RUCAM量表在中藥肝損傷因果關(guān)系評(píng)估中的應(yīng)用

朱云

中藥導(dǎo)致肝損傷(herb-induced liver injury,HILI)缺乏特異性診斷標(biāo)志物,而且中藥具有復(fù)方配伍、肝毒性信息缺失等特點(diǎn),導(dǎo)致評(píng)估中藥與肝損傷的因果關(guān)系甚為復(fù)雜[1,2],亟須符合中藥特點(diǎn)的因果關(guān)系評(píng)估手段。2016年新版修訂的RUCAM量表幾乎包含了藥物導(dǎo)致肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的全部臨床診斷要素[3],是目前應(yīng)用最廣泛的藥物與肝損傷因果關(guān)系評(píng)估方法,被DILI指南、HILI指南及國(guó)內(nèi)外專家推薦用于HILI診斷[4-6]。但是,RUCAM量表是基于成分明確的化學(xué)藥物建立的,對(duì)中藥特點(diǎn)考慮欠充分[7]。比如RUCAM量表中“肝毒性已在藥品說(shuō)明書中表明”計(jì)2分,但是中藥飲片沒有類似化學(xué)藥物的藥品說(shuō)明書;可疑損肝中藥常復(fù)方配伍,是對(duì)復(fù)方中每味中藥進(jìn)行評(píng)分,還是將中藥作為整體進(jìn)行評(píng)分?這些問題可能影響RUCAM量表在中藥肝損傷因果關(guān)系評(píng)估中的臨床應(yīng)用[8]。所以,本文旨在詳細(xì)闡釋RUCAM量表如何評(píng)估中藥與肝損傷因果關(guān)系,以確保RUCAM量表在HILI診斷過(guò)程中的準(zhǔn)確應(yīng)用。

一、RUCAM量表應(yīng)用前的信息確認(rèn)

(一)可進(jìn)行RUCAM評(píng)分的病例篩選

1. 生化學(xué)標(biāo)準(zhǔn):應(yīng)用可疑損肝中藥后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)>5倍正常值上限(upper limit of normal,ULN)或者堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)>2×ULN。若ALT正常而ALP升高,需要排除肝外原因?qū)е碌腁LP升高。只有符合以上生化學(xué)標(biāo)準(zhǔn),才可以進(jìn)行RUCAM量表評(píng)分考慮HILI診斷。

2. 肝損傷發(fā)生的時(shí)間:根據(jù)RUCAM量表中“停藥至肝損傷發(fā)病的時(shí)間”以30天為上限, HILI肝損傷發(fā)生前1個(gè)月以內(nèi)應(yīng)該有可疑損肝中藥應(yīng)用史,如果肝損傷發(fā)生前1個(gè)月以內(nèi)未應(yīng)用中藥,則不考慮應(yīng)用RUCAM量表。

(二)進(jìn)行RUCAM評(píng)分的中藥類型選擇 與化學(xué)藥物不同的是,中藥多為復(fù)方配伍,常由10～20味中藥組成,而且組方每隔7天或14天進(jìn)行調(diào)整。所以,建議在進(jìn)行RUCAM量表評(píng)分之前,要確定需要調(diào)查的可疑損肝中藥的類型,分為2類:中藥復(fù)方制劑、單味中藥。若研究中藥復(fù)方制劑(包括中成藥)是否是此次肝損傷的病因時(shí),可將該中藥復(fù)方制劑作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)分;若研究哪味中藥最有可能導(dǎo)致此次肝損傷時(shí),應(yīng)將復(fù)方中每味中藥進(jìn)行獨(dú)立RUCAM評(píng)分,則評(píng)分最高的單味中藥最有可能是導(dǎo)致此次肝損傷的病因。

(三)判定RUCAM量表評(píng)估病例的肝損傷類型 RUCAM量表評(píng)估病例的肝損傷類型,根據(jù)肝損傷發(fā)生后首次ALT值和ALP值的比例進(jìn)行劃分,即R=(首次ALT/ULN)/(首次ALP/ULN)。R≥5,為肝細(xì)胞損傷型;R≤2,為膽汁淤積型;2

二、RUCAM量表要素說(shuō)明

(一)中藥應(yīng)用與肝損傷發(fā)生的時(shí)間關(guān)聯(lián)性 用藥與肝損傷發(fā)生的時(shí)間關(guān)聯(lián)性有以下3種情況。①應(yīng)用過(guò)程中發(fā)生肝損傷:從應(yīng)用中藥第1天起算,至首次出現(xiàn)肝功能異?；蚺R床癥狀的天數(shù)。②停止應(yīng)用后發(fā)生肝損傷:從中藥停止使用當(dāng)日起算,至首次出現(xiàn)肝功能異?；蚺R床癥狀的天數(shù),一般不超過(guò)1個(gè)月。③再用藥:計(jì)算中藥再次應(yīng)用的天數(shù)。

(二)停用中藥后ALT或ALP動(dòng)態(tài)變化 這項(xiàng)要素考察HILI“去激發(fā)”反應(yīng),即停用可疑損肝中藥后肝損傷的恢復(fù)情況。肝細(xì)胞損傷型觀察停用可疑損肝中藥后8天內(nèi)、30天內(nèi)和30天后的ALT下降幅度,膽汁淤積型/混合型觀察停藥后180天的ALP變化情況。如果信息缺失或者沒有停藥者,計(jì)0分。

(三)危險(xiǎn)因素 HILI危險(xiǎn)因素包括飲酒、年齡、妊娠。其中飲酒危險(xiǎn)因素定義為近期飲用折合乙醇量(女性>20 g/d或男性>30 g/d),在HILI病例中要注意中藥藥酒特殊制劑的存在。年齡≥55歲是危險(xiǎn)因素之一。妊娠只列為膽汁淤積型/混合型的危險(xiǎn)因素。

(四)合并用藥 這項(xiàng)要素的計(jì)分與需要進(jìn)行RUCAM評(píng)分的可疑損肝中藥類型有關(guān)。若中成藥或者中藥復(fù)方作為一個(gè)整體時(shí),合并用藥是除中成藥或者中藥復(fù)方以外的化學(xué)藥物;若對(duì)復(fù)方中某味中藥進(jìn)行RUCAM評(píng)分時(shí),復(fù)方中除這味中藥以外的其他中藥為合并用藥。其中,“有合并用藥且與此次肝損傷發(fā)病時(shí)間相符”是指合并用藥在此次肝損傷發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用。

(五)其他病因的排查 由于HILI目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性診斷標(biāo)志物,肝組織病理表現(xiàn)的特異性不強(qiáng),所以HILI診斷需要排除導(dǎo)致肝損傷的其他原因,包括:病毒感染、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、肝臟惡性占位或惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移、膽道疾病、肝臟血管疾病、心臟疾病、休克導(dǎo)致肝臟血流動(dòng)力學(xué)異常、遺傳性肝病等。通過(guò)詳細(xì)詢問病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等,將HILI與上述其他原因?qū)е碌母螕p傷相鑒別,必要時(shí)行肝組織病理檢查[9]。

(六)中藥既往肝毒性 RUCAM量表的構(gòu)建是基于肝毒性信息明確的化學(xué)藥物,而中藥肝毒性信息缺乏,大部分中成藥說(shuō)明書中的不良反應(yīng)為“尚不明確”,中藥復(fù)方和中藥飲片也沒有相應(yīng)的毒性說(shuō)明書,目前LiverTox網(wǎng)站僅記載了來(lái)自中國(guó)及亞洲其他國(guó)家8種明確有肝毒性的中藥及中成藥(包括八角蓮、補(bǔ)骨脂、小葉黑面神、金不換、麻黃、何首烏、小柴胡湯、首烏片),導(dǎo)致RUCAM量表“中藥既往肝毒性”要素計(jì)分較為復(fù)雜。如何對(duì)這項(xiàng)要素進(jìn)行計(jì)分,目前國(guó)內(nèi)外專家尚未達(dá)成統(tǒng)一意見[8]。

既往研究推薦以下方法對(duì)RUCAM量表中“中藥既往肝毒性”要素進(jìn)行計(jì)分[10]:中成藥可根據(jù)說(shuō)明書及肝毒性報(bào)道進(jìn)行計(jì)分。對(duì)于單味中藥飲片,將中藥使用必須遵循的法定依據(jù)《中國(guó)藥典》視為“中藥飲片的說(shuō)明書”?！吨袊?guó)藥典》記載“有毒”且既往有肝毒性報(bào)道的中藥飲片,類比于“在說(shuō)明書中已注明肝毒性”,計(jì)2分;《中國(guó)藥典》未記載“有毒”但既往有肝毒性報(bào)道的中藥飲片,類比于“有肝毒性報(bào)道,但未在說(shuō)明書中注明”,計(jì)1分。中藥復(fù)方作為一個(gè)整體進(jìn)行RUCAM評(píng)分時(shí),根據(jù)復(fù)方含有中藥飲片的肝毒性信息而計(jì)相應(yīng)分值。中藥肝毒性報(bào)道應(yīng)在PubMed、CNKI、萬(wàn)方和維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索。

以上“中藥既往肝毒性”要素計(jì)分方法尚未進(jìn)行臨床驗(yàn)證,對(duì)中藥與肝損傷因果關(guān)系評(píng)估可能產(chǎn)生偏倚,所以,需要進(jìn)一步專家討論和臨床研究,建立更加適用于目前中藥肝毒性信息現(xiàn)狀的要素計(jì)分方法。

(七)再激發(fā)反應(yīng) 再激發(fā)反應(yīng),即應(yīng)用曾導(dǎo)致肝損傷的中藥后又發(fā)生肝損傷,是中藥與肝損傷存在因果關(guān)系的確診證據(jù)[2]。其陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)包括:①肝細(xì)胞損傷型:基線ALT值<5×ULN且再應(yīng)用可疑損肝中藥后ALT升高≥2×基線ALT值。②膽汁淤積型或混合型:基線ALP值<2×ULN且再應(yīng)用可疑損肝中藥后ALP升高≥2×基線ALP值。

三、RUCAM量表在HILI診斷過(guò)程中的應(yīng)用步驟

根據(jù)中藥與肝損傷發(fā)生的時(shí)間關(guān)系以及肝損傷發(fā)生時(shí)的生化學(xué)表現(xiàn),篩選出可進(jìn)行RUCAM評(píng)分的可疑HILI病例,再選擇進(jìn)行RUCAM評(píng)分的中藥類型,然后根據(jù)肝損傷發(fā)生后首次ALT和ALP的比值,確定臨床類型。根據(jù)臨床類型,選擇RUCAM量表,逐一對(duì)RUCAM量表中7個(gè)要素選項(xiàng)(包括中藥應(yīng)用與肝損傷發(fā)生的時(shí)間關(guān)聯(lián)性、停用中藥后ALT/ALP動(dòng)態(tài)變化、危險(xiǎn)因素、合并用藥、其他病因的排查、中藥既往肝毒性、再激發(fā)反應(yīng))分別進(jìn)行計(jì)分,最后將每項(xiàng)要素分值相加得到RUCAM總評(píng)分。RUCAM總評(píng)分與因果關(guān)系的分級(jí)如下:≤0分,排除;1～2分,不可能;3～5分,可能,6～8分,很可能;≥9分,極可能。RUCAM總評(píng)分≥6分,即“很可能”和“極可能”,符合HILI診斷,考慮該中藥是導(dǎo)致此次肝損傷的病因。RUCAM量表的應(yīng)用步驟,見圖1。

* 若進(jìn)行RUCAM評(píng)分的可疑損肝中藥類型是作為一個(gè)整體的中成藥或中藥復(fù)方,合并用藥是指除中成藥或者中藥復(fù)方以外的化學(xué)藥物;若對(duì)復(fù)方中某味中藥進(jìn)行RUCAM評(píng)分時(shí),復(fù)方中除這味中藥以外的其他中藥為合并用藥。

四、RUCAM量表在HILI診治中的優(yōu)點(diǎn)與不足

RUCAM量表具有結(jié)構(gòu)化、標(biāo)準(zhǔn)化、實(shí)用化等特點(diǎn),是目前應(yīng)用廣泛的具有肝臟特異性和定量化的因果關(guān)系評(píng)估方法[11]。RUCAM量表可在床邊即時(shí)評(píng)估中藥與肝損傷的因果關(guān)系,臨床操作性強(qiáng),使得臨床醫(yī)師能夠快速準(zhǔn)確地診斷HILI,排除其他病因?qū)е碌母螕p傷[9]。RUCAM量表評(píng)分最高的中藥最有可能是導(dǎo)致肝損傷的病因,停用該中藥為正確治療選擇,并告誡患者今后避免應(yīng)用此損肝中藥以及含有此損肝中藥的中成藥或中藥復(fù)方,這樣既利于HILI的診斷及肝損傷病因判定,又能消除患者今后應(yīng)用其他中藥的顧慮。

但是RUCAM量表要求臨床資料全面可靠,如臨床信息記錄不全,RUCAM評(píng)分要素將無(wú)法計(jì)分或計(jì)0分,容易導(dǎo)致HILI漏診的發(fā)生,建議基于RUCAM量表搜集臨床資料,以提高HILI病例報(bào)道質(zhì)量[12]。如果只是將中藥復(fù)方作為整體進(jìn)行RUCAM評(píng)分,將導(dǎo)致中藥復(fù)方中安全無(wú)毒的單味中藥蒙受牽連,影響后續(xù)中藥的應(yīng)用,建議在進(jìn)行RUCAM量表評(píng)分前,對(duì)可疑損肝中藥進(jìn)行中藥復(fù)方制劑或單味中藥的分類,分別進(jìn)行評(píng)分,既能明確導(dǎo)致肝損傷的病因,規(guī)避肝損傷中藥的再次應(yīng)用,又不會(huì)否認(rèn)復(fù)方中的其他安全無(wú)毒中藥。另外,前期回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn),RUCAM量表評(píng)估中藥與化學(xué)藥物導(dǎo)致肝損傷的結(jié)果存在差異性,HILI整體RUCAM評(píng)分偏低,“極可能”分級(jí)僅占17%,而化學(xué)藥物導(dǎo)致肝損傷中60%病例的RUCAM分級(jí)為“極可能”,其原因分析可能與中藥肝毒性信息欠缺等有關(guān)[13]。根據(jù)《中國(guó)藥典》和肝毒性報(bào)道進(jìn)行“中藥既往肝毒性”要素計(jì)分方法,旨在解決中藥肝毒性信息缺失的問題,但有待臨床驗(yàn)證和專家討論[10]。新近在RUCAM量表基礎(chǔ)上修訂的“改良電子化因果關(guān)系評(píng)估量表”尚未在HILI病例中開展研究,對(duì)HILI的適用性也有待論證[14]?？傊?根據(jù)中藥特點(diǎn)及HILI臨床特征,亟須對(duì)RUCAM量表進(jìn)一步加以改良,以更加客觀地評(píng)估中藥與肝損傷因果關(guān)系,明確導(dǎo)致肝損傷的中藥,減少HILI誤診和漏診。

致謝:感謝上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院劉成海教授、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫克偉教授對(duì)本文的指導(dǎo)!

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。