血清CA125、CA199、HE4聯(lián)合對(duì)卵巢附件GI-RADS 4類(lèi)腫瘤良惡性的鑒別價(jià)值

玄中乾，李亞敏

（濮陽(yáng)市人民醫(yī)院 超聲科，河南 濮陽(yáng) 457000）

卵巢癌是婦女生殖器三大惡性腫瘤之一，雖占據(jù)女性所有癌癥的3%，但是其死亡率居?jì)D科惡性腫瘤首位［1］，患者預(yù)后較差，對(duì)女性身心健康造成嚴(yán)重影響。目前，臨床尚無(wú)特異性篩查方法，經(jīng)手術(shù)切除或穿刺活檢獲得的病理檢查結(jié)果是臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于部分患者無(wú)法行手術(shù)切除，而穿刺活檢具有創(chuàng)傷性，所以臨床應(yīng)用受限。目前，超聲檢查是臨床篩查卵巢癌的主要方式之一，具有操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性的特點(diǎn)［2］。但卵巢附件婦科影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（GI-RADS）4 類(lèi)病灶的惡變率跨度較大，只通過(guò)超聲檢查來(lái)進(jìn)行診斷的話，存在誤診、漏診的現(xiàn)象［3］。因此，如何提升臨床診斷的準(zhǔn)確性，明確病灶的性質(zhì)，從而及早發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，并采取針對(duì)性治療是有關(guān)研究的熱點(diǎn)。臨床發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤標(biāo)志物水平可以提示疾病的進(jìn)展情況和良惡性，對(duì)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)具有重要的臨床意義，并且具有檢測(cè)方便、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)。糖類(lèi)抗原125（CA125）是卵巢診斷中最為重要的腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌的篩查和術(shù)前附件包塊的診斷中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，但單獨(dú)用于鑒別卵巢良惡性腫瘤的準(zhǔn)確性并不十分理想［4］。糖類(lèi)抗原199（CA199）在卵巢黏液性囊腺癌中高表達(dá)，但其單獨(dú)使用靈敏度和特異度較低［5］。人附睪蛋白4（HE4）作為一種新型生物標(biāo)記物，在卵巢癌中含量很高，而良性腫瘤和正常組織則明顯缺乏［6］。那么將上述三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用于卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的鑒別中是否可以有效提升診斷價(jià)值，相關(guān)臨床研究較少?；诖?，本研究針對(duì)血清CA125、CA199、HE4 對(duì)卵巢附件GIRADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性進(jìn)行鑒別，分析其應(yīng)用價(jià)值，以期找尋更佳有效的鑒別方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019 年2 月至2022 年6 月在濮陽(yáng)市人民醫(yī)院進(jìn)行治療的卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤的116 例患者，年齡24～64 歲，平均（49.25±13.47）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)超聲影像學(xué)檢查判斷為卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤，超聲診斷報(bào)告清晰、完整及規(guī)范；②經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢獲得病理結(jié)果；③年齡18～65 歲；④入院后行血清腫瘤標(biāo)志物檢查；⑤檢查前未行放化療等輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤家族史或其他惡性腫瘤者；②合并精神疾病者；③進(jìn)行過(guò)治療的二次入院患者；④合并嚴(yán)重慢性疾??；⑤嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎功能不全者。

1.2 方法

超聲檢查：使用彩色多普勒超聲診斷儀（型號(hào)：GE-Voluson E8 和E10）進(jìn)行超聲檢查?；颊呷⊙雠P位，保證會(huì)陰部和下腹部充分暴露，使用腹部超聲探頭（型號(hào)：C1-5D，頻率：1～5 MHz）行腹部檢查，將圖像調(diào)整至顯示的最佳狀態(tài)，觀察附件內(nèi)部回聲、形態(tài)、腫塊位置、大小，以及有無(wú)乳頭、包膜、分房、腫塊血流信號(hào)、盆腹腔積液等。超聲檢查后排空膀胱，取膀胱截石位，使用腔內(nèi)探頭（型號(hào)：RIC5-9-D，頻率：5～9 MHz）進(jìn)行陰道超聲檢查，該步驟觀察內(nèi)容與上述腹部超聲一致。另對(duì)于無(wú)法行陰道超聲檢查的患者，進(jìn)行經(jīng)直腸檢查。GI-RADS 4 類(lèi)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：①1 類(lèi)：超聲顯示雙側(cè)附件區(qū)無(wú)異常包塊回聲，卵巢正常，確定良性；②2 類(lèi)：超聲顯示附件發(fā)生如出血性囊腫、卵泡及黃體等功能性起源病變，極大可能為良性；③3 類(lèi)：超聲顯示附件發(fā)生如輸卵管積水、單純囊腫、畸胎瘤、子宮內(nèi)膜異位囊腫、等良性贅生性病變，可能良性腫塊；④4 類(lèi)：超聲顯示1～2 個(gè)發(fā)現(xiàn)提示惡性腫瘤［即阻力指數(shù)（RI）＜0.5、厚的乳頭狀突起、內(nèi)部血流豐富、實(shí)性區(qū)域、合并腹水厚分隔］，且不含以上1～3 分級(jí)中的附件病變，可疑惡性病變（未定性）；⑤5 類(lèi)：附件腫塊有3 個(gè)或更多發(fā)現(xiàn)提示惡性腫瘤，極大可能為惡性病變。

血清學(xué)檢查：抽取患者空腹靜脈血6 mL，以3 000 r/min 離心10 min，分離血清，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA125、CA199、HE4 水平，儀器為瑞士羅氏公司生產(chǎn)的ELECSY S 2010 型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)。所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。本研究所用試劑均由瑞士羅氏公司提供。參考值：血清CA125 正常參考范圍為0.0～30.2 U/mL，CA199 正常參考范圍為0～37 U/mL，HE4 正常參考范圍為0～140 pmol/L，超過(guò)上述正常范圍即為陽(yáng)性。

病理診斷：行手術(shù)切除的病理組織送檢獲得患者病理檢查結(jié)果，而部分未行手術(shù)切除患者通過(guò)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢來(lái)取得病理診斷結(jié)果。將病理診斷結(jié)果作為臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

①病理診斷結(jié)果統(tǒng)計(jì)；②良性組與惡性組血清CA125、CA199、HE4 水平比較；③良性組與惡性組CA125、CA199、HE4 陽(yáng)性率檢出比較；④血清CA125、CA199、HE4 單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的鑒別價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS 18.0 軟件處理數(shù)據(jù)。將符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25,P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CA125、CA199、HE4 聯(lián)合對(duì)卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的鑒別價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷結(jié)果統(tǒng)計(jì)

病理診斷結(jié)果顯示，在116 例卵巢附件GIRADS 4 類(lèi)腫瘤患者中，良性腫瘤共76 例，包括卵巢囊腫9 例，黏液性囊腺瘤8 例，顆粒細(xì)胞瘤3 例，卵巢平滑肌瘤1 例，漿液性囊腺瘤9 例，卵泡膜纖維瘤14 例，成熟型囊性畸胎瘤15 例，附件炎性包塊10 例，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫7 例；惡性腫瘤共40 例，包括漿液性交界性腫瘤5 例，內(nèi)膜樣腺癌6 例，黏液性囊腺癌2 例，漿液性囊腺癌12 例，未分化癌1 例，黏液性交界性腫瘤5 例，類(lèi)癌1 例，透明細(xì)胞癌5 例，結(jié)腸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移3 例。本研究將76 例良性腫瘤患者歸為良性組，40 例惡性腫瘤患者歸為惡性組。

2.2 兩組血清CA125、CA199、HE4 水平比較

惡性組血清CA125、CA199、HE4 水平均高于良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清CA125、CA199、HE4 水平比較 ［M（P25,P75）］

2.3 兩組CA125、CA199、HE4 陽(yáng)性率檢出比較

惡性組CA125、CA199、HE4 陽(yáng)性率檢出均高于良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組CA125、CA199、HE4 陽(yáng)性率檢出比較 ［n(%)］

2.4 血清CA125、CA199、HE4 單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的鑒別價(jià)值

血清CA125、CA199、HE4 聯(lián)合診斷卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的靈敏度高于單獨(dú)診斷（χ2=4.501,P=0.034；χ2=11.665,P=0.001；χ2=6.646,P=0.010），聯(lián)合檢測(cè)的特異度與單獨(dú)檢測(cè)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.055,P=0.814；χ2=0.541,P=0.462；χ2=3.624,P=0.057）。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 血清CA125、CA199、HE4 聯(lián)合對(duì)卵巢附件GI-RADS 腫瘤良惡性的鑒別價(jià)值分析

表3 血清各指標(biāo)對(duì)卵巢附件GI-RADS 腫瘤良惡性的鑒別價(jià)值分析

3 討論

卵巢腫瘤是常見(jiàn)的附件區(qū)病變，也是女性生殖器常見(jiàn)腫瘤，近年來(lái)，其發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性健康［7］。卵巢癌早期癥狀表現(xiàn)較為隱匿，很難被發(fā)現(xiàn)，病情進(jìn)展快，若進(jìn)展為晚期，預(yù)后較差［8］。因此，為改善卵巢癌患者預(yù)后需秉承著早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的原則。有關(guān)研究表明［9］，超聲檢查是目前臨床篩查和鑒別診斷卵巢腫瘤的首選方式，其靈敏度較高，但特異度不佳，對(duì)疾病定性存在不足。腫瘤標(biāo)志物檢查是另一常用方法，但針對(duì)卵巢癌患者臨床缺少特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，且不同組織學(xué)類(lèi)型的卵巢癌均對(duì)某些腫瘤標(biāo)志物具有相應(yīng)的敏感性［10-11］，理論層面上，聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行應(yīng)用，對(duì)提高診斷的敏感性及準(zhǔn)確性可能具有一定作用。因此，本研究聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性進(jìn)行鑒別，分析其診斷價(jià)值，以為臨床評(píng)估卵巢腫瘤良惡性提供參考。

本研究結(jié)果顯示，惡性組血清CA125、CA199、HE4 水平均高于良性組，惡性組CA125、CA199、HE4 陽(yáng)性率檢出高于良性組，提示卵巢附件惡性腫瘤患者血清CA125、CA199、HE4 水平異常升高，且對(duì)卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的鑒別診斷可能具有一定的臨床意義。CA125 是高分子量糖蛋白，常表達(dá)于卵巢上皮性腫瘤中，并在早期和晚期卵巢癌中均有表達(dá)［12］。CA199 是臨床常用于篩選、診斷卵巢癌的有效腫瘤標(biāo)記物［13］。報(bào)道顯示［14］，CA199 在卵巢惡性腫瘤中有不同程度的升高，尤其是卵巢癌的中晚期，其水平可顯著升高。HE4 是新型腫瘤標(biāo)志物，最早從附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，診斷卵巢癌效果較好，在腫瘤早期和晚期階段，表達(dá)均升高。相關(guān)研究也指出［15］，HE4 在卵巢腫瘤惡性患者中高表達(dá)。

本研究進(jìn)一步經(jīng)ROC 曲線分析顯示，CA125、CA199、HE4 聯(lián)合鑒別卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的敏感度和AUC 均高于單獨(dú)鑒別，特異度與單獨(dú)預(yù)測(cè)比較無(wú)明顯差異，提示CA125、CA199、HE4 均對(duì)卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性具有一定的鑒別價(jià)值，且聯(lián)合鑒別可以在不降低特異度的前提下提高鑒別的靈敏度，顯著提升鑒別效能。CA125 雖然是臨床常用卵巢腫瘤標(biāo)志物，但其也在其他婦科疾病如子宮腺肌瘤、子宮內(nèi)膜異位等中表達(dá)上調(diào)［16-17］，因此，CA125 單獨(dú)應(yīng)用并不能滿足臨床鑒別卵巢附件GI-RADS 4類(lèi)腫瘤良惡性。CA199 是診斷卵巢腫瘤的重要血清指標(biāo)，且有研究指出［18］，CA199 在CA125 表達(dá)水平較低的卵巢黏液性惡性腫瘤中具有較高的表達(dá)水平，因此，可以彌補(bǔ)CA125 的不足。HE4 作為新型腫瘤標(biāo)志物，在漿液性腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌中表達(dá)水平較高，對(duì)卵巢腫瘤良惡性具有一定的診斷價(jià)值，但其在黏液性腺癌、透明細(xì)胞癌等病理類(lèi)型中相對(duì)較低，導(dǎo)致診斷價(jià)值具有一定的局限性［19］。因此，將三者聯(lián)合用于卵巢附件GIRADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性的鑒別中可以起到較好的互補(bǔ)作用，促進(jìn)診斷效能的提高。

綜上所述，CA125、CA199、HE4 均對(duì)卵巢附件GI-RADS 4 類(lèi)腫瘤良惡性具有一定的鑒別價(jià)值，且三者聯(lián)合診斷價(jià)值更高，可以為后續(xù)治療提供可靠的臨床指導(dǎo)。