利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖初診2 型糖尿病臨床觀察*

馬平平，鄭文靜，高慧峰△，劉 風(fēng)，馬 君

（1. 河北省張家口市中醫(yī)院，河北張家口 075000； 2. 河北省張家口市第一醫(yī)院，河北張家口 075000）

2 型糖尿病（T2DM）常與胰島素分泌相對不足或胰島素抵抗致血糖代謝紊亂有關(guān)，臨床表現(xiàn)為空腹高血糖及餐后高血糖［1］，且易合并肥胖（廣義）、血脂水平紊亂、高血壓等問題，影響患者健康［2］。肥胖［狹義為體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥28 kg/ m2］與T2DM 關(guān)系密切，是該病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)肥胖（廣義）也是胰島素抵抗的關(guān)鍵因素。目前，T2DM 尚無根治方法，患者需長期用藥以控制血糖水平，臨床治療T2DM 的藥物主要有降糖藥及胰島素或胰島素類似物［3］。二甲雙胍是肥胖T2DM 患者的一線用藥，具有較好的降血糖效果，能有效調(diào)節(jié)血脂水平，改善外周葡萄糖代謝；利拉魯肽則對血糖控制和體質(zhì)量調(diào)節(jié)有重要作用［4］。本研究中探討了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖初診T2DM 的臨床療效，以及對患者內(nèi)臟脂肪及血管內(nèi)皮功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為初診；年齡20～59歲；BMI、腰圍、腰臀比（WHR）符合肥胖特征。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：準(zhǔn)備妊娠、妊娠期或哺乳期；合并慢性感染、糖尿病酮癥、乳酸中毒；精神疾??；嚴(yán)重的心腦血管疾??；明顯的肝腎功能損害等；易過敏體質(zhì)，對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取張家口市中醫(yī)院2021 年6 月至2022 年6 月收治初診T2DM 的肥胖患者102 例，按給藥方案的不同分為對照組（48例）和觀察組（54例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均配合適宜的有氧運(yùn)動和阻力運(yùn)動治療，并予鹽酸二甲雙胍片（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13021647，規(guī)格為每片0.25 g）隨餐服用，初始劑量每次0.25 g，每日2～3 次，10～15 d 后根據(jù)療效逐漸加量，最大推薦劑量為每日2 g。觀察組患者加用利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格為每支3 mL∶18 mg）3 mL 皮下注射，每日1次。兩組患者均持續(xù)治療16周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）血管內(nèi)皮功能。采集治療前后患者清晨空腹靜脈血，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管性血友病因子（vWF）、缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平；以放射放疫法檢測內(nèi)皮素- 1（ET - 1）水平。2）內(nèi)臟脂肪。采用雙能X 射線吸收法檢測內(nèi)臟脂肪面積（VFA）及內(nèi)臟脂肪量。3）血糖指標(biāo)水平。采用免疫比濁法測定糖化血紅蛋白（HbA1C）水平，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）水平。4）測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，并計(jì)算BMI及WHR。

療效判定［6］：顯效，F(xiàn)BG 降低≥30% 或治療后＜7.0mmol/L；有效，F(xiàn)BG降低≥10%或治療后＜8.3mmol/L；無效，F(xiàn)BG 降低＜10%或治療后≥8.3 mmol/ L?？傆行?顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患者惡心嘔吐、頭暈、心悸、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups（±s）

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05；compared with those in the control group after treatment，#P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

VEGF（ng/L）38.12±11.24 19.20±4.46*#37.45±10.41 22.38±4.53*組別觀察組（n=54）對照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后vWF（mg/L）37.25±4.16 11.47±3.11*#37.46±4.08 16.34±3.28*ET-1（ng/L）67.86±8.32 52.47±7.62*#67.41±8.41 60.14±7.13*HIF-1α（ng/L）496.32±98.47 279.46±76.16*#494.41±97.31 372.46±92.42*

表4 兩組患者內(nèi)臟脂肪水平比較（±s）Tab.4 Comparison of visceral fat level between the two groups（±s）

表4 兩組患者內(nèi)臟脂肪水平比較（±s）Tab.4 Comparison of visceral fat level between the two groups（±s）

組別VFA（cm2）治療前95.37±16.47 96.14±17.90治療后449.15±75.24*#536.35±96.63*觀察組（n=54）對照組（n=48）治療后76.78±23.67*#88.49±14.93內(nèi)臟脂肪量（g）治療前582.63±87.65 588.20±110.0

表5 兩組患者血糖及體形指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of blood glucose and bodily form indicators between the two groups（±s）

表5 兩組患者血糖及體形指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of blood glucose and bodily form indicators between the two groups（±s）

組別觀察組（n=54）對照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后FBG（mmol/L）10.21±1.61 5.43±1.43*#10.14±1.56 6.24±1.52*HbA1C（%）8.40±0.43 6.85±0.57*#8.34±0.39 7.41±0.44*BMI（kg/m2）29.47±2.41 26.13±2.47*#29.77±2.83 27.26±3.25*WHR 0.90±0.24 0.83±0.03*#0.91±0.16 0.87±0.03

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

肥胖是T2DM 的主要危險(xiǎn)因素［7］，其不能僅以BMI進(jìn)行評估［8-9］，因?yàn)轶w質(zhì)量正?；虺氐娜思词笲MI未達(dá)到肥胖（狹義）的標(biāo)準(zhǔn)，但如其肝臟、心臟、骨骼肌等存在異位脂肪積累，也具有較高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［10］。另一方面，超重或肥胖（狹義）的人在攝入過量能量時(shí)如能擴(kuò)大皮下脂肪組織，特別是臀股區(qū)域的脂肪，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就會遠(yuǎn)低于預(yù)期。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，兩組治療后的vWF，ET-1，HIF-1α，VEGF，F(xiàn)BG，HbA1C水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組。表明聯(lián)合用藥較單用二甲雙胍更具優(yōu)勢，更能改善血管內(nèi)皮功能。二甲雙胍是胰島素增敏劑，可抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，對控制血糖、抑制食欲有良好效果。利拉魯肽為新型人胰高血糖素樣肽類似物，可通過與人胰高血糖素樣肽結(jié)合促進(jìn)人體合成及分泌胰島素，從而達(dá)到降糖調(diào)脂的效果［11］。FBG 及HbA1C是檢測血糖水平的主要指標(biāo)，機(jī)體若在持續(xù)高血糖狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞易受損；vWF 是由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的糖蛋白，可介導(dǎo)血小板黏附于血管損傷處使血小板聚集，vWF 升高提示血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血栓風(fēng)險(xiǎn)高［12］；ET-1 屬長效血管收縮調(diào)節(jié)因子，其升高可引起高血壓，影響心肌能量代謝導(dǎo)致心血管損傷；HIF-1α 及VEGF 為血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)，HIF-1α調(diào)控缺氧引起的多種細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)，如血管新生、新陳代謝及細(xì)胞凋亡等［13］；VFA 及內(nèi)臟脂肪量是內(nèi)在脂肪的檢測指標(biāo)，內(nèi)臟脂肪不同于人體皮下脂肪，前者主要存在于腹腔內(nèi)，腰圍突出與內(nèi)臟脂肪堆積相關(guān)，故檢測WHR 有重要意義［14］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的BMI、內(nèi)臟脂肪量均顯著降低（P＜0.05）；對照組患者的VFA 和WHR 均無顯著變化，而觀察組均顯著降低，提示單用二甲雙胍時(shí)降低內(nèi)臟脂肪的效果不及聯(lián)合用藥。研究顯示，利拉魯肽能促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素，并抑制胃排空、增加患者的飽腹感，從而減少進(jìn)食，以達(dá)到減輕體質(zhì)量的效果。利拉魯肽不僅能降低血糖水平，且有顯著減輕體質(zhì)量的效果，已被批準(zhǔn)用于肥胖癥的治療［15］。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示兩者聯(lián)合治療初診T2DM肥胖患者并不會增加不良反應(yīng)。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍能有效降低初診T2DM 肥胖患者的血糖和內(nèi)臟脂肪水平，對改善患者的血管內(nèi)皮功能有積極意義。但本研究為單中心研究，且樣本量較少，研究結(jié)果有一定局限性，后續(xù)可作進(jìn)一步深入研究以證實(shí)。