 等[4]將利多卡因裝載在聚L-丙交酯（PLLA）微針陣列上。裝載的利多卡因在磷酸鹽緩沖鹽水中迅速釋放，并在3 周內(nèi)保持穩(wěn)定。涂層微針也可用于輸送多種相同配方的藥物。Li 等[5]用不同的劑型和藥物包裹微針，從而實現(xiàn)不同性質(zhì)多種藥物的共同遞送，可同時傳遞水溶性和水不溶性染料。Chen 等_[6]用硫羅丹明B 包被PLA 微針，結(jié)果表明藥物傳遞效率約為90%。使用該涂層微針，其在體內(nèi)能較好的被生物降解從而提高藥物遞送效率。

4.3 溶解微針

通過將藥物封裝到聚合物中，用可生物降解聚合物制造溶解微針。將微針插入皮膚后，藥物溶解釋放。這種聚合物在皮膚內(nèi)部被降解并控制藥物的釋放。Chen 等[7]開發(fā)了針尖溶解微針，這種微針能夠快速有效地給藥，不會刺激皮膚。溶解微針需要時間溶解，完全插入是比較困難的。Zhu 等[8]開發(fā)了安裝在固體微針上的快速分離微針，可為微針提供足夠的機械強度，在30 s 內(nèi)觀察到藥物約90%的輸送效率。Chu 和Prausnitz[9]介紹了在溶解微針中添加氣泡以防止藥物在整個微針中擴散的方法。研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物在20 s 內(nèi)可達到約80%的釋放效率?？煞蛛x的箭頭微針是由Chu 等人開發(fā)的。用藥物包裹的鋒利的聚合物針尖安裝在鈍的金屬軸上，這些金屬軸插入皮膚后在幾秒鐘內(nèi)分離或溶解。這些微針溶解過程顯示出控釋藥物快速給藥的可能性。

4.4 空心微針

空心微針內(nèi)部有一個充滿藥物分散體或溶液的空間。它的尖端有洞，藥物插入皮膚后，直接沉積到表皮或真皮層，主要用于蛋白質(zhì)、疫苗和寡核苷酸等高分子量化合物。如果需快速給藥，則可以調(diào)整藥物流速和釋放壓力。Mishra 等[10]開發(fā)了在硅基板上排列的空心微針，其長度為500～600 μm，外徑為100 μm。在2 KPa 的壓差下獲得了0.93/pls 的流速。Maaden 等[11]用氫氟酸腐蝕法制造了熔融石英空心微針。這些微針能夠以自動化的方式將非常少的疫苗注射到皮膚中，從而克服皮下注射針的缺點。Suzuki 等[12]開發(fā)了空心微針，這種微針模仿蚊子的行為，設(shè)計的微針在皮膚中的滲透性得到了改善。

4.5 水凝膠形成的微針

這種類型的微針是最近發(fā)展起來的，超膨脹聚合物用于制造微針，聚合物構(gòu)成親水性結(jié)構(gòu)，使其能夠吸收大量的水進入其三維聚合物網(wǎng)絡(luò)。Migdadi等[13]研究了水凝膠形成的微針經(jīng)皮給藥二甲雙胍，以減少與口服給藥相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)。結(jié)果表明，設(shè)計的微針可改善藥物的滲透性和生物利用度，交聯(lián)聚合物也可用于制造用于藥物遞送的可膨脹微針。_

4.6 可生物降解微針

可生物降解微針使用不同種類的可生物降解聚合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）或殼聚糖。藥物被包裹在可生物降解的微針內(nèi)，然后插入皮膚，刺入后可生物降解的聚合物形成基質(zhì)，在皮膚中降解，沒有來自微針的殘留物留在體內(nèi)。Li 等[14]開發(fā)了用于皮膚預(yù)處理的固體聚乳酸微針，以增強藥物的滲透和吸收。

5 給藥方法

可以使用多種方法將藥物輸送到表皮層。1）用微針戳皮膚以形成洞，然后移除微針并在其上應(yīng)用含有藥物的貼片，這為藥物進入皮膚創(chuàng)造了一個直接的運輸途徑[15]，施加電場可以獲得更好的效果。2）用含有藥物的涂層覆蓋微針表面，將包被的微針插入皮膚中，藥物從包被中溶解。3）將微針浸入含有藥物的溶液中，然后將微針扎在皮膚上，藥物殘留在擦傷處。4）將藥物加入可生物降解的聚合物中，將混合物制備成可溶性微針。5）制作中空的微針，將藥物溶液填充到微針的中空空間中。

6 微針的應(yīng)用

1）肽傳遞：當通過口服途徑給藥時，肽被酶降解。經(jīng)皮給藥可避免這種情況發(fā)生，但通過皮膚的肽量較少，通過微針輸送肽有助于克服肽皮膚滲透性差的問題。2）激素傳遞：胰島素是一種肽類激素，這種藥物用于降低血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)，使用微針輸送胰島素可以有效降低血糖水平，還可以通過使用合適的聚合物對其進行改性以獲得持續(xù)作用[16]。3）化妝品：微針在化妝品中的應(yīng)用越來越重要，尤其在改善皮膚外觀、治療皮膚瑕疵和瘢痕方面，利用微針技術(shù)嘗試輸送一些化妝品活性成分，如抗壞血酸、依氟鳥氨酸、視黃酸視黃酯。4）利多卡因給藥：利多卡因用于局部麻醉，與皮下注射相比，通過微針注射利多卡因引起的疼痛更小，因此顯示出更好的患者依從性。5）疼痛療法：采用聚二甲基硅氧烷模具制備美洛昔康載藥聚合物微針。