替吉奧同步放療序貫化療對(duì)胃癌根治術(shù)后患者血管內(nèi)皮因子、免疫功能的影響

段叢迪 岳文彬

（河南省濮陽油田總醫(yī)院 濮陽 457100）

胃癌是因胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞組織發(fā)生癌變導(dǎo)致的一種消化系統(tǒng)腫瘤，在我國惡性腫瘤中發(fā)病率較高，且據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，該病病死率位居惡性腫瘤第二位，已嚴(yán)重威脅人類生命健康[1]。至今臨床尚未明確胃癌具體發(fā)病機(jī)制，經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查指出，該病多與患者飲食習(xí)慣、生活環(huán)境、遺傳等因素存在一定關(guān)聯(lián)，缺乏特異性治療方案。臨床根據(jù)患者病情將其分為早期、中期、晚期，對(duì)于早中期尚未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者多采用胃癌根治術(shù)治療，可有效清除病灶，延長生命周期。由于胃部存在多個(gè)淋巴引流途徑，胃癌根治術(shù)后極易發(fā)生腹腔淋巴轉(zhuǎn)移，具有隱匿性強(qiáng)、位置深等特點(diǎn)，難以進(jìn)行二次手術(shù)治療[2]。因此，在胃癌根治術(shù)后及時(shí)采取有效的方案防治具有重要意義。放療為胃癌根治術(shù)后常用的輔助治療方法，雖具有一定療效，但其治療安全性較低，容易引起多種毒副反應(yīng)，大部分患者因無法耐受而中斷治療[3]。近年來，替吉奧同步放療序貫化療方案逐漸被臨床推廣應(yīng)用，不僅能夠提升放療敏感度，還可減輕毒副反應(yīng)，有助于發(fā)揮放療與化療的協(xié)同作用[4]。現(xiàn)臨床有關(guān)該方案對(duì)胃癌根治術(shù)后患者的血管內(nèi)皮因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平及免疫功能影響的研究較少。鑒于此，本研究旨在分析替吉奧同步放療序貫化療對(duì)胃癌根治術(shù)后患者VEGF、MMP-9 及免疫功能的影響，以期為臨床防治提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年12 月于濮陽市油田總醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)治療的80 例患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（40 例）與觀察組（40 例）。對(duì)照組男、女分別22、18 例；年齡38～72歲，平均（54.12±3.25）歲；腫瘤分期：Ⅰ期6 例，Ⅱa期18 例，Ⅱb 期16 例；腫瘤分化程度：低15 例，中24 例，高1 例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：21～24 kg/m2，平均（22.46±1.02）kg/m2。觀察組男、女分別20、20 例；年齡37～73 歲，平均（54.36±3.14）歲；腫瘤分期：Ⅰ期5 例，Ⅱa 期20 例，Ⅱb 期15 例；腫瘤分化程度：低13 例，中26 例，高1 例；BMI：21～25 kg/m2，平均（22.36±1.09）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲濮陽市油田總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字：20190012007 號(hào)）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)手術(shù)病理診斷確診為胃癌；卡氏功能（KPS）評(píng)分＞70 分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6 個(gè)月；患者自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：近期服用免疫調(diào)節(jié)劑；不耐受放化療；合并其他惡性腫瘤；合并免疫缺陷性疾病；嚴(yán)重肝腎功能不全；精神異常。

1.3 治療方法 對(duì)照組予以單獨(dú)放療治療，告知患者CT 模擬定位前禁食禁飲4 h，定位前0.5 h 指導(dǎo)患者飲用500 ml 水+10 ml 碘化醇造影劑，便于小腸顯影。借助CT 檢查確定靶向區(qū)域時(shí)，呈仰臥位，隨后進(jìn)行機(jī)械外照射治療，常規(guī)分割，周一至周五期間，1 次/d，2 Gy/次，放療劑量維持在46～53 Gy，同時(shí)確保脊髓接受劑量＜45 Gy。在此基礎(chǔ)上，觀察組予以替吉奧序貫化療治療，即在放療開始時(shí)口服替吉奧膠囊（注冊證號(hào)H20130811），40 mg/次，2 次/d，服用2 周后，停藥1 周，每3 周為一個(gè)治療周期，共治療2 個(gè)周期。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）療效：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。所有可測量病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間＞4 周，視為完全緩解（CR）；各病灶最大徑乘積之和至少減少50%，且持續(xù)時(shí)間＞4 周，視為部分緩解（PR）；各病灶最大徑乘積之和減少未超過50%或增大未超過25%，且持續(xù)時(shí)間＞4 周，視為病情穩(wěn)定期（SD）；各病灶最大徑乘積之和增大超出25%，有新的病灶出現(xiàn)，視為病情進(jìn)展期（PD）。總有效率（RR）=CR 率+PR 率。（2）血清VEGF、MMP-9 與免疫功能：治療前與治療結(jié)束后，分別抽取兩組3 ml 空腹靜脈血，離心處理后取上層清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清VEGF、MMP-9、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）水平。（3）毒副反應(yīng)：參照毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本研究將其分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)與Ⅲ～Ⅳ級(jí)，以評(píng)估患者周圍神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、血小板減少程度狀況，患者癥狀為暫時(shí)性胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)輕微異常、1×109/L≤血小板減少程度＜50×109/L 視為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；患者癥狀為持續(xù)性胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)障礙、50×109/L≤血小板減少程度＜75×109/L 視為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，血清VEGF、MMP-9 水平與免疫功能等計(jì)量資料以（）表示，用t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)、療效等計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療結(jié)束后，觀察組RR 率較對(duì)照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 血清VEGF、MMP-9 水平 兩組治療結(jié)束后血清VEGF、MMP-9 水平均較治療前低，且觀察組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清VEGF、MMP-9 水平對(duì)比（）

表2 兩組血清VEGF、MMP-9 水平對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 免疫功能 兩組治療結(jié)束后IL-4、IL-10 水平較治療前均高，TNF-α 水平較治療前均低，但觀察組IL-4、IL-10 水平低于對(duì)照組，TNF-α 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能對(duì)比（ng/L，）

表3 兩組免疫功能對(duì)比（ng/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.4 毒副反應(yīng) 治療期間，觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

胃癌患者早期多無明顯臨床癥狀，隨著病情進(jìn)展，可能會(huì)出現(xiàn)胃痛、貧血、消瘦、進(jìn)食困難、胸骨后疼痛等癥狀，給患者生理與心理帶來極大痛苦。目前，胃癌根治術(shù)為臨床治療胃癌的常用手段，但因胃部特殊解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致術(shù)后容易發(fā)生多種并發(fā)癥，以腹腔淋巴瘤轉(zhuǎn)移較為常見[6]。受多種因素影響，臨床采用手術(shù)治療腹腔淋巴瘤轉(zhuǎn)移難度較高，多在胃癌根治術(shù)后輔以放療、化療方式進(jìn)行治療[7]。放療主要通過借助放射線治療，利用“輻射”能量，損傷機(jī)體癌癥細(xì)胞DNA，以達(dá)到治療目的，已被臨床廣泛應(yīng)用于多種癌癥治療中，且具有良好的療效[8]。但放射治療存在毒副反應(yīng)等嚴(yán)重弊端，同時(shí)可能會(huì)損傷白細(xì)胞，影響機(jī)體免疫功能。有研究指出，放療序貫化療有助于促進(jìn)化療藥物充分發(fā)揮抗腫瘤作用，還可提升放療靈敏度，具有較好的協(xié)同作用[9]。因此，積極探尋有效的放療序貫化療方案具有重要意義。

替吉奧屬于一種復(fù)方制劑，包含吉美嘧啶、替加氟、奧替拉西鉀3 種成分，在治療大腸癌、乳腺癌等多種癌癥中廣泛用，可明顯抑制癌細(xì)胞增殖。有文獻(xiàn)指出，VEGF 與MMP-9 在評(píng)估癌癥病情及預(yù)測疾病預(yù)后中具有重要意義[10]。其中VEGF 還可稱為血管通透性因子，廣泛分布在心、脾、腦、肝等器官組織中，可誘導(dǎo)腫瘤血管新生，在癌細(xì)胞及癌旁組織中均表現(xiàn)為高水平。MMP-9 可參與到細(xì)胞外基質(zhì)代謝中，當(dāng)機(jī)體處于正常生理狀態(tài)下，MMP-9 以無活性酶原形式生存，當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)下，MMP-9 會(huì)被迅速激活，從而降解彈力蛋白、凝膠、V 型等膠原，促進(jìn)癌細(xì)胞突破基底膜，最終侵犯淋巴管與血管，發(fā)生轉(zhuǎn)移[11]。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，觀察組RR率較對(duì)照組高，兩組治療結(jié)束后血清VEGF、MMP-9水平均較治療前低，且觀察組更低，表明替吉奧同步放療序貫化療可有效提高胃癌根治術(shù)療效，抑制VEGF、MMP-9 表達(dá)，利于改善疾病預(yù)后。分析其原因在于：替吉奧成分中替加氟可在體內(nèi)代謝為5-氟尿嘧啶，具有較高的生物利用度，發(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶有助于抑制氟尿嘧啶分解，使其濃度維持在高水平，提升抗腫瘤效果[12]。此外，有研究指出，替吉奧作用機(jī)制與氟尿嘧啶相似，但其具有更高的化療指數(shù)，尤其是晚期階段，抗腫瘤效果更好[13]。

腫瘤疾病發(fā)生及發(fā)展中，免疫功能在其進(jìn)程中具有重要作用，IL-4、IL-10 均為Th2 細(xì)胞分泌的因子，對(duì)免疫應(yīng)答具有明顯抑制作用，而TNF-α 為Th1 分泌，有助于加強(qiáng)免疫細(xì)胞應(yīng)答[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療結(jié)束后IL-4、IL-10 水平較治療前均高，TNF-α 水平較治療前均低，但觀察組IL-4、IL-10水平低于對(duì)照組，TNF-α 水平高于對(duì)照組，提示胃癌根治術(shù)后應(yīng)用替吉奧同步放療序貫化療有助于減輕對(duì)患者免疫功能的影響。究其原因可能與治療后大量腫瘤細(xì)胞死亡，進(jìn)而減輕免疫抑制有關(guān)。此外，本研究觀察治療安全性發(fā)現(xiàn)，治療期間，觀察組毒副反應(yīng)較對(duì)照組輕，表明該方案用藥安全性較好。加用替吉奧治療后，其成分中奧替拉西鉀具有保護(hù)胃黏膜、腸道黏膜作用，可有效減輕胃腸道反應(yīng)，增加患者耐受度[15]。綜上所述，替吉奧同步放療序貫化療治應(yīng)用于胃癌根治術(shù)后患者中療效確切，可有效降低VEGF、MMP-9 水平，減輕免疫細(xì)胞受損程度，具有較好的安全性。