德拉馬尼治療耐多藥結(jié)核病研究進(jìn)展*

萬(wàn) 秋，余秋帛，唐莉歆

（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心，重慶 400030）

結(jié)核病（TB）是由結(jié)核分枝桿菌（MTB）引起的傳染病，威脅患者身體健康。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》指出，全球有30個(gè)結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家，2020年結(jié)核病的發(fā)病率為59/10萬(wàn)，其中990萬(wàn)例為新增，我國(guó)有84.2 萬(wàn)例（8.5%），居全球第2［1］。耐多藥結(jié)核病（MDR - TB）的治療方案復(fù)雜、療程長(zhǎng)、費(fèi)用高，其治愈率僅52%［2］，嚴(yán)重影響患者的健康和生活。德拉馬尼（DLM）是近年來(lái)成功研發(fā)并上市的抗結(jié)核新藥，2014 年被歐洲藥品管理局和WHO 批準(zhǔn)用于治療MDR-TB［3］，2018 年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在我國(guó)上市?！吨袊?guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)（2019年版）》和WHO推薦DLM用于MDR-TB患者的長(zhǎng)程治療方案，并將其納入C 組藥物［4-5］。DLM的全新作用機(jī)制及其抗菌活性受到廣泛關(guān)注，但使用過(guò)程中出現(xiàn)的耐藥問(wèn)題也同樣令人擔(dān)憂。故本研究中分別以“德拉馬尼”“耐多藥結(jié)核病”“研究”及“delamanid”“multidrug resistant tuberculosis”為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2011年1 月至2021 年12 月。擬通過(guò)分析DLM 的作用機(jī)制、抗菌活性、療效、安全性、耐藥機(jī)制等，為MDR-TB 患者持續(xù)應(yīng)用DLM和防止耐藥擴(kuò)散提供參考。

1 DLM 的作用機(jī)制及抗菌活性

DLM 又稱OPC - 67683，為硝基二氫咪唑類衍生物，其主要通過(guò)抑制MTB 細(xì)胞壁成分甲氧基分枝桿菌酸和酮基分枝桿菌酸的合成［6］，擾亂細(xì)胞壁的合成，從而促進(jìn)藥品滲透入MTB 中發(fā)揮殺菌作用，此作用機(jī)制對(duì)處于復(fù)制、休眠期的MTB 及胞內(nèi)MTB 亦有效。此外，有研究表明MTB 的有氧呼吸可被DLM 抑制，提示藥物可能通過(guò)抑制MTB 有氧呼吸導(dǎo)致呼吸衰竭從而發(fā)揮殺菌作用［7］。在口服DLM 4～8 h 后，血藥濃度可達(dá)峰值，短時(shí)間內(nèi)可暴露出強(qiáng)大的體外殺傷能力［8］，對(duì)MTB 有強(qiáng)抑制作用。

在研究一線抗結(jié)核藥是否耐藥的臨床MTB 分離株時(shí)發(fā)現(xiàn)，DLM 對(duì)其顯示出較低的最低抑菌濃度（MIC），表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗結(jié)核活性［6］。DLM 與目前使用的任何抗結(jié)核藥品無(wú)相互作用和交叉耐藥，且有較強(qiáng)的殺菌能力，尤其是對(duì)細(xì)胞內(nèi)復(fù)制活躍、低氧條件下非復(fù)制的MTB［7，9］。在新陳代謝方面，DLM 通過(guò)血漿白蛋白及由細(xì)胞色素P450 酶（CYP450）參與的多種代謝途徑完成［9］，而非通過(guò)肝臟代謝，故肝毒性較小，這也是DLM 優(yōu)于其他抗結(jié)核藥的原因之一。胃腸道反應(yīng)和失眠是DLM 常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)。艾滋病患者免疫力低下，多合并TB，因其免疫系統(tǒng)缺陷和抗病毒藥物的使用，導(dǎo)致抗結(jié)核療效欠佳，多為耐藥結(jié)核，抗結(jié)核藥物選擇更困難。有研究提出，DLM 也與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥之間無(wú)相互作用［10］，故在并發(fā)人類免疫缺陷病毒（HIV）感染和MDR -TB 的患者中有較好的抗菌活性，耐受較好。

2 DLM 的療效及安全性評(píng)價(jià)

DLM 相關(guān)臨床Ⅰ期試驗(yàn)中并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，從而確定了臨床Ⅱ期試驗(yàn)DLM劑量，即每次100 mg、每天2 次和每次200 mg、每天2 次［9］。DLM 臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MDR - TB 患者在經(jīng)DLM（每次100～200 mg，每天2次）治療2個(gè)月后痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)率升高約50%，較安慰劑組明顯升高，治療6 個(gè)月后治愈率為74.5%、病死率為2.9%。廣泛耐藥結(jié)核病患者經(jīng)DLM治療2，6 個(gè)月治愈率分別為44.4%和64.7%［11-14］?？梢?jiàn)，較長(zhǎng)時(shí)間使用DLM 可提高耐藥結(jié)核患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，療效顯著。此外，DLM 對(duì)異煙肼、利福平、鏈霉素及乙胺丁醇無(wú)拮抗作用，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化和臨床分離的MTB菌株均表現(xiàn)出強(qiáng)有力的體外抗菌活性［15］。SKRIPCONOKA等［16］的研究顯示，兩組MDR-TB 患者使用DLM（每次100 mg、每天2次或200 mg、每天2次）分別治療6，8個(gè)月。長(zhǎng)療程組痊愈率和完成治療率均為74.5%，而短療程組均為55.0%；且長(zhǎng)療程組病死率僅為1.0%，顯著低于短療程組的8.3%（P＜0.01）。從現(xiàn)在研究可見(jiàn)，DLM 治療時(shí)間≥8個(gè)月可顯著提高治愈率，改善患者預(yù)后和降低病死率，顯示出其治療MDR-TB的潛力。

有研究證實(shí)，DLM 聯(lián)合其他藥物治療MDR-TB 患者可提高其2 個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率［17-18］，說(shuō)明DLM 可提高M(jìn)DR-TB 患者療效，DLM 聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物是重要的治療選擇。一項(xiàng)DLM 治療MDR-TB 患者的研究中，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率在用藥2 個(gè)月時(shí)從29.6% 升至40%［19］。一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)顯示，DLM 組6 個(gè)月內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間雖并未顯著減少，但DLM 耐受性好，安全性較高［20］。而一項(xiàng)隊(duì)列研究［21］中，接受DLM 治療6 個(gè)月后，115 例MDR - TB 患者出現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，治愈率近90%，且后期隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率低。雖然多數(shù)患者發(fā)生心血管不良反應(yīng)，但大部分病情較輕且可控。但上述結(jié)果仍需進(jìn)一步研究證明。

KIM 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，61 例MDR - TB 患者中，DLM 引起的脫發(fā)有1 例；因QT 間期延長(zhǎng)終止治療4 例，與使用貝達(dá)喹啉組相比，該類不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性試驗(yàn)［20］發(fā)現(xiàn)，DLM組與安慰劑組比較，MDR-TB 患者治療期間出現(xiàn)不良事件的相關(guān)病死率相近，且未發(fā)生與DLM相關(guān)的死亡事件。

3 DLM 耐藥的出現(xiàn)及機(jī)制

DLM 的固有耐藥率為1.3%，比其他抗結(jié)核藥低［9］，但也有研究發(fā)現(xiàn)個(gè)別MDR-TB 患者在使用DLM后已出現(xiàn)新耐藥［23］。有研究報(bào)道，11 例MDR-TB 患者經(jīng)DLM 治療后發(fā)生1 例（9.09%）DLM 獲得性耐藥［24］；也有研究報(bào)道，接受DLM 治療6個(gè)月的31例MDR-TB患者中獲得性耐藥率高達(dá)35.48%［25］。

有研究表明，MTB 標(biāo)準(zhǔn)株對(duì)DLM 的自發(fā)耐藥頻率與異煙肼相似，為6.44×10-6～4.19×10-5，卡介苗東京株為2.51×10-5～3.95×10-5［26］。另外，KARDANYAMCHI 等［27］對(duì)35 株利福平耐藥MTB 菌株進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，9 株（25.71%）對(duì)DLM 呈表型耐藥；而在WEN等［28］的110 株MDR - TB 菌株中，僅4 株（3.64%）對(duì)DLM 耐藥；另一項(xiàng)納入420 株MTB 分離株的研究發(fā)現(xiàn)，41株（9.76%）對(duì)DLM耐藥，其中15株為MDR-TB，11株為廣泛耐藥結(jié)核病菌株，9 株為前廣泛耐藥菌株［29］；PANG 等［30］的研究提示，DLM 的耐藥率為4.40%。以上研究表明，DLM 對(duì)不同來(lái)源的臨床分離菌株耐藥率不完全相同，故對(duì)臨床分離菌株及時(shí)進(jìn)行DLM 耐藥性檢測(cè)十分重要。

DLM 作為一種前體藥品，需要依賴脫氮黃素依賴性硝基還原酶（ddn）激活其抗結(jié)核活性，而ddn 的活性依賴于脫氮黃素F420 輔因子的氧化還原循環(huán)。F420 的合成需要fbiA基因（Rv3261）、fbiB基因（Rv3262）及fbiC基因（Rv1173），ddn基因、fgd1基因、fbiA基因、fbiB基因及fbiC基因均參與了DLM 的激活過(guò)程，上述任一基因突變均會(huì)引起MTB 對(duì)DLM 耐藥。根據(jù)耐藥相關(guān)基因的不同，將DLM 耐藥機(jī)制分為如下3 類。一是導(dǎo)致ddn 蛋白結(jié)構(gòu)異常、功能喪失的ddn基因突變，從而使得依賴于F420 的硝基還原酶途徑被破壞；二是導(dǎo)致F420 合成酶功能異常的fbiA，fbiB，fbiC基因突變，這會(huì)產(chǎn)生非功能性形式的F420；三是導(dǎo)致氧化形式F420 積累的fgd1基因突變［25］。

自從抗結(jié)核藥物用于臨床以來(lái)，MTB 在TB 患者體內(nèi)不斷發(fā)生著結(jié)構(gòu)和分子的變化，為了適應(yīng)和對(duì)抗抗結(jié)核藥物的殺滅作用，MTB 通過(guò)改變細(xì)菌物理學(xué)屏障、代謝、生物膜、外排泵、基因突變等途徑來(lái)適應(yīng)和躲避抗結(jié)核藥的作用［31］。因?yàn)槿梭w宿主、體質(zhì)量、肥胖等變異性，所以不同患者治療藥物的劑量應(yīng)個(gè)體化調(diào)整，這必須依賴于治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），而TDM 在TB 治療中尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和指南，這極大地限制了臨床耐藥的監(jiān)測(cè)和對(duì)患者治療的指導(dǎo)。MDR-TB 治療過(guò)程中在監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物藥品不良反應(yīng)的同時(shí)，需更加關(guān)注抗結(jié)核病藥物的安全監(jiān)測(cè)和管理。

4 小結(jié)

DLM 作為抗結(jié)核新藥，其分子結(jié)構(gòu)、體外試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其殺菌和滅菌作用較強(qiáng)，同時(shí)DLM 的MIC值較低，對(duì)敏感、耐藥MTB，復(fù)制或休眠菌等均有殺滅作用。但仍應(yīng)高度重視出現(xiàn)的原發(fā)性和獲得性耐藥、交叉耐藥、復(fù)發(fā)、副作用、死亡等問(wèn)題，并進(jìn)行進(jìn)一步研究，采取積極應(yīng)對(duì)措施，這對(duì)于DLM 的臨床廣泛應(yīng)用具有重要意義。