“神奇蛋白”助力恢復(fù)老年小鼠記憶

編譯 馮婷婷

好了，讓我們?cè)賮?lái)一次。

如果你一直關(guān)注長(zhǎng)壽研究，那么你一定知道這個(gè)故事：將年輕小鼠的血液注射到年老小鼠的體內(nèi)，能使后者的器官功能恢復(fù)到年輕時(shí)，并延長(zhǎng)壽命。

肌肉再生；心肌更有力；大腦中負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵區(qū)域重新活躍起來(lái)，因此接受治療的老年動(dòng)物比同齡動(dòng)物更快、更好地學(xué)習(xí)和記憶新環(huán)境。

雖然與俗語(yǔ)所說(shuō)“青春之泉”相去甚遠(yuǎn)，但這種療法已經(jīng)引起了科學(xué)家和企業(yè)家的興趣和想象。阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。商業(yè)公司正在向那些有意愿的富人提供試驗(yàn)，以進(jìn)行自我測(cè)試。需要明確的是：人類的治療數(shù)據(jù)很少。然而，人們的熱情正達(dá)到歷史最高水平。

拋開(kāi)炒作不談，一個(gè)核心問(wèn)題仍然存在：這種療法在小鼠身上為什么有效？是什么成分讓年輕動(dòng)物的血液變成了返老還童的靈丹妙藥？

舊金山大學(xué)索爾·維爾達(dá)（Saul Villeda）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人驚嘆的候選蛋白：血小板因子4（PF4）。這種蛋白在科學(xué)和生活中并不陌生——當(dāng)你還是個(gè)孩子，膝蓋被擦傷，一瘸一拐地回家時(shí)，你的身體很可能會(huì)產(chǎn)生一堆這種蛋白。PF4是血液系統(tǒng)的一部分，促進(jìn)愈合破裂的血管，并在受傷后幫助血液凝固。

這項(xiàng)2023年8月16日發(fā)表在《自然》雜志上的最新研究表明，這種不起眼的蛋白質(zhì)扮演的角色遠(yuǎn)不止這些。PF4不僅僅是人體傷口愈合機(jī)器中一個(gè)簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)齒輪，它還充當(dāng)大腦和免疫系統(tǒng)之間的信使。年輕的時(shí)候，這種蛋白質(zhì)“看門人”可以抑制炎癥，幫助維持大腦的認(rèn)知功能。

不幸的是，人體內(nèi)的PF4水平隨年齡增長(zhǎng)而急劇下降。在大腦的“記憶中心”——海馬體中引發(fā)一點(diǎn)點(diǎn)炎癥，就能降低神經(jīng)元間的通信。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)失能。如同記憶一樣：年老的動(dòng)物很難記住新的地方或?qū)W習(xí)新的任務(wù)。

然而，也不全是壞消息。在一項(xiàng)測(cè)試中，接種PF4可以部分重置身體的免疫系統(tǒng)，降低促炎蛋白水平，提高老年小鼠的認(rèn)知能力。

“我覺(jué)得超級(jí)驚訝，”維爾達(dá)說(shuō)道，“通常，我認(rèn)為血小板更多的是配角，但在這里它們是認(rèn)知恢復(fù)的積極驅(qū)動(dòng)力?！?/p>

“治療的可能性非常令人興奮?！惫鸫髮W(xué)長(zhǎng)壽研究人員大衛(wèi)·辛克萊（David Sinclair）評(píng)價(jià)道，他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。

大腦、身體、血液

大腦受血腦屏障的細(xì)胞壁保護(hù)，其通?？梢宰柚勾蠓肿訌难褐袧B入腦組織。然而，我們的大腦通過(guò)血液中小分子化學(xué)信使不斷地與身體的其他部分交流。

這聽(tīng)起來(lái)很奇怪，但血液攜帶著豐富的化學(xué)信使，向大腦通報(bào)身體的狀態(tài)——饑餓、炎熱、壓力等。反過(guò)來(lái)，這些信使也調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，甚至大腦中新神經(jīng)元的誕生。

十多年前，維爾達(dá)和他的同事們發(fā)現(xiàn)，將年輕小鼠的循環(huán)系統(tǒng)與年老小鼠連接起來(lái)，可以使嚙齒動(dòng)物的“祖父”們的生物鐘倒流（對(duì)年輕小鼠來(lái)說(shuō)太糟糕了——它們衰老得更快）。注射血液中的液體成分，即血漿，對(duì)多個(gè)器官也有類似的恢復(fù)活力的效果。這一結(jié)果促使許多團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找年輕血液中的“神奇”成分，如GDF11和Gpld1，它們的名字都難以理解。重點(diǎn)不是學(xué)術(shù)釣魚(yú)之旅，相反，它是為了找到一種控制衰老的血液因素，或者可能是多種因素的混合物。通過(guò)靶向這些蛋白質(zhì)，我們有可能減緩或逆轉(zhuǎn)衰老的跡象，并解決與年齡相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)。

未經(jīng)雕琢的“鉆石”

好吧。那么，為什么是血小板呢？

這得追溯到年輕血液的實(shí)驗(yàn)配方。

血漿，即血液的“水”部分，充滿了可溶性蛋白質(zhì)，就像糖漿中溶解的糖一樣。然而，通常為所謂的“年輕血液”注射而準(zhǔn)備血漿的方法會(huì)在準(zhǔn)備過(guò)程中留下一些血小板。這些微小的血細(xì)胞，形狀像餐盤，通常有助于止血和愈合傷口。這個(gè)實(shí)驗(yàn)上的小問(wèn)題引起了維爾達(dá)和其他實(shí)驗(yàn)室的疑問(wèn)：血小板參與恢復(fù)大腦功能嗎？

在第一個(gè)測(cè)試中，研究團(tuán)隊(duì)選擇年齡相仿的小鼠，分別注射年輕血小板和生理鹽水，比較其基因表達(dá)譜。大量免疫相關(guān)基因在治療后出現(xiàn)，表明大腦處于炎癥狀態(tài)——神經(jīng)炎癥——這是衰老的標(biāo)志。

接下來(lái)，他們?cè)谝粋€(gè)月的時(shí)間里做了另外一次實(shí)驗(yàn)，將年輕的血小板注射到老年小鼠體內(nèi)。注射可以通過(guò)多種方式減少海馬體的神經(jīng)炎癥。大腦的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞，通常會(huì)在衰老的大腦中促進(jìn)炎癥的發(fā)生——此時(shí)就“冷靜”了。大范圍的炎癥蛋白水平下降。

意想不到的英雄

太好了！但血小板含有多種蛋白質(zhì)。有什么特別的嗎？或者多組分蛋白聯(lián)合起來(lái)逆轉(zhuǎn)衰老嗎？

通過(guò)一系列的生化研究，研究團(tuán)隊(duì)最終鎖定PF4。血小板因子似乎是對(duì)抗衰老的完美戰(zhàn)士：它在年輕的動(dòng)物體內(nèi)水平高，但在年老的動(dòng)物中迅速下降——在小鼠和雄性的組織中均如此。

將實(shí)驗(yàn)室制造的PF4注射到老年小鼠體內(nèi)，再現(xiàn)了此前使用年輕血小板的結(jié)果。海馬區(qū)的神經(jīng)炎癥消失了。小膠質(zhì)細(xì)胞“冷靜”下來(lái)，其內(nèi)部的促炎基因被抑制。

令人驚訝的是，與用血小板治療的老年小鼠類似，PF4也恢復(fù)了被試小鼠免疫系統(tǒng)能力，使其更年輕。這些變化只出現(xiàn)在年老的小鼠身上，年輕的小鼠注射了同樣的PF4后繼續(xù)快樂(lè)地前進(jìn)，它們的腦部炎癥狀態(tài)沒(méi)有變化。

“我認(rèn)為身體和大腦的炎癥是衰老的主要驅(qū)動(dòng)因素。這似乎真的關(guān)聯(lián)了衰老和神經(jīng)退行性疾病，我認(rèn)為我們?cè)絹?lái)越多的注意力將轉(zhuǎn)向免疫系統(tǒng)，以拯救衰老和疾病中的認(rèn)知功能問(wèn)題。”

PF4不僅抑制了老化大腦中的免疫問(wèn)題。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，注射這種血液因子會(huì)引發(fā)一系列分子過(guò)程，幫助神經(jīng)元相互連接和交流，這通常被認(rèn)為是記憶和認(rèn)知的基礎(chǔ)。

研究人員最終驗(yàn)證：在兩種不同的記憶和導(dǎo)航測(cè)試中，注射了人類PF4的老年小鼠比同齡小鼠表現(xiàn)得更好。

幽靈般的遠(yuǎn)距離行動(dòng)

衰老是復(fù)雜的，而PF4只是謎團(tuán)的一部分，但也許是很大一部分。加州大學(xué)舊金山分校的德納·杜巴爾（Dena Dubal）和大衛(wèi)·庫(kù)爾特（David Coulter）也將PF4定位為克洛索的“信使”，克洛索是一種在衰老的大腦中增強(qiáng)認(rèn)知能力的激素。與此同時(shí)，昆士蘭大學(xué)的塔拉·沃克（Tara Walker）發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后PF4水平升高，可以促進(jìn)老年小鼠的海馬體產(chǎn)生新的神經(jīng)元，恢復(fù)學(xué)習(xí)和記憶能力。

結(jié)果“讓我措手不及”，維爾達(dá)解釋說(shuō)。三個(gè)研究團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)，PF4是多種已知抗衰老療法——年輕血液、長(zhǎng)壽激素klotho和運(yùn)動(dòng)的共同信使。這指出了一種可能控制衰老多個(gè)方面的一致機(jī)制。

維爾達(dá)說(shuō)：“我很震驚，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了同樣的恢復(fù)活力的因素，我真的認(rèn)為，在試圖提高認(rèn)知功能時(shí)，針對(duì)外周免疫系統(tǒng)將被證明是有希望的?！?/p>

這并不是說(shuō)PF4是對(duì)抗時(shí)間流逝的靈丹妙藥。衰老以不同的方式挑戰(zhàn)每個(gè)個(gè)體。像其他有利于年輕的因素一樣，PF4可能只是我們變老時(shí)延長(zhǎng)健康狀況的一部分。

維爾達(dá)說(shuō)：“最終，我認(rèn)為需要的是一種能夠產(chǎn)生最大‘復(fù)興’效果的組合策略?！?/p>

資料來(lái)源singularityhub.com